After the discovery of the relation between infection with H. pylori and peptic ulcer disease it has become clear that a definite cure of this condition can only be achieved with a successful eradication of the infection. The infection is acquired by oro-oral or faeco-oral transmission and has a prevalence of 30 - 50% in the Western world. It is associated with chronic active gastritis, duodenal and ventricular ulcers, stomach cancer and "MALT" (mucosa-associated lymphoid tissue)-lymphoma. The infection is demonstrated by culture and histological examination of biopsies. A clinically relevant eradication regimen must have an effectivity of at least 70% which is not achieved with the triple therapy (bismuth, tetracyclin and metronidazol). Better results are achieved when triple therapy is combined with H2-receptor blocking drugs or proton pump inhibitors. Alternatives for tetracycline are amoxicillin or claritromycin. Ideally the resistance pattern of the helicobacter should determine the antibiotic to be used.
R.W.M. van der Hulst, специалист по внутренним болезням; J.J. Keller, студент медицины; E.A.J. Rauws и проф.д-р G.N.J. Tytgat, гастроэнтерологии.
Academic Medical Centre, Dep. Gastroenterology and Hepatology, Amsterdam, Netherlands.
Введение
В начале 80-х годов Warren и Marshall изолировали бактерию из желудка пациента с хронической диспепсией и антрум-гастритом. Вскоре после того, как один из исследователей проглотил культуру этой высеянной бактерии, у него самого появились жалобы на диспепсию и гистологически доказанный антрум-гастрит. Таким образом был выполнен один из постулатов Коха и показана причинная связь между этой инфекцией и гастритом. Высеянная бактерия была таксономически отнесена к виду Campylobacter и изначально называлась C.pyloridis, а позже получила название Helicobacter pylori.
Кстати, в 1899 г. Pel в книге "Болезни желудка" уже указывал на желудочные бактерии в связи с язвенной болезнью. В то время больным с язвой предписывали длительный постельный режим и диету. Для лечения язвенной болезни, протекавшей с осложнениями, прибегали к хирургическому вмешательству. Введение блокаторов Н2-рецепторов коренным образом изменило тактику лечения пептической язвенной болезни. Оставалось непонятным, почему по прекращении приема этих медикаментов язвы практически всегда рецидивировали. Лишь после обнаружения связи между инфекцией H.pylori и пептической язвенной болезнью стало ясно, что это заболевание можно излечить окончательно лишь при условии ликвидации инфекции H.pylori.
Распространенность инфекции H.pylori
На Западе 30 - 50% взрослого населения инфицированы H.pylori. Однако распространенность инфекции, по-видимому, снижается, с одной стороны, благодаря радикальному медикаментозному лечению, с другой - в связи с феноменом возрастных групп. Этот феномен заключается в том, что имеется явно повышенная распространенность инфекции Н. рylori у пациентов, которым сейчас 50 - 55 лет, даже если принимать во внимание постепенное увеличение распространенности инфекции как следствие большей возможности контакта с возрастом. Люди этой возрастной группы родились во время войны и подвергались воздействию бактерии в большей степени, вероятно, из-за худших гигиенических и социально-экономических условий.
Считается, что инфекция передается от человека к человеку оро-оральным или фекально-оральным путем. Передача происходит главным образом в детском возрасте. В развивающихся странах уже к 10-му году жизни 70% населения инфицированы. Инфекция H.pylori, таким образом, часто встречается и распространена по всему миру.
Картины болезней, ассоциированных
с инфекцией H.pylori
Спектр картин болезней, ассоциированных с инфекцией Н. pylori, весьма широк.
Хронический активный гастрит с мононуклеарным инфильтратом патогномоничен для этой инфекции. Инфекция в 5 - 20% случаев проявляется как язва двенадцатиперстной кишки, в отношении которой теперь установлено, что связь с H.pylori имеется в 95 - 100% случаев, если не считать тех, когда развитие язвы связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) или ацетилсалициловой кислоты. Обзор 30 исследований показывает, что средняя частота рецидива (в течение 1 - 2 лет) язвы двенадцатиперстной кишки составляет 63% у пациентов с персистирующей инфекцией H.pylori, тогда как после ликвидации инфекции - только 3%.
Недавно получены данные, указывающие на то, что как минимум в 70 - 70% случаев язв желудка инфекция H.pylori играет наиважнейшую роль в патогенезе. Язвы желудка, вызываемые карциномой, приемом НСПВП и ацетилсалициловой кислоты, в таких случаях исключены. В отношении язв желудка также верно то, что риск рецидива снижается примерно до 2% после успешной ликвидации Н. pylori, тогда как средняя частота рецидивов при персистирующей инфекции составляет 51%.
На основании этих находок на собрании Национальных институтов здравоохранения в США было достигнуто соглашение об абсолютной необходимости лечения инфекции H.pylori при выявленной пептической язвенной болезни, которая еще активна или которая была диагностирована в прошлом. В настоящее время еще неясно, имеет ли смысл ликвидация H.pylori у пациентов с хронической диспепсией без подтвержденной язвенной болезни.
Недавно было показано, что карцинома и лимфома желудка (так называемая MALT-лимфома - лимфома мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани) также связаны с инфекцией H.pylori. Из-за хронического воспаления, вызванного этой бактерией, возникает пролиферация клеток слизистой желудка. При длительной инфекции постепенно развиваются выраженная интестинальная метаплазия и атрофия слизистой желудка. Постепенно состояние слизистой желудка становится таким, что повышается риск развития карциномы, по аналогии с карциномой при атрофическом гастрите вследствие пернициозной анемии.
Роль инфекции H.pylori при плохо дифференцированной лимфоме желудка была еще раз подтверждена после того, как Bayerdorffer и соавт. показали, что эти MALT-лимфомы исчезали после успешной ликвидации H.pylori.
Диагностика инфекции H.pylori
Золотым стандартом для выявления инфекции H.pylori являются посев и гистологическое исследование биоптатов желудка. При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса рекомендуется брать биоптаты как из преддверия, так и из тела желудка. Важным дополнительным преимуществом этого метода является то, что одновременно могут быть диагностированы язва и(или) другие патологические отклонения. Благодаря этому возможно адекватное лечение. Кроме того, могут быть получена антибиотикограмма и осуществлен направленный выбор антибиотика.
Все больше авторов высказываются в пользу серологической диагностики инфекции с последующим выбором такого режима ликвидации, который высокоэффективен при использовании у определенной группы больных; необходимо при этом учитывать и профиль резистентности микроорганизма к антибиотикам. Дыхательные тесты с использованием 13С или 14С обладают хорошей предсказывающей способностью и представляют ограниченную нагрузку для пациента, поэтому могли бы использоваться в качестве альтернативы, однако они не везде одинаково легко доступны.
Контроль после лечения, согласно современным, хорошо зарекомендовавшим себя схемам иррадикации, стал менее необходим, однако все еще показан при осложненной язвенной болезни; в других случаях для контроля после лечения, вероятно, вполне достаточно дыхательного теста. Серологическое исследование имеет меньшую ценность для контроля после ликвидационного лечения.
Ликвидация H.pylori
Хотя H.pylori чувствительна in vitro ко многим антибиотикам, попытки ликвидации in vivo часто терпят неудачу. H. pylori находятся в слизистой и под ней, и антибиотики не достигают микроорганизма или их концентрация оказывается недостаточной. В кислой среде желудка происходит быстрая денатурация чувствительных к кислоте антибиотиков. Биологическая доступность частично определяется тем, что некоторые антибиотики оказывают локальное действие в желудке, тогда как другие действуют системно и иногда после резорбции активно выделяются в просвет желудка.
Выбор режима ликвидации определяется главным образом эмпирическими находками еще и потому, что имеется слишком мало подходящих животных моделей. Многие часто назначаемые схемы лечения в настоящий момент применяются на основании данных непроконтролированных исследований.
Клиническая эффективность ликвидационной терапии должна составлять как минимум 70% при отсутствии побочного эффекта и без развития бактериальной резистентности. Ни один из ныне доступных антибиотиков при использовании в виде монотерапии не удовлетворяет этим критериям.
При обсуждении различных режимов ликвидации мы исходим из обзора всех статей, рефератов и отчетов конгрессов о лечении H.pylori за период 1984-1995 гг. Анализируются лишь наиболее часто используемые комбинации антибиотиков, эффективность и безопасность которых оценена во многих исследованиях, выполненных в разных странах. Обсуждаются основные преимущества и недостатки этих режимов; изложенные ниже соображения могут служить ориентиром при выборе ликвидационной терапии.
Тройная терапия препаратами висмута
Тройная терапия висмутом - первая ликвидационная терапия, которая оказалась успешной в среднем у 80% пациентов. Эта схема лечения включает коллоидный оксид висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклин (250 - 500 мг 4 раза в день) и метронидазол (200 - 500мг 3 раза в день) на протяжении 1 - 2 нед. Средний уровень ликвидации инфекции составляет 88% при недельном курсе и 89% при 2-недельном курсе (по данным исследований как с метронидазолустойчивой, так и с метронидазолчувствительной H.pylori; см. таблицу). При замене тетрациклина амоксициллином (1500 - 2000 мг/сут) эффективность снижается до 78 и 83% после соответственно 1 и 2 нед лечения. У 30 - 50% пациентов наблюдаются те или иные побочные явления, однако это приводит к преждевременному прекращению лечения менее чем в 5% случаев. Побочные явления менее выражены, если доза компонентов уменьшается, увеличивается кратность приема и общая длительность лечения не превышает 1 нед. Существенным недостатком этой схемы лечения является снижение эффективности при наличии устойчивой к метронидазолу H.pylori (в среднем с 89 до 38%). Для крупных городов и многих регионов третьего мира, где резистентность к метронидазолу встречается часто, это большой недостаток.
Лечение антиацидотическими средствами и антибиотиками
Защитное воздействие антиацидотического лечения на чувствительные к кислоте антибиотики, такие как амоксициллин, позволяет комбинировать ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н2-рецепторов в схемах ликвидационного лечения. Дополнительным преимуществом подобной комбинации является быстрое уменьшение жалоб при пептической язвенной болезни.
Двойная терапия с ингибиторами протонного насоса. В начале сообщалось об очень хороших результатах при использовании этой простой схемы, сравнимых с таковыми тройной терапии висмутом (уровень ликвидации около 80%), но при меньшем количестве побочных явлений. Однако большинству исследователей не удалось подтвердить эти результаты, и большим различиям в уровне эффективности так и не найдено объяснения. Омепразол (20 - 40 мг 1 - 2 раза в день) используется в комбинации с амоксициллином (1500 - 2000 мг в день) или кларитромицином (500 мг 2 - 3 раза в день) на протяжении 2 нед. Эффективность лечения при введении омепразола 1 раз в день составила в среднем 55%. При двукратном приеме омепразола эффективность изменялась несущественно, составляя в среднем 62%. Некоторые авторы сообщали о явно лучших результатах (уровень ликвидации - 92%) при использовании высоких доз омепразола (120 мг в день), однако эти результаты не могли быть повторены.
Важными преимуществами этой схемы лечения являются ее простота и ограниченное число побочных реакций, из которых наиболее тяжело переносимой является возникновение сыпи в ответ на прием амоксициллина (у 4 - 10% пациентов). При аллергии к пенициллину амоксициллин может быть заменен кларитромицином. После лечения кларитромицином (1000 - 1500 мг в день) и омепразолом (20 - 40 мг 1 раз в день) уровень ликвидации составил в среднем 67%, а при применении омепразола 2 раза в день - 75% (см.таблицу). Недостатками этого лечения являются развитие резистентности к кларитромицину примерно у 64% безуспешно пролеченных пациентов и низкая эффективность (17%) при первичной устойчивости к кларитромицину.
Тройная терапия с применением блокаторов Н2-рецепторов. Проведено несколько исследований, предметом которых являлась тройная терапия с применением блокаторов Н2-рецепторов. Из них наиболее известным является исследование Hentschel и соавт., в котором после лечения ранитидином (300 мг 1 раз в день), амоксициллином (2250 мг в день) и метронидазолом (1500 мг в день) на протяжении 14 дней уровень ликвидации Н.pylori составил 89%. Эти результаты не могли быть подтверждены другими исследователями.
Тройная терапия с применением ингибиторов протонного насоса. Поскольку средние показатели эффективности вышеназванной двойной терапии оказались неудовлетворительными, к ингибиторам протонного насоса был добавлен второй антибиотик. Эффективность схемы, включающей омепразол (20 мг 1 - 2 раза в день), амоксициллин (750 - 1500 мг 2 раза в день) и метронидазол (250 - 500 мг 2 раза в день), при 2-недельном курсе лечения составила в среднем 79%.
Bazzoli и соавт. первыми сообщили обнадеживающие результаты применения относительно простой схемы, включающей омепразол (20 мг 2 раза в день), кларитромицин (250 мг 2 раза в день) и тинидазол (200 мг 2 раза в день), на протяжении 1 нед. Варианты этой схемы, при которых тинидазол может быть заменен метронидазолом, часто предполагали использование двойной дозы антибиотиков. Эффективность составляет в среднем 89% (см.таблицу), однако снижается примерно до 77% в случае устойчивой к метронидазолу H.pylori.
Комбинация омепразола (20 мг 1 - 2 раза в день), кларитромицина (250 - 500 мг 2 раза в день) и амоксициллина (1000 мг 2 раза в день) на протяжении 1 нед - другая перспективная схема лечения, при которой уровень ликвидации составляет в среднем 88%. Эту комбинацию можно применять в случае устойчивости к метронидазолу. Однако эффективность снижается до 50% при резистентности к кларитромицину и до 28%, если штамм H. pylori не чувствителен как к метронидазолу, так и к кларитромицину.
Тройная терапия с применением ингибиторов протонного насоса в целом довольно проста и эффективна и представляет собой хорошую альтернативу тройной терапии висмутом. В настоящий момент еще недостаточно данных о побочных реакциях и неблагоприятном влиянии резистентности к антибиотикам.
Терапия четырьмя препаратами. Добавление омепразола к классической тройной терапии висмутом позволяет наиболее эффективно ликвидировать H.pylori. Схема лечения такова: омепразол (20 мг 2 раза в день), оксид висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклин (500мг 4 раза в день) и метронидазол (500 мг 3 раза в день) на протяжении 1 - 2 нед. Эффективность составляет в среденем 96% в группах пациентов, у которых не была проверена чувствительность к метронидазолу до лечения (см.таблицу). Частота побочных реакций (63%) несколько снижается, если курс лечения занимает 1 нед, а не две, при той же эффективности. Первые исследования показывают, что эта схема лечения остается эффективной, несмотря на резистентность к метронидазолу.
Вывод
В настоящее время лечение, направленное на ликвидацию Н. pylori, показано только пациентам с явзвенной болезнью, связанной с инфекцией H.pylori. До настоящего времени не получено подтверждения, что ликвидация H.pylori уменьшает жалобы при функциональной диспепсии. В будущем станет ясно, следует ли проводить лечение, направленное на ликвидацию H.pylori, с целью предотвращения карциномы желудка и MALT-лимфомы.
Идеальная антихеликобактерная терапия проста, дешева и эффективна как минимум у 70% пролеченных пациентов при отсутствии существенных побочных реакций или развития резистентности. Нецелесообразно применять двойную терапию с использованием ингибиторов протонного насоса в связи с ее низкой эффективностью.
Если известен первичный характер резистентности H.pylori, то может проводиться направленное антибактериальное лечение. При отсутствии антибиотикограммы можно ориентироваться на показатель встречаемости резистентности к метронидазолу и кларитромицину у населения данного региона. В регионах, где встречаемость резистентности к метронидазолу ниже 20%, можно выбирать между тройной терапией висмутом, тройной терапией с применением ингибиторов протонного насоса и терапией четырьмя медикаментами. Если частота резистентности к метронидазолу превышает 20%, то выбирают между тройной терапией с ингибиторами протонного насоса без метронидазола и терапией четырьмя препаратами. В регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину могут назначаться тройная терапия висмутом, тройная терапия с ингибиторами протонного насоса без кларитромицина или терапия четырьмя препаратами. При высокой встречаемости резистентности как к кларитромицину, так и к метронидазолу терапией выбора должна быть схема с применением четырех медикаментов.
Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140(18):967-70 с разрешения главной редакции и авторов.
Литература:
1. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis [letter]. Lancet 1983;1:1273-5.
2. Marshall BJ, Armstrong JA, McGechie DB, Clancy RJ. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter. Med J Aust 1985;142:436-9.
3. Varshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994;89 Suppl: II 6-28.
4. Kuipers EJ, PeЦa AS, Kamp G van, Uyterlind AV, Pals NFM, Kurz-Pohlman E, et al. Seroconversion for Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:328-31.
5. Webb PM, Knight T, Greaves S, Wilson A, Newell DG, Elder J, et al. Relation between infection with Helicobacter pylori and living conditions in childhood: evidence for person transmission in early life. BMJ 1994;308:750-3.
6. Pounder RE, N g D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995;Suppl:33-9.
7. Rauws EAJ, Langenberg W, Houthoff HJ, Zanen HC, Tytgat GNJ. Campylobacter pyloridis-associated chronic antral gastritis. A prospective study of its prevalence and the effects of antibacterial and antiulcer treatment. Gastroenterol 1988;94:33-40.
8. Hulst RWM van der, Tytgat GNJ, Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol [ter perse].
9. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994;272:65-9.
10. Tally NJ. A critique of therapeutic trials in Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia. Gastroenterology 1994;106:1174-83.
11. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127-31.
12. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, Gelb AB, Warnke RA, Jellum E, et al. Heliobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;330:1267-71.
13. Kuipers EJ, Uyterlinde AM, PeЦa AS, Roosendaal R. Pals G. Nelis GF, et al. Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis. Lancet 1995;345:1525-28.
14. Bayerdorffer E, Neubauer A, Rudolph B, Thiede C, Lehn N. Eidt S, et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet 1995;345:1591-4.
15. Chiba N, Rao BV, Rademaker JW, Hunt RH. Meta-analysis of the efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1992;87:1716-27.
16. Hulst RWM van der, Keller JJ, Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Treatment of Helicobacter pylori infection. Review of the world literature. Helicobacter 1996;1:6-19.
17. Borody TJ, Brandl S, Andrews P, Ferch N, Jankiewicz E, Hyland L. Use of high efficacy, lower dose triple therapy to reduce side effects of eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994;89:33-8.
18. Noach LA, Langenberg WL, Bertola MA, Dankert J, Tytgat GNJ. Impact of metronidazole resistance on the eradication of Helicobacter pylori. Scand J Infect Dis 1994;26:321-7.
19. Axon ATR. The role of acid inhibition in the treatment of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1994;29 Suppl 201;16-23.
20. Labenz J, Gyenes E, Ruhl GH, Borsch G. Amoxicillin plus omeprazole versus triple therapy for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer disease: a prospective, randomized, and controlled study. Gut 1993;34:1167-70.
21. Bayerdorffer E, Miehlke S, Mannes GA, Sommer A, Hochter W, Weingart J, et al. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers. Gastroenterology 1995;108:1412-7.
22. Hulst RWM van der, Weel JFL, Verheul SB, Keller JJ, Kate FJW ten, Ende AE van der, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection with low or high dose omeprazole combined with amoxicillin and the effect of early retreatment: a prospective randomized double-blind study. Aliment Ther Pharmacol 1996;10:165-71.
23. Cayla R, Zerbib F, Megraud F, Lamouliatte H. Clarithromycin resistance of Helicobacter pylori strains before and after treatment: a key factor of treatment failures [abstract]. Gastroenterol 1995;108:68.
24. Hentschel E, BrandstКtter G, Dragosics B, Hirschl AM, Nemec H, Schutze K, et al. Effect of ranitidine and amoxicillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulcer. N Engl J Med 1993;328:308-12.
25. Bazzoli F, Zagari RM, Fossi S, Pozzato P, Alampi G, Simoni P, et al. Short term low-dose triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:773-7.
26. Moayyedi P, Sahay P, Tompkins DS, A[on ATR. Efficacy and optimum dose of omeprazole in a new 1-week triple therapy regimen to eradicate Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:835-40.
27. Boer W de, Driessen W, Jansz A, Tytgat G. Effect of acid suppression on efficacy of treatment for Helicobacter pylori infection. Lancet 1995;345:817-20.
Таблица 1. Эффективность некоторых часто используемых схем ликвидации H.pylori
| Схема лечения | Длительность, нед | Число исследований | Число пациентов | Средний уровень ликвидации, % (95 % интервал достоверности) |
| В - Т - М | 1 | 13 | 826 | 87,9 (85,7 - 90,1) |
| В - Т - М | 2 | 25 | 2291 | 89,2 (87,9 - 90,4) |
| В - А - М | 1 | 13 | 755 | 78,0 (75,1 - 81,0) |
| В - А - М | 2 | 12 | 570 | 83,0 (79,9 - 86,1) |
| О (1 раз в день) - А | 2 | 34 | 1260 | 54,8 (52,1 - 57,6) |
| О (2 раза в день) - А | 2 | 53 | 2275 | 61,9 (59,9 - 63,9) |
| О (1 раз в день) - К | 2 | 16 | 467 | 66,8 (62,5 - 71,1) |
| О (2 раза в день) - К | 2 | 14 | 411 | 74,7 (70,5 - 78,9) |
| О - К - М | 1-2 | 21 | 1119 | 88,7 (86,8 - 90,5) |
| О - К - А | 1-2 | 14 | 651 | 88,0 (85,5 - 90,5) |
| О - А - М | 1-2 | 14 | 621 | 79,7 (76,5 - 82,9) |
| О - В - Т - М | 1-2 | 8 | 412 | 96,4 (94,1 - 97,9) |
| Примечание. В - оксид висмута; Т - тетрациклин; М - метронидазол; А - амоксициллин; О - омепразол; К - кларитромицин. | ||||
