Камни, преимущественно состоящие из холестерина (ХС), наиболее распространены (75–90% случаев ЖКБ). Образование ХС-камней происходит на стадии образования литогенной желчи, нуклеации моногидрата ХС в толще муцинового геля (матрикса) и дальнейшего слияния и роста кристаллов.
Ведущая роль в образовании ХС желчных камней принадлежит, пожалуй, генетическим факторам. Их вклад в число случаев манифестного течения ЖКБ оценивается в 30% [1]. Генетические особенности определяют активность переносчиков основных компонентов желчи: ХС, фосфолипидов и желчных кислот (ЖК). Влияние образа жизни, сопутствующие заболевания и состояния вносят дополнительный вклад в перенасыщение желчи ХС, секрецию муцина и снижение опорожнения желчного пузыря (ЖП), а в ряде случаев играют даже основную роль. Среди них наиболее значимыми являются:
– особенности питания – избыточная углеводная нагрузка, питание с очень низкой суточной калорийностью (≤ 800 ккал/сут), возможно, большие перерывы в приеме пищи, а также полное парентеральное питание продолжительностью более 6–8 нед.;
– избыточная масса тела, инсулинорезистентность;
– колебания в содержании женских половых гормонов (повторные беременности, прием эстрогенсодержащих препаратов);
– заболевания с нарушением секреции и мальабсорбцией ЖК (первичный билиарный холангит, болезни терминального отдела подвздошной кишки);
– влияние лекарств (длительное применение октреотида).
Пигментные камни встречаются несколько реже. Их основной компонент – билирубин (БИЛ). Причинами их образования служат состояния, при которых происходит деконъюгация БИЛ под влиянием ß-глюкуронидазы бактерий или эндогенной глюкуронидазы, он становится нерастворимым и включается в состав камней. Наиболее часто это наблюдается при хроническом гемолизе, бактериальной контаминации желчных путей, заболеваниях с поражением подвздошной кишки (в частности, при болезни Крона вследствие повышенной абсорбции неконъюгированного БИЛ в толстой кишке), наложении анастомозов, муковисцидозе, циррозе печени, синдроме Жильбера. Частота образования камней при гемолитической анемии у детей составляет 5%, достигая 40–50% во взрослом состоянии. При наличии гипербилирубинемии Жильбера риск образования камней возрастает в 4–5 раз [2, 3]. Повышенное содержание БИЛ моноконъюгата и неконъюгированного БИЛ способствует образованию комплексов с неорганическими ионами, преимущественно кальцием. К образованию пигментных камней приводят нарушения функции эпителия ЖП по поддержанию рН желчи и выработка бактериями фосфолипазы А, которая превращает фосфолипиды в лизолецитин и жирные кислоты, участвующие в образовании матрикса. Пигментные камни являются рентгеноконтрастными благодаря более высокому содержанию кальция.
Немаловажная роль в нарушении коллоидного состава желчи и образовании камней отводится нарушенной моторике ЖП вследствие его первичной гипокинезии или повышенного тонуса сфинктеров желчных протоков [4]. Показано, что в основе нарушенной моторики могут лежать воспалительные процессы с повышением активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), NO-синтазы и маркеров перекисного окисления липидов в слизистой ЖП и его мышечном слое. Развитие воспаления связывают с токсическим влиянием гидрофобных ЖК и перенасыщением желчи ХС [5, 6].
Билиарный сладж можно рассматривать как ступень, предшествующую образованию ХС-камней. Согласно наблюдениям, в течение ближайших 2 лет сладж в ≈18% случаев исчезает, в 60% – исчезает и появляется вновь, в 14% случаев образуются желчные камни, в 6% случаев возникают приступы билиарной колики. Сладж характерен для нарушения сократительной функции ЖП с гиперсекрецией муцина и ассоциирован практически с теми же факторами, что и ЖКБ [7, 8].
ЖКБ имеет симптомное течение (с билиарной болью и приступами колики) в 20% случаев, при этом наиболее высока вероятность развития осложнений. К осложнениям можно отнести часто рецидивирующие, трудно купируемые колики, острый холецистит, восходящий холангит, атаки острого билиарного панкреатита. Роль желчных камней и билиарного сладжа в патогенезе хронического панкреатита остается предметом дискуссий.
При бессимптомном носительстве заболевание обычно имеет доброкачественное течение, вероятность перехода в симптомную форму составляет не более 1–2% в год, а в течение 20 лет – 10–25%. Холецистэктомия (ХЭ) показана при манифестном течении ЖКБ, независимо от типа, числа и размера конкрементов, а также при симптомном течении билиарного сладжа. Это остается «золотым стандартом» лечения [8]. Если у пациента не было хотя бы одного эпизода билиарной боли, вероятность осложнений крайне мала. Поэтому, несмотря на широкую доступность и относительную безопасность метода лапароскопической ХЭ, большинство экспертов сходится во мнении, что в отсутствие клинических проявлений и осложнений операция не показана, оптимальна «тактика выжидания» [9, 10].
Были предложены неинвазивные методики лечения ЖКБ: литотрипсия, контактный и пероральный литолиз. Метод экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии/пульверизации может быть эффективным у пациентов с высоким риском оперативного вмешательства: старше 70 лет, с высокой частотой сопутствующих заболеваний, при наличии единичных рентгенопрозрачных камней размером <2 см. Этот метод выступает скорее как дополнение к пероральной терапии, поскольку позволяет увеличить площадь контакта препарата с фрагментами камней. Существенные недостатки литототрипсии – высокая частота рецидивов (11–26% в течение 24 мес.) и неблагоприятное отношение «цена/эффективность» [11]. Технология контактного растворения подразумевает введение средств, растворяющих ХС-камни (в частности, метилтретбутилового эфира) в ЖП путем чрескожной пункции или в желчный проток через эндоскоп. Метод не применяется у пациентов с высоким операционным риском. Сегодня литотрипсия и контактный литолиз в основном применяются лишь в отдельных европейских университетах и некоторых российских клиниках [12].
Пероральная литолитическая терапия
Если у пациента определяются преимущественно ХС (рентгенонегативные) камни небольшого размера или билиарный сладж в виде замазкообразной желчи, то может быть предпринята попытка растворения с помощью препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Такой метод получил название «пероральная литолитическая терапия» и остается основным неинвазивным способом лечения ХС-камней [13].История открытия УДХК. В Древнем Китае из желчи медведей выделяли лекарство, которое применялось при болезнях печени и желчных путей. В самом начале XX в. из желчи полярного медведя шведским исследователем Hammarsten выделена «урсохолеиновая кислота» (которая, по всей видимости, была представлена хенодезоксихолевой кислотой (ХДХК)). В 1927 г. Shoda выделил из медвежьей желчи УДХК в чистом виде и дал ей современное название. В дальнейшем было показано, что лечение ЖК приводит к растворению ХС-камней, однако первоначально применявшиеся дозы были недостаточно большими [14]. Впервые успешного растворения желчных камней удалось достичь почти 50 лет назад с помощью ХДХК – одной из важнейших первичных ЖК. Однако применение ХДХК оказалось сопряжено с нежелательными явлениями, такими как дозозависимое повышение активности аминотрансфераз, дислипидемия и развитие диареи. Такое действие объясняется гидрофобностью молекулы и способностью повреждать митохондриальные мембраны гепатоцитов и макрофагов печени. На смену ХДХК пришла более гидрофильная урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – пространственный стереоизомер (или эпимер, что более верно) ХДХК, которая показала более высокую эффективность и значительно лучшую переносимость [13, 15].
Биологические свойства УДХК. УДХК более гидрофильна, чем ХДХК. УДХК получила свое название от латинского корня «urso» («медведь»). Эта ЖК преобладает в составе медвежьей желчи, с чем связывают отсутствие склонности к образованию желчных камней у этих животных даже при продолжительном голодании во время зимней спячки. В составе желчи человека УДХК содержится в небольшом количестве (1–2%). На фоне лечения доля этой гидрофильной ЖК возрастает до 60%, а доля более токсичных гидрофобных ЖК, соответственно, падает.
Биологическое действие ЖК вообще и УДХК в частности весьма многогранно. Проявление ее лечебного эффекта определяется особенностями строения молекулы и циркуляции.
Влияние на насыщение желчи ХС. При применении УДХК (так же, как и ХДХК) существенного изменения общей концентрации ЖК в желчи не наблюдается, однако снижается степень насыщения желчи ХС. Если ХДХК снижает синтез ХС преимущественно за счет угнетения фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы, то УДХК – за счет снижения его абсорбции в кишечнике: благодаря более высокой гидрофильности УДХК увеличивает дисперсию ХС с формированием жидкокристаллической фазы [16]. Экстракция ХС из состава камней при применении ХДХК происходит за счет перевода в мицеллы, при применении УДХК – преимущественно за счет его перевода в жидкокристаллическую фазу [17, 18]. В фармакологических дозах УДХК снижает насыщение ХС желчи на 40–60% [19]. Таким образом, УДХК снижает вязкость желчи и улучшает ее отток, что также отчасти объясняет эффект растворения ХС-камней.
Противовоспалительное действие и влияние на сократительную активность ЖП. Весьма важен аспект противовоспалительного действия УДХК. В экспериментах показано, что она умеренно подавляет экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и продукцию провоспалительных цитокинов, фагоцитоз, реакции перекисного окисления. С этим связаны не только эффективность при заболеваниях печени, но и нормализующее влияние препарата на сократительную активность ЖП при ЖКБ и билиарном сладже, и, возможно, дискинезии ЖП. Сократительная активность ЖП нарушается под влиянием литогенной желчи, вызывающей патологическую активацию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) мышечного слоя и слизистой оболочки, что влечет снижение реакции на холецистокинин [20, 21].
Влияние на клетки печени. Вероятно, определенный вклад в растворение желчных камней вносит положительное влияние на функциональное состояние гепатоцитов, что, в свою очередь, сказывается на составе желчи. УДХК конкурентно подавляет всасывание в тонкой кишке гидрофобных ЖК, обладающих потенциальным цитотоксическим действием. Вытеснение цитотоксических ЖК предохраняет от развития митохондриальной дисфункции, сопровождающейся избыточной выработкой реактивных форм кислорода, от реакций повреждения гепатоцитов, воспаления, аномальной пролиферации желчных протоков; УДХК активирует клеточные антиапоптотические механизмы [22, 23]. С учетом такого аспекта действия УДХК широко применяется при холестатических заболеваниях печени, в т. ч. врожденных аномалиях, при которых оказывает защитный эффект в отношении повреждения холангиоцитов и гепатоцитов. Так, УДХК применяется при первичном билиарном холангите (прежнее название – первичный билиарный цирроз печени), первичном склерозирующем холангите, холестазе беременных, лекарственном холестазе, холестазе, ассоциированном с парентеральным питанием, реакции «трансплантат против хозяина», рецидивирующем семейном холестазе, синдроме Криглера – Найяра, синдроме Кабуки, как дополнительное патогенетическое средство при билиарной атрезии. При первичном билиарном холангите лечение в дозе 13–15 мг/кг/сут позволяет достичь снижения лабораторных маркеров повреждения печени, есть данные о замедлении прогрессирования фиброза и продления периода до трансплантации печени. При первичном склерозирующем холангите лечение УДХК в дозе 13–20 мг/кг/сут улучшает лабораторные показатели и положительно влияет на суррогатные маркеры прогноза [24].
На уровне посттрансляционных механизмов (активация киназ MAPK, ERK) УДХК стимулирует синтез и встраивание в каналикулярную мембрану гепатоцитов ключевых транспортеров компонентов желчи – экспортной помпы желчных солей (BSEP), экспортной помпы конъюгатов (MDR2), что особенно четко проявляется при холестазе беременных и некоторых формах лекарственного холестаза. На фоне приема УДХК повышаются уровень протеинкиназы С, кальций-зависимая секреция хлоридов и бикарбонатов холангиоцитами. Благодаря такому действию на переносчики проявляется умеренное холеретическое действие препарата. УДХК применяется как дополнительное лекарственное средство при муковисцидозе [22, 23].
Роль в регуляции обмена. Значительная часть эффектов УДХК опосредована взаимодействием с ядерными фарнезоидными рецепторами Х (farnesoid X receptor, FXR) клеток тонкой кишки и печени, хотя УДХК является слабым антагонистом этих молекул [25]. FXR представляют собой своеобразный «биологический сенсор» ЖК, их активность влияет на липидный и глюкозный обмен. Однако, как показали исследования на животных, часть эффектов, связанных с изменением экспрессии генов, не имеет отношения к влиянию на FXR [26]. Другой тип рецепторов, с которыми взаимодействуют ЖК и, в частности, УДХК, – это G-белок, сцепленный рецептор TGR5. TGR5 локализуется на клетках нейронов межмышечного сплетения кишечника, L-клетках кишечника, печени (холангиоцитах, эндотелии синусоидов, клетках Купфера) и спинного мозга. Через посредство L-клеток УДХК стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида-1 и нормализует секрецию инсулина [27, 28].
Влияние на функциональное состояние кишечника. Общеизвестна роль ЖК в активации панкреатической липазы, эмульгировании жирных кислот и жирорастворимых витаминов с образованием мицелл – необходимого условия их абсорбции в тонкой кишке. Благодаря взаимодействию с рецепторами толстой кишки УДХК, как и другие ЖК, оказывает послабляющее действие, стимулируя кишечную секрецию и перистальтику. УДХК положительно влияет на дифференцировку эпителия толстой кишки. В условиях избыточного содержания ЖК (предположительно дезоксихолевой в условиях запора) в фокусах эпителия с уже имеющейся мутацией АРС/кадхерина, имеющих преимущество роста, они нарушают целостность эпителия толстой кишки и дополнительно стимулируют пролиферацию и повреждения ДНК [29]. По-видимому, УДХК может проявлять свойство хемоканцеропревенции.
Фармакокинетика УДХК. При приеме внутрь основная часть дозы УДХК абсорбируется в тощей и проксимальной части подвздошной кишки путем пассивной диффузии и поступает по воротной вене в печень. В печени УДХК конъюгируется с глицином или таурином и выводится в желчь, где концентрируется. В системный кровоток попадает лишь небольшое ее количество. УДХК в значительной мере подвержена энтерогепатической циркуляции, а также подвергается превращению кишечными бактериями с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот, которые выводятся с калом. Через почки экскретируется ≈1% дозы. Период полувыведения составляет 3–6 дней; постоянный уровень концентрации достигается в течение 3 нед. от начала терапии. В условиях билиарной обструкции прием УДХК может усугубить повреждение печени [30]. Продолжительное повышенное содержание в системной циркуляции или в просвете кишечника может оказывать токсическое действие, поэтому крайне нежелательно превышать рекомендуемые дозы препарата.
Данные об эффективности литолитической терапии. При ЖКБ УДХК применяется для растворения мелких и средних флотирующих рентгенонегативных ХС-камней (размером не более 20 мм, наиболее оптимально – до 5 мм) при условии сохраненной сократительной функции ЖП и проходимости желчных путей. Успех лечения зависит главным образом от сочетания 3 факторов: адекватного отбора пациентов (по размеру и типу камней, а также по признакам отсутствия ожирения и небольшой выраженности симптоматики), оптимальной дозировки и продолжительности лечения [31–34]. В мелких камнях включения кальция наименее выражены.
УДХК также можно назначать для профилактики образования желчных камней при быстрой потере массы тела (например, после бариатрических вмешательств и на фоне очень низкокалорийной диеты). Для растворения камней применяется доза порядка 10 мг/кг/сут, более высокие дозы не показали преимуществ. Частота растворения камней за 6 мес. лечения в группе оптимально подобранных пациентов составляет 30–60%, а при размере камней < 5 мм вероятность растворения – 90% [35]. Самые низкие шансы, даже на протяжении терапии в течение 12 мес. – при наличии камней, близких по размеру к 20 мм, особенно множественных [35]. В целом же литолитическая терапия с эффектом может быть применена примерно у каждого десятого пациента [35].
На фоне терапии происходит снижение около 1 мм диаметра камня в месяц. После полного растворения нужно продолжить лечение УДХК на протяжении еще 3 мес. для растворения микроскопических камней, невидимых при УЗИ.
Отсутствие или минимальные изменения диаметра камней в течение 6–12 мес. лечения УДХК – плохой прогностический признак в отношении их растворения [32].
Аспект умеренного влияния УДХК на сократительную активность ЖП рассматривается как положительное свойство, поскольку отражает уменьшение степени литогенности желчи, выраженности воспаления в стенке и улучшение реакции на эндогенный холецистокинин [36]. На фоне улучшения сократительной активности ЖП при приеме УДХК не показано нарастания частоты осложнений ЖКБ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с симптомным течением ЖКБ, которым планировалась ХЭ, показано, что применение УДХК может способствовать уменьшению выраженности симптоматики; параллельно с этим отмечалось существенное снижение содержания маркеров воспаления и перекисного окисления в тканях ЖП, улучшалась его способность к сокращению [20]. Аналогичные по сути результаты получены в неконтролируемом исследовании других авторов [21]. По-видимому, при длительном симптомном течении болезни обратимость восстановления функции ЖП может утрачиваться.
Есть и противоположные данные – об отсутствии улучшения течения симптомной формы ЖКБ на фоне лечения УДХК [37]. Разноречивость данных исследований может объясняться особенностями критериев отбора больных в исследование.
Для уменьшения активности ЦОГ-2 в мышечном слое желчных путей и связанных с этим нарушений моторики, улучшения оттока желчи в 12-перстную кишку предложено сочетать терапию УДХК со спазмолитиками и ингибиторами ЦОГ-2 [3]. Добавление в терапии УДХК прокинетика домперидона не оказывало дополнительного эффекта на фракцию сокращения ЖП [38].
Билиарный сладж – еще одно показание для применения УДХК. УДХК удлиняет время нуклеации пузырной желчи, переводя взвесь ХС из пузырьков в форму мицелл [39].
Положительный эффект приема УДХК в течение 3–6 мес. при сладже показан при идиопатическом панкреатите: на этом фоне удалось достичь снижения частоты обострений на протяжении 44 мес. [32].
Наиболее значимое ограничение терапии УДХК при ЖКБ – высокая частота рецидивов. По данным нескольких работ, частота рецидивов составляет 30–50% через 5 лет и 50–70% через 12 нед. после успешной терапии, особенно при множественных конкрементах [32, 34, 35].
Помимо способности растворять ХС-камни не менее важный аспект лечебного действия УДХК связан с ее противовоспалительной активностью. При симптомном течении ЖКБ прием УДХК способствует уменьшению частоты приступов билиарной боли и развития острого холецистита: интересно, что этот эффект не зависел от растворения камней [40]. Справедливости ради нужно отметить, что результаты не всех работ согласуются с представленными данными, хотя пациенты могут оказаться несопоставимыми по характеру течения ЖКБ [41]. В последнем исследовании необходимость в проведении ХЭ через 100 дней достигала 75% как в группе УДХК, так и в группе плацебо.
Есть данные, что УДХК может применяться для первичной профилактики пигментных камней, поскольку подавляет секрецию мукогликопротеинов, представляющих существенный компонент матрикса черных пигментных камней. Возможно также, что УДХК в толстой кишке растворяет неконъюгированный БИЛ и препятствует образованию комплексов с кальцием [2].
Таким образом, успешное применение УДХК в лечении ЖКБ обусловлено не только ее способностью к растворению конкрементов, уменьшению литогенности желчи, но и противовоспалительным влиянием на желчные пути, а это, в свою очередь, в определенной мере способствует улучшению моторики и желчеоттока.
С учетом частого сочетания ЖКБ и неалкогольной жировой болезни печени (в особенности у лиц с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью) и наличия у УДХК умеренного гиполипидемического, противовоспалительного и антифибротического действия этот препарат может оказывать положительное влияние на состояние печени и по показаниям назначаться в комбинации со статинами.
Оригинальный препарат Урсо (Tokyo Tanabe Co., Япония) ушел с рынка РФ в 2002 г. В настоящее время на российском рынке гепатопротекторов представлены только дженерические варианты УДХК. Нужно отметить, что не все препараты УДХК демонстрируют в клинической практике сопоставимый терапевтический эффект. В этой связи заслуживает внимания препарат Урдокса®, обладающий характеристиками, аналогичными таковым референтного препарата УДХК (Германия), при инфракрасной спектроскопии [42]. Кроме того, данный препарат использовался в достаточном количестве клинических исследований, показавших его терапевтическую эффективность при различных видах патологий [43, 44]. Урдокса® производится из европейской субстанции (Industria Chimica Emiliana) по стандартам GMP на российском производстве, что позволяет предложить потребителям привлекательную цену, особенно значимую при курсовом приеме. Урдокса® входит в перечень жизненно важных лекарственных средств. Высокий профиль безопасности позволяет применять препарат у детей старше 3 лет. Благодаря доступной цене препарат Урдокса® может с успехом заменять более дорогие аналоги в рамках МНН УДХК. Каждая капсула препарата содержит 250 мг УДХК (№ 50 и № 100).
