Поэтому в 1992 г. для диагностики ГЭРБ был предложен омепразоловый тест, суть которого – назначение омепразола больным с рефлюксными симптомами на 7–10 дней. Позднее при проведении данного теста стали использоваться и другие ингибиторы протонного насоса. Терапия ИПП стала рассматриваться в качестве первого диагностического теста, который целесообразно использовать при обследовании больных с возможной ГЭРБ. После получения положительного результата обычно рекомендуется продолжить лечение ИПП в стандартных дозах до 4–8 нед.
ИПП-тест имеет высокие показатели чувствительности от 78,0 до 98,8% при относительно невысокой специфичности 36,3–54,0% [1, 15, 41]. Одним из вариантов повышения чувствительности и специфичности теста с ИПП является совместное назначение препарата с опросниками качества жизни (SF-36), что приводит не только к увеличению точности диагностики, но и позволяет сократить длительность проводимого эмпирического лечения с 2 до 1 нед. [20]. Исследователями предпринимаются попытки предсказать неэффективность ИПП с помощью дневника (FSSG) оценки частоты симптомов ГЭРБ [19].
Несмотря на то, что последние метаанализы [35, 51] показали неоднозначные результаты, ИПП-тест остается популярным средством для определения наличия кислотозависимых состояний. Попытки оспорить его значимость без предложений достойной неинвазивной альтернативы вряд ли существенно повлияют на клиническую практику [25]. Тест с ИПП рекомендован в качестве этапа диагностики ГЭРБ во многих национальных руководствах (табл. 1).
Проблема стандартизации теста с ИПП остается весьма спорной, т.к. нет четких рекомендаций о кратности приема препаратов, длительности терапии и четких критериев оценки проводимого лечения. Кроме того, нередко ИПП применяются больными неправильно. Так, в исследовании, проведенном в США, только 9,7% больных принимали ИПП оптимально: за 15–60 мин. до первого дневного приема пищи (до завтрака), лишь 36% врачей давали своим пациентам рекомендации о том, когда и как принимать препараты.
Некоторые исследователи регистрируют, что индукцию ферментов цитохрома Р450 может вызывать сигаретный дым [34] и вследствие этого у курящих и некурящих пациентов может определяться различная антисекреторная активность ИПП. В то же время другими исследователями не выявляется взаимосвязь курения и ферментативной активности изоформы цитохрома Р450 CYP2C19 [40].
В рамках проспективного мультицентрового исследования (TORNADO study) японской группой по изучению кислотозависимых симптомов были проанализированы различные предикторы эффективности рабепразола. Мультивариационный анализ показал, что среди параметров, ассоциированных с резистентностью к рабепразолу в дозе 10 мг, среди прочих присутствуют женский пол и отсутствие курения. Для дозы 20 мг такая зависимость не выявлялась.
Среди исследователей до сих пор нет единой позиции в отношении взаимосвязи курения и эффективности ИПП в различных аспектах применения (антисекреторная активность, эрадикация, частота побочных эффектов). В более ранних трудах [34, 39] выявлена отрицательная обратная связь, в исследованиях последних лет также прослеживается отрицательная зависимость, но без статистической достоверности [47].
Успешная эмпирическая терапия является важным критерием прогноза эффективности планируемой антирефлюксной хирургии при ГЭРБ. В последних рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии (2013) в качестве сильной рекомендации с высоким уровнем доказательности сформулировано, что пациентам, которые не отвечают на терапию ИПП, не рекомендуется хирургическое лечение.
Длительность ИПП-теста
Длительность ИПП-теста составляет 7–14 дней. В то же время некоторые авторы считают, что она не должна превышать 1 нед. для профилактики «рикошетной гиперсекреции» вследствие развивающейся гипергастринемии и дальнейшей зависимости от ИПП. И в этой связи для ИПП-теста рекомендуют двойные дозы ИПП утром натощак, что обеспечивает достаточную диагностическую информативность уже при 3–5-дневном курсе [9].
Исследование F. Baldi и соавт. (2006) продемонстрировало, что короткий прием ИПП имеет ту же диагностическую значимость, что и длительный. При назначении ИПП на 12 нед. только у 23% пациентов с ГЭРБ-ассоциированным хроническим кашлем, не ответивших на 4-недельную терапию, в дальнейшем наступила полная регрессия симптомов заболевания. На этом основании авторы сделали вывод о целесообразности сокращения сроков эмпирической терапии полными дозами ИПП до 4 нед.
С другой стороны, у пациентов с некардиальными болями в грудной клетке длительность эмпирической терапии ИПП для дифференциальной диагностики ГЭРБ и кардиального генеза болей продолжает оставаться неясной. В исследовании J.H. Kim и соавт. (2010) на 1-й нед. терапии не было выявлено статистически значимой разницы по ответу на ИПП-терапию в группе с ГЭРБ и без нее. Однако к концу 2-й нед. пациенты с ГЭРБ-ассоциированными болями в грудной клетке показали более высокую восприимчивость при купировании болевого синдрома. Чувствительность и специфичность возросли до 81 и 62% соответственно. В последующих работах этого же автора делается вывод о недостаточности продолжительности 2-недельного теста с ИПП в качестве диагностического критерия ГЭРБ у пациентов с ларингеальными симптомами [28].
Пациентам с внепищеводными проявлениями ГЭРБ (в частности с хроническим кашлем) рекомендуется эмпирическая терапия не менее 2–3 мес. [38]. При этом диагностическое значение теста с ИПП возрастает в связи с недостаточной диагностической эффективностью суточной рН-метрии при внепищеводных симптомах [1].
По данным метаанализа, включающего 6 исследований, проведенного китайскими учеными, было установлено, что чувствительность теста с ИПП находится в зависимости от длительности терапии. Увеличение продолжительности лечения с 1 до 2 или 4 нед. увеличивает чувствительность теста примерно на 10% [51]. Средние показатели чувствительности и специфичности при этом составили 80 и 74%. По данным исследователей, дальнейшее увеличение длительности лечения было нецелесообразным, потому что 80% пациентов, восприимчивых к лечению ИПП, реагируют в первые 4 нед.
Желчный рефлюкс и тест с ИПП
Основная цель теста с ИПП – оценить динамику симптомов пациента на фоне максимальной желудочной кислотосупрессии. «Эффективен ли тест с ИПП при желчном, некислотном рефлюксе?» – вопрос, который нередко встает перед практическими врачами.
В настоящее время установлено, что ИПП, наряду со снижением кислотности желудочного секрета, также уменьшают и его количество. Уменьшаются размер желудочного озерца натощак и вследствие этого – субстрат для гастроэзофагеального и дуоденогастроэзофагеального рефлюксов. Это подтверждается уменьшением расстояния между стенками желудка натощак при проведении УЗИ желудка на фоне терапии ИПП [6]. В конечном итоге, на фоне приема ИПП наблюдается уменьшение частоты и интенсивности дуоденогастроэзофагеального рефлюкса, что верифицируется по уменьшению содержания билирубина в рефлюксате пищевода [33].
Кроме того, известно, что агрессивный потенциал желчных кислот и других компонентов рефлюксата при дуоденогастральном рефлюксе реализуется лишь в условиях наличия кислоты. И вследствие этого кислотосупрессия на фоне приема ИПП существенно минимизирует повреждающие эффекты рефлюкса.
Таким образом, существуют убедительные доказательства того, что прием ИПП уменьшает дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс и его цитотоксические эффекты.
С другой стороны, некислотный рефлюкс является одной из причин рефрактерной ГЭРБ. При проведении многоканального внутрипросветного суточного импеданс-рН-мониторирования было установлено, что у 37% больных ГЭРБ на фоне приема ИПП 2 р./сут. сохраняются некоторые симптомы, связанные с некислотными рефлюксами [31]. В японском исследовании было выявлено, что при неэрозивной ГЭРБ на фоне двойной дозы ИПП стойкие симптомы заболевания в 40% случаев связаны с некислотными рефлюксами. В 56% случаев у данных пациентов высокие, проксимальные рефлюксы являлись причиной изжоги, дисфагии и других жалоб [24].
Ограничения теста с ИПП
В случае «перекреста» симптомов ГЭРБ и функциональной диспепсии, из-за различий в патофизиологических механизмах, лежащих в основе данных состояний, лечение больных представляет определенные трудности. Исследования показали, что кислотосупрессивная терапия ИПП может приводить в некоторых случаях к задержке эвакуации пищи из желудка [46], что отрицательно сказывается на некоторых симптомах диспепсии, ассоциированных с замедленным опорожнением желудка в рамках постпрандиального дистресс-синдрома. В таких случаях 2-недельная терапия даже высокими дозами ИПП демонстрирует низкие показатели эффективности [29].
Несмотря на то, что положительный ответ на лечение ИПП больных ГЭРБ рассматривался в качестве подтверждения данного диагноза, в последующем стали появляться сообщения, критически оценивающие диагностические возможности теста с ИПП, поскольку точность этой диагностической стратегии все еще не установлена. Исчезновение симптомов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне приема ИПП необязательно означает наличие ГЭРБ. Анализ данных мультинационального исследования DIAMOND, проведенный P. Bytzer и соавт. (2012), показал, что положительный ответ на тест с ИПП наблюдался лишь у 69% пациентов с эндоскопически подтвержденной ГЭРБ и у 51% с неэрозивной рефлюксной болезнью.
К сожалению, эмпирическое лечение ГЭРБ стандартными дозами ИПП в 25–42% случаев оказывается малоэффективным. При недостаточном эффекте рекомендуется увеличивать дозу ИПП в 2 раза (перед завтраком и перед обедом), на что отвечают около 25% пациентов [42]. Больные, которые при таком режиме приема ИПП не отмечают улучшения, рассматриваются как кандидаты в группу «рефрактерная ГЭРБ».
Наличие незабуференного постпрандиального «кислотного кармана» в проксимальном отделе желудка или дистальном отделе пищевода также является в некоторых случаях причиной рефрактерности ГЭРБ к ИПП [12]. В 2001 г. J. Fletcher и соавт. была выявлена неоднородность желудочного содержимого после приема пищи по кислотности с максимальными ее значениями в проксимальном отделе желудка. Причем эта неоднородность сохраняется после еды в течение нескольких часов даже в условиях непрерывной моторики желудка. Этот феномен был назван постпрандиальным «кислотным карманом». У больных ГЭРБ наблюдается его расширение до 4–6 см, смещение его в пищевод, грыжевую полость при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. В «кислотном кармане» скапливается кислый потенциал гастроэзофагеальных рефлюксов. Наличие «кислотного кармана» при ГЭРБ в определенной степени послужило основанием для разработки алгинатного диагностического теста, который также верифицирует ГЭРБ [2].
В настоящее время получены данные, что рабепразол в течение 8-дневного приема достоверно уменьшает частоту и протяженность постпрандиального проксимального желудочного кислотного кармана. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании на здоровых добровольцах было показано, что рабепразол вдвое уменьшил число пострандиальных «кислотных карманов» (с 62 до 30) уже в первые сутки приема препарата. Кроме того, рабепразол достоверно уменьшил их длину.
Некоторыми исследователями в случае отсутствия эффекта от приема однократной дозы рассматривается вариант приема больным другого ИПП [49]. Аналогичная тактика, наряду с увеличением дозы препарата, предлагается в недавно изданных (март 2013) рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов.
Причины отсутствия клинического ответа при лечении ГЭРБ можно разделить на 2 категории: связанные с пациентами и связанные с терапией. Чаще всего причинами, связанными с пациентом, являются пропуск приема препарата из-за недостаточной приверженности пациента к терапии, а также личный выбор больным времени приема и отсутствие ясных инструкций, как принимать препарат. Из тех пациентов, у которых режим приема ИПП рассматривался как субоптимальный, в 39% случаев препарат принимался более чем за 1 ч до еды, в 30% – после еды, в 28% – перед сном в кровати и в 3% – при необходимости, установленной самим пациентом [5].
Первым исследованием, которое назначается пациенту, рефрактерному к ИПП, если оно не проведено ранее, является эндоскопия.
ИПП-тест или эндоскопия?
Возможность пропустить серьезное, например онкологическое, заболевание является основным аргументом для назначения эндоскопического исследования до начала кислотосупрессивной терапии. При этом, по данным популяционных исследований, 40–60% пациентов с симптомами рефлюкса не имеют макроскопических изменений слизистой оболочки пищевода (СОП). Чувствительность эндоскопического исследования в постановке диагноза ГЭРБ составляет около 50%, что явно не принимается во внимание специалистами, массово отправляющими пациентов на эндоскопическое исследование с этой целью [16].
Стратегия «эндоскопия раз в жизни» при ГЭРБ была предложена с целью улучшить диагностику пищевода Барретта (кишечной метаплазии СОП). Но анализ экономической эффективности данной тактики показал, что она не рентабельна, если текущие рекомендации по наблюдению применяются после того, как диагноз пищевода Барретта уже поставлен [50].
В настоящее время установлено, что пищевод Барретта не является следствием прогрессирования неэрозивной ГЭРБ в эрозивную форму, а затем в пищевод Барретта. Большинство исследователей придерживается точки зрения, что данные состояния являются тремя различными фенотипами. Так, в проспективном британском исследовании, включающем более 12 тыс. пациентов, сроком наблюдения 25 лет, показано, что только у 4,4% пациентов неэрозивная рефлюксная болезнь перешла в эрозивную форму [30].
Сроки существования пищевода Барретта у пациентов не ассоциированы с риском развития аденокарциномы пищевода. В 7-летнем исследовании S. Bhat и соавт. (2011), проведенном на 8522 пациентах с цилиндрической метаплазией пищевода (из них 46% – с пищеводом Барретта), продемонстрировано, что риск развития аденокарциномы не отличается в группах больных с различной длительностью данного состояния: 1–6 лет, 6–11 лет или более 11 лет.
Согласно результатам исследования J.H. Rubenstein (2011), у мужчин 35 лет, страдающих ГЭРБ, частота аденокарциномы пищевода составляет 1:100 000 (для сравнения: риск колоректального рака в этой группе – в 6,7 раза выше). А риск развития аденокарциномы пищевода у женщин 60 лет, страдающих ГЭРБ, не превышает показателей риска развития рака грудных желез у мужчин (3,9:100 000). Данная работа показала, что нецелесообразно проводить скрининг аденокарциномы пищевода у женщин и молодых мужчин, страдающих ГЭРБ.
Несмотря на то, что симптомы рефлюкса напрямую ассоциированы с развитием аденокарциномы пищевода, абсолютный риск развития рака очень низкий у пациентов с типичными проявлениями ГЭРБ без симптомов тревоги. Опубликованное в 2012 г. проспективное 5-летнее исследование P. Malfertheiner и соавт. показало, что большинство пациентов с ГЭРБ на фоне стандартной терапии характеризует стабильное течение или даже улучшение. Через 5 лет лишь у 5,9% пациентов с неэрозивной формой заболевания был диагностирован пищевод Барретта.
Результаты последних работ демонстрируют значительно меньший, чем ранее предполагалось, риск развития аденокарциномы у пациентов с метаплазией пищеводного эпителия. Наличие пищевода Барретта является сильным фактором риска развития аденокарциномы, однако абсолютный ежегодный риск составляет 0,12%, что значительно ниже, чем ранее принятый риск в 0,5%, который учитывался при составлении текущих рекомендаций (American College of Gastroenterology, 2008; American Society for Gastrointestinal Endoscopy, 2006) по наблюдению за пациентами [23, 26].
По нашим данным, интраэпителиальная неоплазия на фоне кишечной метаплазии СОП обнаруживается крайне редко – лишь в 0,002% случаев всех биопсий (2 случая из 970). Среди пациентов с диагнозом «пищевод Барретта» за период с 2008 по 2012 г. аденокарцинома пищевода была выявлена лишь в 0,002% (2 случая на 985 пациентов) [7].
В соответствии с данными ретроспективного анализа [37], включавшего 3293 больных со злокачественными опухолями верхних отделов ЖКТ, только 290 (8,8%) из них были в возрасте моложе 55 лет и только 21 (0,6%) не имели симптомов тревоги. Представленные данные позволили заключить, что злокачественные опухоли верхнего отдела ЖКТ редко выявляются у лиц в возрасте до 55 лет, у большинства из них наблюдаются симптомы тревоги.
Проведенные исследования послужили основой для современных международных руководств, рекомендующих симптоматическую диагностику и терапию до появления симптомов тревоги.
Перечень симптомов тревоги при диспепсии постоянно расширяется. В настоящее время наиболее полный список симптомов, являющихся основанием для направления на эндоскопическое исследование, включает в себя:
• возраст >55 лет;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• анемию;
• удушье;
• боль в груди;
• болезненность при пальпации абдоминальной области;
• прогрессирующую дисфагию;
• иктеричность склер;
• положительный тест на скрытую кровь в кале;
• анорексию;
• одинофагию (болезненное глотание);
• повторяющуюся рвоту;
• ранее документированную пептическую язву;
• в анамнезе – операцию на желудке или злокачественную опухоль;
• семейный анамнез по раку ЖКТ;
• необъяснимую потерю массы тела (>10%);
• лимфаденопатию.
В мировой практике ГЭРБ ассоциирована с огромным экономическим ущербом. Существенная доля расходов связана с необоснованным назначением эндоскопии.
В 2012 г. Американская коллегия терапевтов опубликовала новые рекомендации, касающиеся применения эндоскопических исследований при ГЭРБ [48]. Согласно данному документу, назначение эндоскопии часто проводится без должных показаний. Особенно у женщин, т.к. 80% всех случаев аденокарциномы пищевода встречается у мужчин. Поэтому женщинам без тревожных симптомов, которые отвечают на терапию, нет необходимости назначать эндоскопию.
Исследования Американского общества эндоскопистов показали, что от 10 до 40% проведенных эндоскопий не привели в дальнейшем к улучшению здоровья и качества жизни у пациентов и были назначены не по показаниям [22, 27, 43]. Наиболее частые ошибки – назначение эндоскопии пациентам с типичными симптомами ГЭРБ и оценка течения пищевода Барретта через слишком короткий интервал [44].
Выбор блокатора протонного насоса
для ИПП-теста
При выборе ИПП для проведения теста следует отдавать предпочтение наиболее быстродействующим и эффективным средствам, поскольку это сократит время диагностического поиска и обеспечит более высокую чувствительность всего исследования [18].
При рассмотрении различий интенсивности основного фармакодинамического эффекта ИПП уделяют внимание значениям рКа, их пиридиновых и бензимидазольных колец (рКа – константа диссоциации, определяется значениями рН, при которых протонируется половина молекул препарата). Значение рКа ИПП колеблется от 3,83 для лансопразола и пантопразола до 4,06 для омепразола и эзомепразола. Рабепразол имеет самый высокий рКа – 4,53, поэтому молекула данного препарата может быть активирована при более высоких значениях рН гораздо быстрее, чем другие ИПП. Время, необходимое для 50% блокады Н+/К+-АТФазы, для рабепразола составляет 90 с, в то время как для омепразола и лансопрозола – 400 с, для пантопразола – 1100 с [8].
Именно высокая скорость развития антисекреторного эффекта является главным преимуществом рабепразола в данном аспекте его применения. В отличие от прочих ИПП использование рабепразола позволяет сократить в некоторых случаях сроки теста до 1–2 дней, существенно ускоряя период диагностики.
Эмпирическим путем было установлено, что при лечении бронхолегочных и оториноларингологических проявлений ГЭРБ для достижения стойкого эффекта требуется более мощная и более длительная антисекреторная терапия, чем при лечении пациентов с типичной клинической картиной заболевания, что определяется устойчивостью сформировавшихся при этом ваго-вагальных рефлекторных взаимоотношений.
Исследование, проведенное под руководством И.В. Маева (2006), показало, что рабепразол уже с 1 дня приема эффективно купирует изжогу и другие симптомы и в несколько большей степени, чем омепразол и эзомепразол, что способствует снижению выраженности бронхиальной обструкции у рассматриваемой категории больных. Препарат особо эффективен у больных с выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами, для которых характерны наиболее существенные нарушения проходимости бронхов.
Быстрый антисекреторный эффект ИПП чрезвычайно важен при уточнении генеза загрудинных болей, причиной которых могут быть как патология коронарных артерий, так и другие заболевания, включая ГЭРБ. По данным эпидемиологических исследований, распространенность некоронарогенных болей в грудной клетке в популяции составляет от 23 до 33% [4]. Сравнение эффективности рабепразола и омепразола в диагностическом тесте при некоронарогенных болях в грудной клетке показало, что в группе рабепразола имела место более быстрая динамика купирования симптомов с достижением максимального эффекта уже к 3 дню, в то время как в группе омепразола наилучшие результаты были достигнуты только к 6 дню (р<0,05). Чувствительность и специфичность диагностического теста с рабепразолом составили 81,6 и 80,6% соответственно, а теста с омепразолом – 73,5 и 77,5% соответственно. К концу 12 нед. курсового лечения полное или существенное купирование болевого синдрома выявлено у 92% больных, которым был назначен рабепразол, и у 76%, принимавших омепразол (р< 0,05).
Время приема некоторых ИПП относительно приема пищи влияет на эффективность терапии. В исследовании по изучению зависимости эффективности омепразола и лансопразола от времени приема было установлено, что назначение препаратов до завтрака способствует лучшему контролю желудочной кислотности, чем их прием без последующего употребления пищи. Тем не менее, согласно исследованию A.F. Barrison и соавт. (2001), до 70% врачей первичного звена назначают ИПП без связи с приемом пищи или перед сном. По данным N.T. Gunaratnam и соавт., лишь 46% от 100 пациентов с персистирующими симптомами ГЭРБ принимали препарат в оптимальное время [21]. Другое исследование выявило, что только 27% больных принимают ИПП правильно, т.е. за 30 мин. до еды, и всего 9,7% – до первого приема пищи [36]. В этой ситуации важным преимуществом препарата рабепразол является то, что его метаболизм не зависит от приема пищи.
Заключение
Тест с ИПП не является сугубо диагностическим тестом, позволяющим верифицировать ГЭРБ. Нам представляется, что нет принципиального значения, ГЭРБ у пациента или диспепсия, – ответ на терапию ИПП и улучшение его самочувствия является наиболее значимым клиническим результатом. Как следует из представленного обзора, терапия ГЭРБ антисекреторными препаратами не всегда купирует симптомы заболевания. Но исчезновение жалоб пациента на фоне теста с ИПП делает диагноз ГЭРБ весьма вероятным и, что важно, определяет стратегию лечения данной патологии в плане эффективности кислотосупрессии.
Использование теста с ИПП (эмпирической терапии) позволяет верифицировать связь между ГЭРБ и возможными внепищеводными проявлениями заболевания, в определенной степени определить прогноз планируемой антирефлюксной хирургии. В конечном итоге данная тактика эмпирической терапии позволяет определить, насколько сильна кислотозависимость заболевания.
Такие фармакодинамические и фармакокинетические особенности рабепразола, как отсутствие зависимости от приема пищи, высокая скорость наступления антисекреторного эффекта позволяют улучшить эффективность и приверженность пациентов к терапии, снизить возможные риски развития резистентности и обеспечивают ему существенные преимущества перед другими ИПП при использовании в качестве теста с ИПП.
Стремление повысить эффективность лечения и сделать его более доступным для пациентов – такова общемировая тенденция современного здравоохранения. Использование высококачественных дженерических препаратов позволяет успешно решить эту задачу. Наш клинический опыт в полной мере позволяет отнести к данным лекарственным средствам рабепразол компании КРКА – Зульбекс®. Его доказанная терапевтическая биоэквивалентность и ценовая доступность повышают клиническую, диагностическую и экономическую эффективность теста с ИПП при ГЭРБ.
Литература
1. Белялов Ф.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: пособие для врачей. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 23 с.
2. Бордин Д.С., Машарова А.А., Кожурина Т.С. Альгинатный тест как критерий диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Consilium medicum (гастроэнтерология). 2011. № 1. С. 5–9.
3. Маев И.В., Юренев Г.Л., Бурков С.Г., Сергеева Т.А. Бронхолегочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Consilium Medicum. 2006. № 2. С. 22 – 27.
4. Маев И.В., Юренев Г.Л., Бурков С.Г., Вьючнова Е.С. Рабепразоловый тест и сравнительная оценка эффективности курсового лечения рабепразолом у больных ГЭРБ с некоронарогенными болями в грудной клетке // Клиническая медицина. 2007. №2. С. 45–51.
5. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В. Как добиться максимальной эффективности медикаментозной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. 2008. № 13. С. 68–72.
6. Саблин О.А., Бацков С.С. Неинвазивный эхографический метод оценки эффективности лечения антисекреторными препаратами заболеваний желудка // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сбор. изобретений и рац. предложений Воен.-мед. акад. СПб.: ВМедА, 1997. С. 8.
7. Саблин О.А., Радыш К.В., Эллиниди В.Н., Самусенко И.А., Суворова И.Ю. Частота выявления пищевода Барретта в популяции Северо-Западного региона России // Актуальные вопросы внутренних болезней: Сборник научных трудов. СПб., ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России, ГБОУ ППО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2013.
8. Сереброва С. Ю. Омепразол или пантопразол: острые моменты дискуссии // Лечащий врач. 2013. № 2. С. 21–28.
9. Ткач С.М. Клиническая польза и потенциальный риск применения ингибиторов протонной помпы // Укр. терапевт. журн. 2012. № 3-4. С. 123–130.
10. Baldi F., Cappiello R., Cavoli C. et al. Proton pump inhibitor treatment of patients with gastroesophageal reflux-related chronic cough: a comparison between two different daily doses of lansoprazole // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12 (1). P. 82–88.
11. Barrison A.F., Jarbe L.A., Weinberg M.D. et al. Patterns of proton pump inhibitors in clinical practice // Am. J. Med. 2001. Vol. 111. P. 469–473.
12. Beaumont H. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD // Gut. 2010. Vol. 59. P. 441–451.
13. Bhat S., Coleman H., Yousef F. et al. Risk of malignant progression in barrett's esophagus patients: results from a large population-based study // J. Natl. Cancer Inst. 2011. Vol. 103. P. 1049–1057.
14. Dent J., Vakil N., Jones R. et al. Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study // Gut. 2010. Vol. 59. P. 714–721.
15. Pace F., Pace M. The proton pump inhibitor test and the diagnosis of gastroesophageal reflux disease // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 4 (4). P. 423–427.
16. Fennerty B. When should endoscopy be done in the patient with reflux? // Medscape Gastroenterol. 2003. Vol. 5 (1). P. 346–348.
17. Fletcher J., Wirz A., Young J. et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal // Gastroenterol. 2001. Vol. 121 (4). P. 775–783.
18. Fock K.M., Teo E.K., Ang T.L. et al. Rabeprazole vs esomeprazole in non-erosive gastro-esophageal reflux disease: a randomized, double-blind study in urban Asia // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11. P. 3091–3098.
19. Furuta T., Shimatani T., Sugimoto M. et al. Investigation of pretreatment prediction of proton pump inhibitor (PPI)-resistant patients with gastroesophageal reflux disease and the dose escalation challenge of PPIs — TORNADO study: a multicenter prospective study by the Acid_Related Symptom Research Group in Japan // J. Gastroenterol. 2011. Vol. 46 (11). P. 1273–1283.
20. Chen Y., Wang F., Jiang Y. et al. The diagnostic significance of coapplying a rabeprazole test with the SF-36 for gastroesophageal reflux disease // Gastroenterol. Res. Pract. 2013. ID 419375, 7 pages.
21. Gunaratnam N.T., Jessup T.P., Inadomi J. et al. Suboptimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastroesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 1473–1477.
22. Hassan C., Bersani G., Buri L. et al. Appropriateness of upper-GI endoscopy: an Italian survey on behalf of the Italian Society of Digestive Endoscopy // Gastrointest. Endosc. 2007. Vol. 65. P. 767–774.
23. Hvid-Jensen F., Pedersen L., Drewes A. et al. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett's esophagus // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 1375–1383.
24. Iwakiri K. Acid and non-acid reflux in Japanese patients with non-erosive reflux disease with persistent reflux symptoms, despite taking a double-dose of proton pump inhibitor: a study using combined pH-impedance monitoring // J. Gastroenterol. 2009. Vol. 44(7). P. 708–712.
25. Gasiorowska A., Fass R. The proton pump inhibitor (PPI) test in GERD: does it still have a role? // J. Clin. Gastroenterol. 2008. Vol. 42 (8). P. 867–874.
26. Jonasson C., Moum B., Bang C. et al. randomised clinical trial: a comparison between a GerdQ-based algorithm and an endoscopy-based approach for the diagnosis and initial treatment of GERD // Hatlebakk. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 35 (11). P. 1290–1300.
27. Keren D., Rainis T., Stermer E., Lavy A. A nine-year audit of open-access upper gastrointestinal endoscopic procedures: results and experience of a single centre // Can. J. Gastroenterol. 2011. Vol. 25. P. 83–88.
28. Kim J.H., Sung I.K., Hong S.N. et al. [Epub ahead of print] Is the Proton Pump Inhibitor Test Helpful in Patients with Laryngeal Symptoms? Comparison of one-week and two-week empirical trial with a high-dose rabeprazole in non-cardiac chest pain patients // Dig. Dis. Sci. 2013. Feb 27.
29. Kriengkirakul C., Patcharatrakul T. Gonlachanvit S. The therapeutic and diagnostic value of 2-week high dose proton pump inhibitor treatment in overlapping non-erosive gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia patients // J. Neurogastroenterol. Motil. 2012. Vol. 18. P. 174–180.
30. Labenz J., Nocon M., Lind T. et al. Prospective follow-up data from the ProGERD study suggest that GERD is not a categorial disease // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 2457–2462.
31. Mainie I. Acid and nonacid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring // Gut. 2006. Vol. 55 (10). P. 1398–1402.
32. Malfertheiner P., Nocon M., Vieth M. et al. Evolution of gastro-oesophageal reflux disease over 5 years under routine medical care – the ProGERD study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 35. P. 154–164.
33. Marshall R., Anggiansah A., Manifold D. et al. Effect of omeprazole 20 mg twice daily on duodenogastric and gastro-oesophageal bile reflux in Barrett's oesophagus // Gut. 1998. Vol. 43 (5). P. 603–606.
34. Miyoshi M., Mizuno M., Ishiki K. et al. A randomized open trial for comparison of proton pump inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. Vol. 16 (7). P. 23–28.
35. Numans M., Lau J., deWit N., Bonis P. Short-term treatment with proton-pump inhibitors as a test for gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of diagnostic test characteristics // Annals Intern. Medic. 2004. Vol. 140 (7). P. 518–527.
36. Pezanoski J., Guanaratnam N., Cowen M. Correct and incorrect dosing of proton pump inhibitors and its impact on GERD symptoms // Gastroenterol. 2003. Vol. 124 (suppl.). P. 128.
37. Phull P.S., Salmon C.A., Park K.G. et al. Age threshold for endoscopy and risk of missing upper gastrointestinal malignancy-data from the Scottish audit of gastric and oesophageal cancer // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 229–233.
38. Poe R.H., Kallay M.C. Chronic cough and gastroesophageal reflux disease: experience with specific therapy for diagnosis and treatment // Chest. 2003. Vol. 123 (3). P. 679–684.
39. Qasim A., Sebastian S., Thornton O. et al. Rifabutin- and furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard first- and second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 21(1). P. 91–96.
40. Ramsjo M., Aklillu E., Bohman L. et al. CYP2C19 activity comparison between Swedes and Koreans: effect of genotype, sex, oral contraceptive use, and smoking // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 66(9). P. 871–877.
41. Remes-Troche J.M., Carmona-Sanchez R., Soto Perez J.C. et al. Utility of rabeprazole as a diagnostic test in non-erosive gastroesophageal reflux disease // Rev. Gastroenterol. Mex. 2005. Vol. 70(3). P. 276–283.
42. Richter J. The refractory GERD patient // World Gastroenterol. News. 2007. Vol. 12. P. 11–13.
43. Rossi A., Bersani G., Ricci G. et al. ASGE guidelines for the appropriate use of upper endoscopy: association with endoscopic findings // Gastrointest. Endosc. 2002. Vol. 56. P. 714–719.
44. Rubenstein J.H., Saini S.D., Kuhn L. et al. Influence of malpractice history on the practice of screening and surveillance for Barrett’s esophagus // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 842–849.
45. Rubenstein J.H., Scheiman J.M., Sadeghi S. Esophageal adenocarcinoma incidence in individuals with gastroesophageal reflux: synthesis and estimates from population studies // Am. J. Gastroenterol. 2011. Vol. 106 (2). P. 254–260.
46. Sanaka M., Yamamoto T, Kuyama Y. Effects of proton pump inhibitors on gastric emptying: a systematic review // Dig. Dis. Sci. 2010. Vol. 55. P. 2431–2440.
47. Sereni G., Azzolini F., Camellini L. Efficacy of a therapeutic strategy for eradication of Helicobacter pylori infection // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 18(33). P. 4542–4548.
48. Shaheen N., Weinberg D., Denberg T. et al. Upper endoscopy for gastroesophageal reflux disease: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. P. 808–816.
49. Sifrim D., Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors // Gut. 2012. Vol. 61(9). P. 1340–1354.
50. Vakil N., van Zanten S., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1900–1920.
51. Wang W.H., Huang J.Q., Zheng J.F. Is proton pump inhibitor testing an effective approach to diagnose gastroesophageal reflux disease in patients with noncardiac chest pain? A Meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 1222–1228.
52. Wang W.H., Huang J.Q., Zheng G.F. et al. Is proton pump inhibitor testing an effective approach to diagnose gastroesophageal reflux disease in patients with noncardiac chest pain: a meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165(11). P. 1222–1228.
