Хронический панкреатит
как медико–социальная проблема

Проблема хронического панкреатита (ХП) является одной из актуальных в современной гастроэнтерологии. Ее крайняя острота и злободневность затрагивают не только сугубо клинические, но также социальные и экономические аспекты оказания медицинской помощи этой категории пациентов.
Частота ХП во всем мире отчетливо увеличивается. За последние 30 лет отмечено более чем двукратное увеличение заболеваемости. Особенно драматично увеличение показателей распространенности ХП в России. За последние 10 лет уровень заболеваемости среди лиц молодого возраста и подростков вырос в 4 раза [Г.В. Римарчук соавт., 2003]. По–видимому, данная тенденция обусловлена, во–первых, ростом употребления алкоголя и, соответственно, увеличением числа боль­ных алкогольным ХП, во–вторых, нерациональным несбалансированным питанием (высокая частота желчно–каменной болезни, как одна из основных причин би­лиарного панкреатита). С другой стороны, имеет место и гипердиагностика ХП. Самые разнообразные нарушения пищеварения, зачастую не связанные с поджелудочной железой, «эхогенная неоднородность» поджелудочной железы, выявленная при ультразвуковом исследовании, нередко рассматриваются в качестве достаточного основания для постановки диагноза.
По данным многих авторов, распространенность ХП среди населения различных стран варьирует от 0,2 до 0,68%, а среди больных гастроэнтерологического профиля достигает 6–9%. Ежегодно у 8,2–10 человек на 100 тыс. населения регистрируется ХП. Распростра­нен­ность заболевания в Европе составляет 25–26,4 случаев на 100 тыс. населения, в России – среди взрослого населения 27,4–50 на 100 тыс., у детей 9–25 случаев на 100 тыс. [Т.Н. Лопаткина Т.Н. 1997, Г.В. Цуман и соавт. 2000]. В практике врача–гастроэнтеролога поликлиники больные ХП составляют примерно 35–45%, в гастроэнтерологическом отделении стационара – до 20–45%.
Прогноз болезни определяется характером те­че­ния панкреатита: частые атаки болевой формы ХП сопровождаются высоким риском развития ослож­не­ний, ле­тальность при которых составляет до 5,5% [Ю.А. Не­с­­те­рен­ко, 2000]. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы трудно корригируется, часто сохраняется и прогрессирует (даже несмотря на проведение ферментной заместительной терапии) и неминуемо приводит к нарушениям нутритивного статуса пациентов, дистрофическим изменениям внутренних органов.
Важная медико–социальную значимость проблемы ХП обусловлена ее широким распространением среди трудоспособного населения (обычно ХП развивается в возрасте 35–50 лет), Заболевание характеризуется дли­тельным хроническим, прогредиентным течением, крайне негативно влияющим на качество жизни пациентов и приводящим к частичной или полной утрате трудоспособности. Инвалидизация при ХП достигает 15% [M. Jaakkola и соавт., 1998].
Немаловажными в клиническом и социальном плане являются и такие особенности хронических панкреатитов, как прогрессирующее течение с постепенным на­растанием внешнесекреторной недостаточности, длительно сохраняющиеся и быстро возвращающиеся при любой погрешности в питании боль и диспепсия, обусловливающие, с одной стороны, необходимость частого проведения дорогостоящих лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, а с другой стороны, требующих от пациента постоянного соблюдения режима абстиненции и диеты, приема ферментных препаратов.
О неблагоприятном, прогрессирующем течении ХП свидетельствует высокая смертность. В течение первых десяти лет после подтверждения диагноза алкогольного ХП и начала консервативной терапии погибает более 30% больных, а за 20–летний период – около 50% [Lankisch P.G.1993, Ивашкин В.Т. и соавт., 1996]. Риск трансформации ХП в рак поджелудочной железы составляет 5% и существенно повышается с увеличением продолжительности заболевания и возраста пациентов [Губергриц Н.Б., Хазанов А.И.].
Группа экспертов–панкреатологов в 1995 году дала такое определение: «Хронический панкреатит продол­жает оставаться загадочным процессом неясного патогенеза, непредсказуемого клинического течения и до конца непонятных подходов к его лечению» [Steer et al., N Engl J Med, 1995].
К сожалению, и сегодня проблемы классификации, диагностики, лечения и даже определения хронического панкреатита остаются нерешенными. Большинство исследователей под термином ХП объединяют неоднородную группу хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, преимущественно воспалительной природы.
Однако процесс воспаления в случае ХП имеет свои особенности. Морфологические изменения ткани органа связаны с воздействием собственных ферментов железы, которые вследствие внутриорганной активации (трансформации из неактивных предшественников в активные формы ферментов) оказывают повреждающее воздействие на ткань железы, носят необратимый ха­рактер, приводят к прогрессирующему фиброзу, стрик­туре протоков, атрофии ацинусов и нередко островкового аппарата с развитием панкреатической недостаточности. В патологический процесс вовлека­ют­ся интерстициальная ткань, внутриорганные сосуды и нервы. Повторяющиеся атаки панкреатита обусловливают прогрессирующие анатомические и функциональные повреждения поджелудочной железы, которая ни­когда уже полностью не восстанавливается. По мнению боль­шинства практических врачей, патологический процесс в поджелудочной железе при ХП имеет необратимый характер, неуклонно прогрессирует (даже в фазе ремиссии заболевания).
В настоящее время панкреатит принято рассматривать как единое заболевание, которое имеет две фазы течения: острый панкреатит, обострение хронического рецидивирующего панкреатита (гиперферментная фа­за), который в поздней стадии постепенно трансформируется в гипоферментную фазу. Но можно, с достаточным основанием, предположить, что в ряде случаев дебют патологического процесса в поджелудочной железе, протекающий как острый панкреатит, в действительности представляет собой обострение до этого латентно протекавшего ХП. Соотношение острых и хронический панкреатитов составляет 1:5 [Хазанов А.И. 1999].
Особенности семиотики
хронического панкреатита
Клинические проявления ХП носят динамичный ха­рактер, эволюция симптоматики определяется как прогрессирующей деструкцией самой ткани железы и транс­формациями в протоковой системе и островковом аппарате, так и неизбежно возникающими физиологическими и анатомическими изменениями в органах, топографически и функционально связанных с поджелудочной железой. Многообразие и полиморфизм клинической симптоматики зависят от стадии и распространенности патологического процесса в железе, наличия и выраженности экзо– и эндокринной недостаточности, развития осложнений и сопутствующих заболеваний, которые порой выступают на первый план.
Хронический панкреатит отнюдь не является местным страданием, ограниченным пределами холедоходуоденопанкреатической зоны. Для него характерна весьма обширная палитра клинических проявлений: болевой и диспепсический синдромы, трофологические расстройства, нарушения углеводного обмена, симптомокомплексы воспалительной и ферментной интоксикации, аллергические реакции и пищевые интолерант­ности.
В дебюте и на начальном этапе болезни (протяженностью в среднем 1 год–5 лет) наиболее выражен болевой синдром. В период развернутой клинической симптоматики (последующие 5–10 лет) основными проявлениями болезни являются боль и признаки внешнесекреторной и инкреторной недостаточности поджелудочной железы. Через 7–10 лет отмечается стихание патологического процесса или развитие осложнений [Хазанов А.И., 1999].
Мы обследовали 315 пациентов с ХП [159 (50,5%) – алкогольной этиологии,156 (49,5%) – билиарнозависимый] с длительностью заболевания более 5 лет. Ва­ри­анты дебюта заболевания и характер течения болевого синдрома представлены в таблицах 1,2,3.
По мере фиброзирования и кальцифицирования паренхимы и атрофии ацинарных и островковых клеток, обычно через 7–15 лет от начала болезни, боль, как правило, стихает, однако прогрессирует панкреатическая недостаточность. У 248 (78,7%) обследованных пациентов при длительности заболевания от 6 до 10 лет ХП про­являлся сочетанием болевого синдрома с клиническими признаками экскреторной недостаточности поджелудочной железы.
Синдром внешнесекреторной недостаточности при ХП является гетерогенным, механизмы его развития могут быть обусловлены как абсолютной (первичной) пан­креатической недостаточностью, связанной с умень­шением выработки ферментов, так и относительной (вторичной) панкреатической недостаточностью вследствие нарушения их активации или разрушения (табл. 4).
Следует отметить, что в ряде случаев вторичная панкреатическая недостаточность развивается на фоне сохранной экзокринной функции поджелудочной железы (погрешности в диете: прием избыточного количества жирной, жареной, острой пищи, алкоголя), а также при уже имеющейся первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее. По нашим данным, у 44,1% пациентов ХП в начальном периоде даже в стадии ремиссии выявлялись клинические признаки вторичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, что связано, по–видимому, с недостаточной активацией либо с инактивацией ферментов в кишечнике. Наиболее быстрое нарастание клинической симптоматики внешнесекреторной недостаточности и агрессивное течение характерно для хронического панкреатита алкогольной этиологии.
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы сопровождается не только симптомами нарушенного пищеварения. Едва ли не более важным ее последствием является прямая связь с интенсивностью болевого синдрома. Только у 67 (21,3%) человек в об­сле­дованной группе больных ХП с длительностью заболевания более 5 лет выявлено стихание или полное ис­чезновение абдоминального болевого синдрома. У 248 (78,7%) пациентов отмечалось сочетание болевого синдрома и признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
Дефицит панкреатических ферментов (абсолютный или относительный) по механизму обратной связи инициируют продукцию панкреозимина–холецистокинина дуоденальной слизистой. Поступающий в кровь панкреозимин стимулирует, в свою очередь, панкреатическую секрецию. В условиях ХП это способствует интенсификации деструктивных механизмов (усугублению аутолиза, воспалительно–деструктивным изменениям в ткани железы, нарастанию внутрипротоковой гипертензии) и имеет следствием усиление абдоминальной боли (гиперферментативный тип). У 98 (39,5%) пациентов че­рез 10 лет от начала заболевания абдоминальные боли в животе сопровождались «уклонением» ферментов в кровь. У большинства пациентов (68,7%) по мере нарастания экзокринной недостаточности поджелудочной железы чаще отмечались боли, типичные для энтеропанкреатического синдрома (табл. 5), нередко имело место сочетание нескольких причин.
Пищеварительные ферменты поджелудочной железы являются одними из основных факторов гидролитического расщепления продуктов питания. При ХП поджелудочная железа в ответ на селективную стимуляцию отвечает некоординарованным по составу, неадекватным по количеству выбросом ферментов. Это запускает целый каскад патофизиологических реакций из–за недостаточной обработки поступающей пищи:
1) задержка эвакуации нутриентов из желудка (раннее насыщение, перенаполнение и вздутие в эпигастральной области, отрыжка, тошнота, рвота);
2) нарушение полостного и пристеночного пищеварения (осмолярная диарея; стеаторея; абдоминальные боли вследствие повышения внутрикишечного давления; секреторная диарея за счет стимуляции секреторной активности энтероцитов продуктами, образовавшимися в результате гидроксилирования кишечными бактериями непереваренного жира; метеоризм в результате образования повышенного количества газов кишечной микрофлорой при бактериальном гидролизе невсосавшихся в тонкой кишке нутриентов);
3) нарушение всасывания нутриентов (нарушение обмена белков, жиров и углеводов, полигиповитаминоз, иммунодефицит, снижение массы тела, общая слабость, снижение трудоспособности);
4) возрастание пула условно–патогенной и патогенной флоры в желудочно–кишечном тракте (гипер– или гипомоторные дискинезии кишечника, усугубляющие желудочно–кишечную диспепсию и проявления астено–невротического синдрома и гиповитаминозов, микробная контаминация билиарной системы, мочевыводящих путей, аллергический синдром – зуд ко­жи, кожные высыпания, полиартралгии).
Процесс пищеварения и всасывания неразрывно связан с моторикой желудочно–кишечного тракта и тем­пами прохождения химуса по пищеварительному ка­налу. Основные ферментные компоненты секрета поджелудочной железы (амилаза, трипсин, химотрипсин, липаза) имеют различную степень расщепляющей ак­тив­ности по мере продвижения химуса в дистальном на­прав­лении по кишечнику. Недостаток ферментов в 12–ПК приводит к неполному расщеплению ингредиентов пищевого химуса, что ускоряет транзит и смещает про­цесс пищеварения все более в дистальные отделы киш­ки, усугубляя его неполноценность. Это приводит к це­почке прогрессирующих метаболических расстройств в сфере не только белкового и жирового обменов, но и в процессах всасывания жирорастворимых ви­таминов А, D, Е и К. Клинические проявления такого ги­повитаминоза (бледность, сухость и сниженный тургор кожных покровов, ломкость ногтей, выпадение во­лос, подкожные геморрагии, кровоточивость десен, хей­лит, ангулярный стоматит, пеллагроидные изменения кожи) могут быть первыми симптомами панкреатогенной мальабсорбции и выявлены нами у 28% больных ХП.
Вследствие присоединения секреторного компонента развития диареи возникают клинические признаки, связанные с нарушениями вводно–электролитного баланса (16,5% обследованных больных). Боли и слабость в мышцах, нарушения сердечного ритма чаще в ви­де экстрасистолии – при дефиците калия. Поло­жи­тель­­ный симптом мышечного валика вследствие повышения нервно–мышечной возбудимости, ощущение онемения губ и пальцев, судороги, диффузный остеопороз, иногда остеомаляция и переломы костей – при на­ру­шении фосфорно–кальциевого обмена и снижения всасывания витамина D. Тахикардия, артериальная ги­по­тония, сухость кожи и слизистых – при дефиците нат­рия.
Последствием метаболических нарушений является быстро нарастающая потеря массы тела, а главное – глубокие полиорганные функциональные и дистрофические расстройства (жировой гепатоз, кардиомиопатия, полигландулярная недостаточность, иммунодефицит, прогрессирующая мышечная атрофия). Снижение массы тела мы отметили у 252 (80%) пациентов.
Больные ХП – это хронически больные люди, которые зачастую тяжело реагируют на свое заболевание и необходимость лечения. Осознание хронического характера болезни с возможными длительными и частыми рецидивами, необходимость постоянного соблюдения диеты, отказа от употребления алкогольных напитков являются причинами резкого снижения качества жизни, развития ипохондрических настроений (28%), депрессии (22%), снижения самооценки (29%), пессимизма в оценке жизненных перспектив (21%).
Данные многих исследователей и наш собственный опыт показывают, что у большинства пациентов с ХП рецидивирует болевой синдром, нарастает нутритивная недостаточность, прогрессируют личностные изменения, даже несмотря на адекватный клинический ответ на ферментную заместительную терапию.
В этой связи возникают закономерные вопросы: нужна ли заместительная ферментная терапия до развития клинических проявлений экзокринной недостаточности, достаточно ли при подборе дозы фермента ориентироваться на показатели копрограммы и измерения фекальной эластазы? Это касается как больных, перенесших острый панкреатит, так и больных ХП рецидивирующего течения с сохраненной или сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы.
Роль ферментных препаратов
в лечении хронического панкреатита
Все ферментные препараты, которые применяются в лечении ХП, имеют две главные цели: 1) уменьшение болевого синдрома – ранние показания, 2) компенсация внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы – поздние показания [Губергриц Н.Б. 2005].
Благодаря исследованиям физиологов доказано, что саморегуляция экзокринной функции поджелудочной железы осуществляется по принципу обратной связи. Усиление панкреатической секреции обусловлено трипсин–чувствительным субстратом, секретируемым проксимальными отделами кишечника и названным впоследствии холецисто–кинин–рилизинг фактором (ХК–рилизинг фактор). В присутствии протеолитического фермента трипсина ХК–рилизинг фактор сам (являясь пептидом) разрушается. При поступлении в ДПК белка пищи, трипсин расходуется на полостной гидролиз полипептидов химуса, что приводит к увеличению концентрации ХК–рилизинг фактора и, соответственно – к экспрессии холецистокинин–панкреози­ми­на, стимулирующего панкреатическую секрецию.
В ряде работ последних лет убедительно доказано, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибирует секрецию ферментов поджелудочной железы за счет инактивации ХК–рилизинг фактора. Коротько Г.Ф. и соавт. не только на экспериментальных моделях, но и на пациентах с дуоденальной фистулой детально исследовали влияние перорально вводимых протеаз (трипсина и химотрипсина), липазы и амилазы на секрецию отдельных компонентов панкреатического сока. На основании проведенных работ аргументирована панкреато–корригирующая активность экзогенных ферментов с достаточным содержанием протеаз. При этом происходит снижение общего объема внешней секреции поджелудочной железой, уменьшается внутрипротоковое напряжение и давление в паренхиме органа, что приводит к уменьшению ишемии и растяжению капсулы, в результате чего достигается анальгезирующий эффект.
Для гарантии «включения» этой обратной связи большинство отечественных и зарубежных панкреатологов рекомендуют применять для купирования боли ферментные препараты, отвечающие следующим требованиям:
1) высокая концентрация ферментов, в первую очередь – протеаз (не менее 600–1000 Ед. F.I.P на прием);
2) наличие энтеросолюбильной оболочки для ис­клю­чения преждевременной инактивации в желудке;
3) рабочий диапазон действия ферментов в пределах рН 4,5–5,5;
4) минимальный размер гранул панкреатина, способствующий скорейшему перемешиванию препарата с пищей и синхронной эвакуации в двенадцатиперстную кишку.
Исходя из изложенных требований к ферментным препаратам можно сказать, что в полной мере соответствуют им лишь двухоболочечные минимикросферические формы панкреатина размером 0,8–1,2 мм. При­ме­ром таких препаратов является Креон (табл. 6).
К настоящему времени опубликованы результаты нескольких зарубежных плацебо–контролируемых ис­сле­дований, доказывающих эффективность минимикросферических форм панкреатина в уменьшении болевого синдрома при ХП за счет снижения секреторного напряжения поджелудочной железы в фазу пищеварения [Kuhneit P., Miundios S., Adier G. 1995; Lipoid B.C., 1998]. В нашей стране в публикациях Губергриц Н.Б., Ивашкина В.Т., Иванова Ю.В., Маева И.В., Яковенко Э.П. и многих других авторов доказано, что анальгетический эффект Креона реализуется при 600–1000 Ед. F.I.P. протеаз на прием (1–2 капсулы Креон 10000 или 1 капсула Креона 25000).
Важное значение при лечении ХП Креоном имеют такие факты, что параллельно с уменьшением болевого синдрома подавляются воспалительные изменения в поджелудочной железе, тормозятся процессы фиброзирования. И.В. Маев с соавт. (2003) показали, что лечение Креоном в адекватных дозах приводит к уменьшению уровня в крови провоспалительных (IL–8, TNF–?) и повышению уровня противоспалительных (IL–10) цитокинов, снижению значений TGF–?, отражающего фиброгенез.
Если для уменьшения интенсивности боли при ХП имеет значение протеазная активность ферментных пре­паратов, то для заместительной терапии важна ли­паз­ная активность. Снижение секреции липазы при ХП развивается раньше и более выражено по сравнению с другими ферментами. В то же время если недостаточность панкреатических протеаз и амилазы может быть в определенной степени компенсирована кишечными протеазами, пептидазами, амилазами и амилазой слю­ны, то компенсаторные возможности слюнной и же­лу­дочной липазы значительно ниже и не могут предотвратить нарушения полостного гидролиза жиров. Кроме того, липаза быстрее, чем другие ферменты, разрушается при снижении интрадуоденального рН. В условиях ацидификация кишечного содержимого уменьшается преципитация желчных кислот, нарушается формирование мицелл, вследствие чего дополнительно нарушается всасывание жиров.
Таким образом, основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами – обеспечение достаточной активности липазы в 12–ПК (не менее 30000 Ед. F.I.P. на один прием пищи). Известно, что воздействие соляной кислоты на панкреатические ферменты разрушает до 90% их количества, поэтому большинство ферментных препаратов выпускается в кислотоустойчивых оболочках. Однако для обеспечения нормального переваривания жиров необходимы: быстрое гомогенное смешивание ферментов с химусом и одно­вре­мен­ный их пассаж по пищеварительному каналу. Поэтому при проведении заместительной терапии следует ориентироваться не только на содержание липазы в препарате, но и на форму его выпуска. Большинство ферментных препаратов выпускается в виде драже или таблеток размером не менее 5–8 мм. Известно, что в пищеварительный период из желудка через привратник могут проходить твердые частицы размером не более 2 мм (оптимальный размер ?1,4 мм). Более крупные частицы, в частности, ферментные препараты в таблетках или драже эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус уже отсутствует в 12–ПК.
Поэтому для заместительной терапии при ХП, как и для купирования болевого синдрома, оптимальным лекарственным средством является Креон (табл. 7). При попадании в желудок желатиновая капсула препарата растворяется в течение 1–2 мин, множество минимикросфер (от 280 до 500 частиц диаметром 1,0–1,2 мм) равномерно распределяются в желудке, смешиваясь с пищей и увеличивая тем самым пищеварительный потенциал за счет большой поверхности со­при­кос­но­ве­ния. Минимикросферы Креона одновременно с пищей постепенно поступают в 12–ПК. При рН дуо­денального содержимого выше 5,5 оболочки микро­сфер растворяются и ферменты начинают действовать по всему объему химуса. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка. Мно­го­численные исследования с высоким уровнем достоверности показали, что для достижения эквивалентного Креону клинического результата необходим разовый прием 20—30 таблеток или драже.
По индексу безопасности Креон также превосходит все другие ферментные препараты. Высокий индекс безопасности позволяет применять Креон в педиатрической практике, начиная с детей грудного возраста.
В связи с вышеизложенным мы провели исследование с целью сравнить эффективность полиферментной терапии (минимикросферическими и таблетированными лекарственными формами панкреатина) при хроническом билиарнозависимом панкреатите в фазу ремиссии. Пациенты с алкогольной этиологией заболевания из исследования были исключены из–за невозможности контроля режима абстиненции и регулярного приема ферментных препаратов.
Задачи исследования:
1) изучить динамику клинических проявлений хронического билиарнозависимого панкреатита в процессе лечения минимикросферическими или таблетированными формами ферментных препаратов;
2) выявить закономерности структурных изменений поджелудочной железы и нутритивного статуса пациентов с ХП на фоне длительного приема полиферментных препаратов;
3) оценить прогностическое значение раннего включения полиферментных препаратов в схему лечения больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
Материал и методы исследования
В соответствии с поставленной целью и задачами было проведено открытое рандомизированное проспективное исследование 156 больных (102 женщины, 54 мужчины, средний возраст 51±3,2 лет) на базе ГВКГ им. Н. Н. Бурденко и центральных поликлиник г. Москвы.
В группу наблюдения вошли пациенты с хроническим билиарнозависимым панкреатитом с длительностью заболевания не менее 5 лет при доказанной органической патологии желчного пузыря, общего желчного протока, сфинктера Одди, большого дуоденального сосочка в комбинации с одним или более признаков:
1) клинические и лабораторные – болевой и диспепсический синдромы; симптомы экзокринной недостаточности – стеаторея, снижение массы тела, гипоальбуминемия, снижение содержания фекальной эластазы–1 менее 200 мкг/г;
2) данные лучевых методов обследования – установление изменений плотности, конфигурации и размеров поджелудочной железы, двигательные нарушения в виде ускоренного или замедленного опорожнения желудка и ДПК.
Из исследования исключались больные при наличии на момент исследования следующих заболеваний и синдромов: холелитиаз, кисты, абсцессы, кальцификация поджелудочной железы, внутрипротоковые дефекты наполнения, заболевания печени любой этиологии, эрозивно–язвенные поражения слизистой желудочно–кишечного тракта, злокачественные заболевания любой локализации.
Для постановки диагноза нами использовалась рабочая классификация, предложенная академиком В.Т. Ивашкиным (1990), утвержденная Российской гастроэнтерологической ассоциацией (1992). Структур­ные изменения в поджелудочной железе оценивались по данным УЗИ или КТ на основании Кембриджской клас­сификации структурных изменений.
Алгоритм обследования включал 3 этапа.
На первом этапе (стационарном) проводилось комплексное обследование больных, рандомизация и лечение, включавшее (по показаниям) ингибиторы протонной помпы, спазмолитики, антациды, октреотид и Креон 25000 на каждый прием пищи.
С учетом того, что исходно болевой абдоминальный синдром и симптомы диспепсии разной степени выраженности отмечены у всех больных, I этап исследования заканчивался к моменту стойкого купирования клинических проявлений заболевания, нормализации измененных лабораторных показателей (лейкоцитоз, СОЭ, ги­пер­ферментемия, синдромы цитолиза и холестаза). Длительность первого этапа исследования составила 17±1,8 дней.
Разделение больных на 3 группы проводилось на основании результатов эластазного теста: 1 гр. – 56 (35,9%) человек – без внешнесекреторной недостаточности, 2 гр. – 56 (35,9%) пациентов – с умеренной внешнесекреторной недостаточностью, 3 гр. – 44 (28,2%) боль­ных – с выраженной внешнесекреторной недостаточностью.
По окончании I этапа лечения всем больным была рекомендована монотерапия Креоном, в индивидуально подобранной дозировке, в течение 6 месяцев (II этап наблюдения). Больным 1 гр. назначали – 50000 Ед. F.I.P/сут., 2 гр. – 100000 Ед. F.I.P/сут., 3 гр. – 150000 Ед. F.I.P/сут.
Соблюдение схемы рекомендованного лечения бы­ло выполнено 86 (55,1%) пациентами. 70 (44,9%) па­ци­ентов показали низкий комплайнс ввиду нерегулярного приема указанного препарата, произвольной замены его на таблетированные или в виде драже полифер­мент­ные препараты либо полной отмены приема ферментов. На этом основании было произведено разделение пациентов на две подгруппы (табл. 8):
А – пациенты, выполнившие дизайн исследования (n=86),
Б – пациенты, наблюдаемые в течение 6 месяцев после окончания стационарного лечения, но не принимавшие Креон (n=70).
Динамическое обследование через 6 месяцев от начала наблюдения включало клиническое, лабораторное и инструментальное обследование.
Третий этап обследования продолжался 3 года, в течение которых больные подгруппы А продолжали принимать Креон® в индивидуально подобранных дозах, пациенты подгруппы Б принимали таблетированные полиферментные препараты: 1Б гр. – мезим–форте по 1 таб. 3 раза в сутки, 2Б и 3 Б гр. – панзинорм форте–Н по 2 таб. х 3 раза в сутки.
Динамическое обследование проводилось каждые полгода, оценивались адекватность клинического ответа на ферментную терапию, динамика трофологического ста­туса и структурных изменений поджелудочной же­лезы, качество жизни по субъективной оценке пациентом.
Результаты и обсуждение
Как было отмечено ранее, к началу амбулаторного пе­риода наблюдения болевой абдоминальный синдром был купирован у всех больных ХПБ.
На фоне монотерапии Креоном (подгруппа А) в индивидуальных дозах эпизоды рецидивирования абдоминальной боли за все время наблюдения отмечали лишь 12,8% больных, причем боли в животе не носили выраженный и стойкий характер (табл. 9, рис. 1).
В подгруппах Б независимо от степени внешнесекреторной недостаточности частота рецидивов абдоминальных болей на всех этапах наблюдения была достоверно выше, чем у больных подгруппы А. Через 6 месяцев наблюдения повторные приступы болей отмечались у 31,4%, через 3 года – у 92,8% (табл. 10), что потребовало дополнительного назначения этим пациентам анальгетиков, спазмолитиков, антисекреторных препаратов. 21 (32,3%) человек из подгруппы Б получал стационарное лечение.
Рецидивирование диарейного синдрома в подгруппах А на фоне индивидуально подобранной дозы Креона через 3 года наблюдения отмечалось у 16,2% больных (в основном 3А гр.) В подгруппах Б диарейный синдром в течение амбулаторного периода наблюдения повторялся у 61,4%, в основном у больных 2Б и 3Б гр. (рис. 2, табл. 11)
Динамика рецидивирования диарейного синдрома у обследованных пациентов коррелировала с данными эластазного теста и копрограммы. В течение II и III периодов наблюдения в подгруппе А увеличилось число пациентов с нормальными показателями эластазного теста, снизилось количество пациентов с выраженной внешнесекреторной недостаточностью. У пациентов подгруппы Б данные показатели претерпели изменения в худшую сторону: если в начале наблюдения у 31 больного из группы Б выявлялись нормальные показатели эластазного теста, то через 3 года только у 23. У 7 пациентов отмечено прогрессирование внешнесекреторной недостаточности, из группы 2Б они перешли в группу 3Б (табл. 12).
На фоне терапии Креоном отмечена тенденция к снижению частоты встречаемости стеатореи во 2А и 3А группах (в группе 1А на протяжении всего амбулаторного периода стеаторея отмечена не была). В группе 2Б и 3Б зарегистрирована достоверно более частая встречаемость нейтрального жира, мыл, жирных кислот и мышечных волокон в кале по сравнению с соответствующими подгруппами А, с наибольшими изменениями всех показателей копрограммы в подгруппе 3Б через 36 месяцев наблюдения.
У 85 пациентов выявлен дефицит массы тела на начало исследования, несмотря на адекватный клинический ответ на ферментную терапию. Обращает на себя внимание, что у 10 (6 из гр. 1А и 4 из гр.1Б) из них снижение массы тела отмечено на фоне сохраненной внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Снижение индекса массы тела (ИМТ) у 70 обследованных расценивалось как умеренно выраженное (ИМТ 20,0–18,5). У 11 больных ИМТ определялся в интервале 18,4–17,1, что свидетельствовало о выраженном дефиците массы тела, у 4 пациентов ИМТ был <17, что подтверждало резко выраженные изменения нутритивного статуса (табл. 13).
На фоне адекватной терапии Креоном через 36 месяцев у 33 (38,4%) пациентов из подгруппы А улучшились показатели ИМТ, из них 13 пациентов были из гр. 3А. Напротив, у 16 (22,8%) пациентов из группы Б дефицит веса стал больше, отмечено снижение массы тела через 3 года у 5 (16%) пациентов даже с сохраненной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы (табл. 14).
У 55 (35,2%) пациентов при обследовании на I этапе выявлялись признаки дефицита висцерального пула белков: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение уровней сывороточных иммуноглобулинов, общего количества лимфоцитов в периферической крови. По группам эти пациенты распределялись следующим образом: 2А – 17; 3А – 19; 2Б – 9; 3Б – 10 человек. В подгруппе А уже через год после коррекции дозы у 30 (83,3%) все вышеперечисленные показатели достигли нормальных значений, у 6 статистически достоверно уве­личились. В подгруппе Б данные показатели либо не менялись, оставаясь ниже нормы, либо имели тенденцию к дальнейшему снижению. Через 36 месяцев на­блю­дения число пациентов со сниженными одним или больше показателями висцерального пула белков в подгруппе Б увеличилось на 9 человек: 2Б – 15; 3Б – 13. Таким образом, прием таблетированных ферментных препаратов не предотвращает прогрессирование ну­три­тивной недостаточности у пациентов с хроническим панкреатитом.
При динамическом УЗИ по окончании исследования отмечено, что у пациентов подгруппы А наметилась тенденция к улучшению показателей ультразвуковой картины поджелудочной железы. Увеличенные размеры поджелудочной железы достоверно реже встречались в 1А, 2А и 3А группах, чем в 1Б, 2Б и 3Б группах. Значительные изменения поджелудочной железы на начало исследования отмечались у одинакового процента больных в обеих подгруппах (18,5%). По окончании исследования у 3 пациентов подгруппы А структурные изменения поджелудочной железы уменьшились; напротив, в подгруппе Б значительные изменения структуры железы стали выявляться у 25 (35,7%) больных (табл. 15 и 16, рис. 3 и 4).
При оценке динамики показателей качества жизни, которые изначально были снижены у пациентов всех групп, отмечалось достоверное улучшение по всем шкалам у пациентов подгруппы А (1, 2, 3 групп) и у пациентов 1Б группы.
Выводы
Таким образом, проведенное исследование показало большую эффективность в поддержании ремиссии, профилактике обострений ХП двухоболочечных минимикросферических форм панкреатина по сравнению с таблетированными лекарственными формами.
На фоне непрерывной монотерапии Креоном в фазу ремиссии у больных хроническим панкреатитом достоверно реже возникают рецидивы болевого и диспепсического синдрома, отмечается нормализация белкового обмена и нутритивного статуса с устранением дефицита массы тела, не выявляется прогрессирование структурных изменений в поджелудочной железе по данным ультразвукового исследования, повышается качество жизни.
Непрерывная терапия Креоном в фазу ремиссии заболевания имеет и очевидные фармакоэкономические преимущества. В течение 36 месяцев наблюдения пациенты, принимавшие Креон, практически не испытывали потребности в сопутствующем лечении (анальгетики, антациды, антисекреторные препараты), среди них не было ни одного случая госпитализации по поводу обострения ХП.
Напротив, в группах больных ХП, принимавших таблетированные лекарственные средства, отмечено бо­лее частое рецидивирование болевого и диспепсического синдромов на фоне прогрессирующих нарушений нутритивного статуса, что потребовало в 32,3% случаев стационарного лечения.