string(5) "22495"

С конца ХХ в. человечество переживает колоссальное ускорение научно–технического прогресса, что привело к непрекращающимся изменениям условий, темпа и образа жизни и породило глобальную медицинскую проблему – болезни цивилизации. На протяжении всей жизни человек должен постоянно приспосабливаться к меняющимся условиям внешней среды и связанным с этим нарушениям состояния внутренней среды человеческого организма – в этом социально–биологический смысл процессов адаптации. Жизнь человека в оптимальных условиях предполагает устойчивое равновесие обменных процессов в организме под воздействием факторов внешней и внутренней среды. Реалиями сегодняшнего дня стали доминирование и высокая интенсивность умственного труда, увеличение стрессовых ситуаций, низкая двигательная активность на работе и в транспортных средствах (автомобили, самолеты). Такой стиль жизни не мог не отразиться и на питании человека – в связи с этим следует упомянуть появление и развитие технологии fast food и, как следствие, рост численности лиц, страдающих ожирением.
Медицинским последствием научно–технического прогресса стало повсеместное увеличение числа лиц, страдающих нарушениями обмена веществ, что и обусловило выделение особой группы «метаболических» заболеваний. «Классическим» ее представителем является метаболический синдром (МС), который объединяет в себе целый спектр заболеваний и состояний: артериальную гипертензию (АГ), ожирение, сахарный диабет (СД) или нарушение регуляции гликемии (пограничное с СД нарушение углеводного обмена), атерогенную дислипидемию.
Метаанализ эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, показывает, что среди взрослых распространенность МС довольно высока и составляет 15–25% [10]. Лидерами являются экономически развитые страны, в частности США, где МС страдают около 47 млн человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов – в возрасте 60—69 лет. Среди людей более молодого возраста чаще болеют мужчины. У женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС в постменопаузальном периоде. Исследования последних лет убедительно демонстрируют увеличение распространенности этого синдрома среди подростков и лиц молодого возраста. Предполагается, что к 2025 г. прирост пациентов, имеющих МС, составит примерно 50%.
Медико–социальная значимость МС обусловлена высокой частотой развития у этих больных жизненно опасных сердечно–сосудистых заболеваний. Отмечено, что при МС наблюдается более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и смертности в целом (на 12%), чем в общей группе пациентов с сердечно–сосудистой патологией. Согласно данным скандинавского исследования Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study продолжительностью 11 лет, у больных с МС риск развития ИБС в 3–4 раза выше, смертность от ИБС – выше в 3 раза, смертность по другим причинам – в 2 раза выше, чем у пациентов без метаболических нарушений [25].
Между тем должного внимания диагностике и лечению МС не уделяется. Согласно мониторинговым исследованиям, проведенным Государственным научно–исследовательским центром профилактической медицины, пациенты с высоким риском развития МС и уже развившимся МС только в 20% случаев получают антигипертензивную терапию, и лишь у 10% проводится адекватная гиполипидемическая терапия.
На сегодняшний день предпочтительно использование единых, ставших более жесткими, критериев МС, предложенных в апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и МС в Берлине (Германия). В отличие от ранее существовавших критериев принципиально новой позицией является утверждение абдоминального ожирения (АО) основным диагностическим параметром с изменением показателей окружности талии:
• АО (окружность талии: мужчины – >94 см, женщины – >80 см);
• триглицериды – >1,7 ммоль/л;
• ЛПВП: мужчины – <1,04 ммоль/л, женщины – <1,29 ммоль/л;
• АД – >130/85 мм рт. ст.;
• гликемия натощак – > 5,6 ммоль/л или НТГ.
В настоящее время все более убедительное обоснование получает точка зрения на роль желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в патогенезе метаболических нарушений, приводящих к развитию инсулинорезистентности (ИР), дислипидемии, ожирению, при этом сами органы ЖКТ становятся органами–мишенями [9,15]. Появляется все больше доказательств того, что ключевая роль в нарушении липидного и углеводного обмена принадлежит печени. Однако до настоящего времени неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и ее проявления не относятся к числу критериев постановки диагноза МС, не указаны в алгоритме обследования больных с подозрением на наличие МС.
Между тем термином НАЖБП принято обозначать весь спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [13,15]. Патогенез НАЖБП тесно связан с синдромом ИР, вследствие которого в печени накапливаются триглицериды и формируется жировой гепатоз (стеатоз) – первый этап или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах свободных жирных кислот, способствующих возникновению окислительного стресса, являющегося вторым «толчком» заболевания и приводящего к развитию воспалительно–деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита [20].
Данные о распространенности НАЖБП в России до недавнего времени отсутствовали. В 2007 г. было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии заболевания в России [4]. Всего обследовано 30 417 человек в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст которых составил 47,8 года. НАЖБП диагностировалась с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [17]. В результате исследования НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз – у 79,9%, стеатогепатит – у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечалась у 15%, от 48 лет – у 37,4% пациентов. Было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются АГ, дислипидемия, гиперхолестеринемия и АО. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ.
Таким образом, НАЖБП служит фактором риска развития заболеваний сердечно–сосудистой системы и определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени. С одной стороны, нарушение функционального состояния печени – один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой – печень является органом–мишенью при атерогенной дислипидемии. В ряде исследований подтверждена зависимость между толщиной интимы–медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени [21]. Кроме того, при НАЖБП повышен риск тромбообразования за счет увеличения пула провоспалительных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [24]. Таким образом, НАЖБП может выступать и как единственное проявление нарушений липидного обмена, и как составляющая часть МС [6,22]. Распространенность гиперлипидемии среди пациентов с НАЖБП достигает 75%, что более чем в 2 раза выше, чем в общей популяции [5].
В то же время признаки НАЖБП обнаруживаются у 10–15% людей без клинических проявлений МС, что может быть обусловлено другими патогенетическими механизмами формирования НАЖБП, например эндотоксемией, связанной с дисбиозом кишечника [11]. Полагают, что развитие эндотоксемии у пациентов с НАСГ, с одной стороны, характеризуется повышенной выработкой провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкин–6 и интерлейкин–8, а с другой – повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам. Кроме того, выраженные дисбиотические изменения кишечника, следствием которых является эндотоксемия, способствуют депрессии ретикулоэндотелиальной системы печени, угнетению антиоксидантной защиты организма, повышению уровня модифицированных форм липопротеидов в крови.
Гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене, существует с начала ХХ в. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или разрушая экзо– и эндогенные стерины, активно участвует в стеариновом метаболизме. В 2001 г. Карнейро де Мур предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке в качестве одного из путей реализации нарушений липидного метаболизма [7]. Микроорганизмы, обитающие в кишке, метаболизируют холестерин, поступивший в толстую кишку, в копростанол и далее – в копростанон. Образующиеся в результате брожения ацетат и пропионат, всосавшись в кровь и достигнув печени, могут влиять на синтез холестерина. В частности, показано, что ацетат стимулирует его синтез, а пропионат – тормозит. Третий путь влияния микрофлоры на обмен липидов в макроорганизме связан со способностью бактерий метаболизировать желчные кислоты, в частности холевую.
Невсосавшаяся в дистальных отделах подвздошной кишки конъюгированная холевая кислота в толстой кишке подвергается деконъюнгации микробной холеглицингидролазой и дегидроксилированию при участии 7–a–дегидроксилазы. Этот процесс стимулируется при повышении значений рН в кишке. Образовавшаяся деоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. При повышении значений рН деоксихолевая кислота ионизируется и хорошо всасывается в толстой кишке, а при снижении – выводится. Всасывание деоксихолевой кислоты обеспечивает не только пополнение пула желчных кислот в организме, но и является важным фактором, стимулирующим синтез холестерина. Повышение значений рН в толстой кишке, которое может быть связано с различными причинами, способствует увеличению активности ферментов, приводящих к синтезу деоксихолевой кислоты, повышению ее растворимости и всасывания и, как следствие, повышению в крови уровня желчных кислот, холестерина и триглицеридов. Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо– и лактобактерий [14,26].
Также установлено, что покоящиеся и растущие клетки бифидобактерий в присутствии солей желчных кислот секретируют деконъюгазы, которые превращают таурин– и глицинсодержащие амиды желчных кислот в труднорастворимые осадки, связывающие толстокишечный холестерол и обеспечивающие экскрецию его с каловыми массами, уменьшают выход холестерина из печеночных клеток за счет ингибирования активности ГМГ–КоА–редуктазы, оказывают влияние на количество рецепторов для липопротеидов низкой плотности у форменных элементов крови. Аналогичные свойства отмечаются у лактобацилл и некоторых других кишечных микроорганизмов [18,23]. Стоит еще раз подчеркнуть, что трансформация холестерина в экскретируемые формы происходит в присутствии желчных кислот, выработка которых уменьшается при паренхиматозных заболеваниях печени.
Надо отметить, что в патогенезе атерогенной дислипидемии немаловажную роль играют продукты метаболизма кишечной микрофлоры, в частности короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), эндотоксины, оксид азота [1–3]. КЖК – основной продукт микробной ферментации углеводов, жиров и белков. КЖК – монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода. K ним относятся уксусная, пропионовая, изомасляная, масляная, изовалериановая, валериановая, изокапроновая и капроновая кислоты. Неразветвленные летучие жирные кислоты – уксусная, пропионовая и масляная – образуются при анаэробном брожении углеводов. В присутствии этих кислот тормозится развитие условно–патогенных штаммов, которые в большинстве своем обладают протеолитическим типом метаболизма. Подавление протеолитических штаммов сопровождается угнетением гнилостных процессов и подавлением образования аммиака, ароматических аминов, сульфидов, эндогенных канцерогенов [19].
Образование разветвленных КЖК – изомасляной и изовалериановой происходит при метаболизме белков из валина и лейцина соответственно. Благодаря выработке жирных кислот происходит регуляция рН внутрикишечного содержимого. Локально КЖК определяют снижение рН и обеспечивают колонизационную резистентность, а также принимают участие в регуляции кишечной моторики, осуществляют дезинтоксикационную функцию за счет выведения продуктов метаболизма белков [16]. Доказано их участие и в энергообеспечении эпителиальных тканей, в процессах роста и дифференцировки колоноцитов, поставки субстратов глюконеогенеза, поддержании ионного и газового обмена, активации местного и системного иммунитета и др. [8].
Выполнение перечисленных и многих других метаболических функций возможно лишь в том случае, если нормальная микрофлора в полной мере обеспечена необходимыми для ее роста и развития нутриентами. Важнейшими энергетическими источниками для нее являются углеводы: ди–, олиго– и полисахариды, не расщепляющиеся в просвете тонкой кишки, которые получили название пребиотиков. Для нормальной жизни бактерий толстой кишки нужны также витамины, некоторые из которых они синтезируют сами.
Таким образом, учитывая участие кишечной микрофлоры в патогенезе атерогенной дислипидемии, наряду с базисной терапией МС, включающей гиполипидемические средства (статины, фибраты), инсулиносинтетайзеры (бигуаниды), гипотензивные средства, гепатопротекторы, необходимо проводить коррекцию и дисбиотических изменений.
В качестве препарата выбора в данном случае можно рассматривать комплексный препарат Бактистатин, основу которого составляют синергично действующие компоненты. Во–первых, это активные метаболиты лечебных бактерий Bacillus subtilis, необходимые для подавления условно–патогенной микрофлоры толстого кишечника, тем самым регулирующие качественные и количественные взаимоотношения кишечных микроорганизмов. Вырабатываемые в процессе ферментации бактерий аминокислоты, антигены, полипептиды и другие биологически активные вещества обладают иммуномодулирующим действием за счет стимуляции синтеза эндогенного интерферона и активации макрофагов. Таким образом, пробиотические соединения в составе Бактистатина обеспечивают восстановление нормальной микрофлоры кишечника, повышают неспецифическую резистентность организма, способствуют полноценному пищеварению.
Следующий компонент – природный адсорбент цеолит, который не всасывается в кишечнике, проходя через ЖКТ транзитом, участвует в селективном ионообмене с организмом, являясь дополнительным источником широкого спектра необходимых микроэлементов. Проявляет сорбционные свойства преимущественно по отношению к соединениям с низкой молекулярной массой (метан, сероводород, аммиак и иные токсические вещества), не вступая в прямое взаимодействие с витаминами, аминокислотами, белками и другими полезными веществами, оставляя их в ЖКТ. Нормализует перистальтику кишечника, ускоряя продвижение содержимого кишечника по пищеварительному тракту, и осуществляет адресную доставку сорбированных на цеолите активных компонентов препарата в результате постепенного их высвобождения.
Гидролизат соевой муки, также входящий в состав Бактистатина, возмещает недостаток нутриентов для нормальной микрофлоры и слизистой оболочки кишечника. Бактистатин сочетает свойства про– и пребиотика, сорбента, донатора микроэлементов, регулятора процессов пищеварения.
Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что НАЖБП является одним из факторов риска сердечно–сосудистой патологии, СД и способна приводить к развитию осложнений и увеличению риска смерти. В связи с этим терапия данного состояния должна быть комплексной, направленной и на коррекцию дисбиотических изменений толстой кишки как одного из факторов развития дислипидемии. Следует учесть, что пробиотическая терапия не только способствует коррекции собственно дисбиоза, но и оказывает благоприятное действие на физиологические функции, биохимические реакции, психоэмоциональное состояние человека, нивелирует побочные эффекты фармакотерапии и, кроме того, отличается высокой степенью безопасности.

Литература
1. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю. и др. Атеросклероз и эндотоксин // Клин. геронтология. 2004. № 7. С. 36–42.
2. Артюнов Г.А., Кафарская Л.И., Власенко В.К. и др. Биоценоз кишечника и сердечно–сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2004. № 5. С. 224–229.
3. Ткаченко Е.И., Суворов А.Н. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению СПб.: СпецЛит, 2007. 282 с.
4. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. 2010. № 2. С. 72–78.
5. Драпкина О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология в России / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // РМЖ. 2011. № 28. С. 1717.
6. Драпкина О.М. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина, В. Смирин, В. Ивашкин // Врач. 2010. № 3. С. 7–10.
7. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 2. С. 12–15.
8. Клеменов А.В. Хроническая дуоденальная непроходимость и дисбактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана / А.В. Клеменов, В.Л. Мартынов // Аллергология. 2003. № 1. С. 23—26.
9. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. М.: Анахарсис, 2009. 184 с.
10. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт, 2005. С. 13–24, 59–65.
11. Мехтиев С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук // Лечащий врач. 2008. № 2. С. 23–26.
12. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение.
13. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009. № 1. С. 14–19.
14. Ткаченко Е.И. Питание, микробиоценоз и интеллект человека / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский. СПб.: СпецЛит, 2006. 590 с.
15. Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. № 1. С. 17–22.
16. Midtvebdt T., Lingaas E., Carlstedt–Duke B. et al. Intestinal microbial conversion of choles–terol to coprostanol mark. Influence of antibiotics / // Acta Path Microbial. 1990. Vol. 98. P. 967–981.
17. Bellentani S. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related disease in general population: report from the Dyonysos study // S. Bellentani, G. Pozzato // Gut. 1999. Vol. 44. № 3. P. 874–880.
18. Cherbut C., Aube A.C., Blottiere H.M., Galmiche J.P. Effects of short–chain fatty acids on gastrointestinal motility // Scand J Gastroenterology. 1997. Vol. 32 (Suppl. 222). P. 58–61.
19. Husebye E. The role of normal microbial flora in control of small intestine motility / E. Husebye, R. Hellstrom, T. Midtvedt // Microbiol Therapy. 1990. № 20. P. 389–394.
20. Solis Herruzo J.A, Garcia Ruiz I., Perez Carreras M., Munoz Yague M.T. Non–alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006. Vol. 98 (11). P. 844–874.
21. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 1325–1330.
22. Chen S.H., He F., Zhou H.L., Wu H.R., Xia C., Li Y.M. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / // Journal of Digestive Diseases. 2011. Vol. 12. P. 125–130.
23. Rolfe R.D. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinal flora and their influence on the host // Rev Infect Dis. 1984. Vol. 6 (Suppl. 1). P. 73–79.
24. Targer G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / G. Targer, P.D. Day, E.N. Bonora // Engl J Med. 2010. Vol. 363. P. 1341–1350.
25. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle–aged men / //JAMA. 2002. Vol. 4. 288 (21). P. 2709–2716.
26. Wigg A.J. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endoto–xaemia and tumor necrosis factor–alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A.J. Wigg, J.G. Robert–Thompson, R.B. Dymock // Gut. 2001. Vol. 48. P. 206–211.