string(5) "23147"

Причины и механизмы дальнейшего прогрессирования заболевания и возникновения стеатогепатита до конца не изучены. Не исключается важная потенциальная роль комбинированного воздействия оксидативного стресса, повреждения клеток и воспаления. Известно, что по мере прогрессирования заболевания под влиянием оксидативного стресса развивается множество патологических реакций, основной из которых является синтез большого количества провоспалительных цитокинов, а также адипокинов. Развивается воспаление, прогрессирование которого сопряжено с фиброзированием.
Большое значение имеет полиморфизм генов, регулирующих иммунные процессы. Стало известно, что в патогенезе стеатоза важную роль играет микроРНК-10b (miRNA-10b) – рибонуклеотид, представляющий собой некодирующую одноцепочечную молекулу из 19–25 нуклеотидов, комплементарно связывающуюся с матричной РНК-мишенью и блокирующую трансляцию. Показано, что микроРНК регулируют дифференцировку адипоцитов, глюкозоопосредованную секрецию инсулина, метаболизм липидов. Получены новые данные о том, что miRNA-10b регулирует накопление липидов и уровень ТГ в культуре клеток L02, подавляя при этом синтез α-рецепторов, являющихся активаторами пролиферации пероксисом (PPAR-α). Блокада рецепторов PPAR-α, в норме активирующих гены ферментов окисления жирных кислот и подавляющих их транспорт в гепатоциты, возможно, служит непосредственной причиной развития стеатоза.
Полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg выявляется у 28,7 и 18,1% пациентов соответственно и ассоциируется с ожирением, дислипидемией, риском развития сахарного диабета (СД). В патогенезе НАЖБП также имеет значение полиморфизм гена PNPLA3. Учитывая, что экспрессия PNPLA индуцируется инсулином и гипергликемией, можно предположить, что адипонутрин (белок, синтез которого кодируется данным геном) оказывает липолитическое действие в печени. В адипоцитах и гепатоцитах у больных ожирением уровень мРНК PNPLA3 увеличивается, не коррелируя при этом с ИР, возможно, способствуя увеличению концентрации ТГ за счет снижения содержания диглицеридов и других видов липидов.
С учетом современных научных данных для описания патогенеза НАЖБП предложена теория «множественных ударов» (multi-hit), состоящая в следующем: «первый удар» – ИР приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами СЖК и формированию стеатоза; «второй удар» – множественный – на фоне образования активных форм кислорода в результате сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами и гепатоцитами происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит и цирроз печени. В последних работах показано, что НАЖБП проходит все стадии хронического заболевания печени – вплоть до цирроза печени и даже развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Распространенность НАЖБП повышается, что связано с увеличением числа пациентов, имеющих избыточный вес. Общепринятых рекомендаций по лечению НАЖБП не существует, однако следует выделить основные направления. Пациентам с повышенной массой тела и ожирением необходимо рекомендовать снизить массу тела, что, по данным исследований, сопровождается уменьшением выраженности жировой инфильтрации печени. При неэффективности коррекции стиля жизни (изменение рациона, увеличение физической активности) могут быть использованы фармакологические препараты, снижающие массу тела (орлистат) за счет ингибирования кишечной ТГ-липазы. В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.
Другое важное направление лечения НАЖБП – это улучшение чувствительности тканей к инсулину. С этой целью применяются инсулиносенситайзеры, среди которых предпочтение отдается препарату из группы бигуанидов – метформину. При применении этого препарата в исследованиях наблюдалась регрессия стеатоза, а в некоторых случаях – и фиброза печени.
При наличии показаний больным НАЖБП проводится гиполипидемическая терапия. С этой целью на современном этапе применяются преимущественно ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (статины), которые при МС уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ишемической болезнью сердца, особенно при наличии ИР.
Таким образом, базисом лечения НАЖБП является коррекция основных проявлений МС: снижение веса, нормализация углеводного обмена, гиполипидемическая терапия. Однако далеко не всегда на фоне проведения этих мероприятий удается эффективно воздействовать на проявления заболевания: сохраняются гепатомегалия, выраженная жировая инфильтрация печени, различной степени выраженности цитолитический синдром. Это является фактором риска дальнейшего прогрессирования заболевания.
В повседневной врачебной практике с целью коррекции этих клинических проявлений и предупреждения развития осложнений (усиление фиброза в печени, формирование портальной гипертензии) применяются препараты различных фармакологических групп, обладающие антиоксидантными, цитопротективными, антифибротическими, иммуномодулирующими свойствами. В таком разнообразии препаратов трудно ориентироваться практическому врачу. Следует отдавать предпочтение лекарственным препаратам, эффективность и безопасность которых доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Эти препараты должны способствовать уменьшению жировой инфильтрации печени, восстановлению повреждений мембраны гепатоцитов и защите органелл клетки, уменьшению оксидативного стресса и эндотоксин-опосредованного освобождения цитокинов, уменьшению фиброза.
Одним из таких препаратов является Метадоксил, не менее 20 лет с успехом применяемый в медицинской практике. Он представляет собой ионную пару (пиридоксин–L–2–пирролидон–5–карбоксилат). Пиридоксин является предшественником пиридоксаля и пиридоксальфосфата, которые в качестве коферментов участвуют в печеночном метаболизме углеводов, желчных и аминокислот, увеличивают скорость утилизации этанола и ацетальдегида. Пирролидон карбоксилат является предшественником глутатиона, облегчает синтез аденозинтрифосфата (АТФ) через активацию пуринового синтеза и увеличение числа предшественников глицина и глутамина.
Способствуя увеличению в тканях концентрации восстановленного активного глутатиона, который инактивирует сильнейший окислитель – пероксид водорода, Метадоксил является мощным антиоксидантом. Результатом действия препарата является уменьшение выраженности окислительного стресса вследствие блока реакций перекисного окисления липидов. В качестве антиоксиданта Метадоксил предотвращает разрушение клеточной мембраны и первичную структурную дегенерацию гепатоцита, а также нарушение его функций.
В одном из исследований под воздействием окислительного стресса, смоделированного введением алкоголя, ацетальдегида и CCl4, у подопытных крыс в ткани печени выявляли резкое снижение содержания восстановленного глутатиона (GSH) с одновременным ростом окисленного (неактивного) глутатиона, а также люминесценцию, вызванную наличием свободных радикалов (результат понижения активности GSH-редуктазы и повышения активности GSH-трансферазы). В то же время в группе подопытных животных, получавших дополнительно в процессе моделирования токсического гепатита Метадоксил (основная группа), выявлены достоверно более высокое содержание восстановленного глутатиона при синхронном снижении уровня окисленного глутатиона, а также уменьшение количества свободных радикалов как результат нормализации реакций окислительного фосфорилирования. Кроме этого, в основной группе выявлено снижение синтеза провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α) и продукции коллагена, ингибирование синтеза ТГ и эфиров жирных кислот в печени, увеличение концентрации АТФ в печени. Применение Метадоксила достоверно снижало некровоспалительную активность в печени, что было подтверждено морфологическим исследованием ее ткани.
В эксперименте с моделированием холестаза путем рассечения и двойной лигатуры общего желчного протока выявлены очень интересные свойства Метадоксила. В опыт были включены 42 крысы, рандомизированные в 7 групп. В 4-х группах животных на фоне холестаза дополнительно внутрибрюшинно вводили Метадоксил (Хз+Met), колхицин (Хз+Col), оба препарата одновременно (Хз+Met+Col), физиологический раствор (ХЗ-группа сравнения). В оставшихся трех группах крысы были интактны и также получали Метадоксил (Met), колхицин (Col), сочетание этих препаратов (Met+Col- контроль). Анализ результатов исследования показал, что применение Метадоксила приводило к уменьшению воздействия токсического фактора на гепатоциты и достоверно более низкому уровню цитолиза (p<0,05), чем у крыс группы сравнения. Достоверно более низкий, чем в группе сравнения, уровень билирубина (p<0,05) в группе животных, получавших Метадоксил, свидетельствует о том, что препарат может сохранять функциональную способность гепатоцитов в условиях острого токсического повреждения. Важный результат эксперимента – доказательство антифибротического действия Метадоксила, подтвержденного достоверно более низким уровнем коллагена/гидроксипролина (p<0,05) у крыс основной группы относительно группы сравнения (рис. 1). Кроме этого, у крыс, получавших Метадоксил, определялось достоверно более высокое содержание гликогена в печени по сравнению с остальными опытными группами (включая группу, получавшую колхицин) и соответствовало уровню гликогена в интактной печени крыс контрольных групп (p<0,05). При гистологическом исследовании ткани печени подопытных животных выявлено, что Метадоксил и колхицин в равной мере сокращали зоны некроза и фиброза, развивающиеся в эксперименте.
Таким образом, цитопротективный и антифибротический эффекты Метадоксила сравнимы с таковыми колхицина, а по сохранению гликогена в печени превосходят его.
Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что применение Метадоксила на фоне этаноловой интоксикации (в сравнении с крысами, получавшими только этанол) способствует нормализации соотношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот за счет достоверного снижения уровня насыщенных жирных кислот. Наиболее выраженный эффект наблюдался в отношении печени, почек, головного мозга. Кроме этого, Метадоксил способствует значительному сохранению уровня АТФ в ткани печени крыс с острым алкогольным гепатитом.
Особый интерес вызывают результаты эксперимента, в котором обнаружено, что Метадоксил ингибирует липогенную дифференцировку во время гормонально индуцированного липогенеза. Предположение о том, что Метадоксил может блокировать этап дифференцировки преадипоцитов, сделано на основании того, что обработка Метадоксилом преадипоцитов 3T3-L1 ингибировала клеточную дифференцировку на позднем этапе. На рисунке 2 видно, что в пробах культур преадипоцитов, обработанных раствором Метадоксила (пробы № 2, 3, 4, 5), количество клеток, дифференцировавшихся в адипоциты, значительно меньше, чем в контрольной группе (проба № 1). Достоверно более выраженный эффект ингибирования дифференцировки заметен в пробах, подвергшихся обработке в поздние фазы культивирования (пробы № 3, 4, 5). Кроме этого, выявлен прямой дозозависимый эффект Метадоксила на степень подавления дифференцировки клеток (рис. 3).
Исходя из вышеописанных эффектов Метадоксила, можно выделить следующие механизмы действия препарата:
1. Гепатопротективное – нормализация равновесия между насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами в мембране гепатоцита, восстановление структуры его мембраны.
2. Антиоксидантное – нормализация соотношения между оксидантами и антиоксидантами в клетках, повышение уровня глутатиона.
3. Цитопротективное – увеличение накопления АТФ в ткани печени и клетках центральной нервной системы за счет подавления активности триптофанпирролазы, создание депо энергии для внутриклеточного метаболизма, подавление продукции фактора некроза опухоли.
4. Антистеатозное и гипохолестеринемическое – уменьшение степени жировой инфильтрации печени, ускорение процесса окисления липидов, благодаря чему снижается также уровень ТГ крови и холестерина (ХС).
5. Антифибротическое – подавление синтеза коллагена активными звездчатыми клетками за счет ингибирования активности пролингидроксилазы, снижение синтеза предшественников волокнистых структур (фибронектина и проколлагена), подавление выработки провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкинов, фактора активации тромбоцитов).
Метадоксил применяется в дозе 1500 мг/сут курсами по 2–3 мес. в зависимости от активности заболевания. Повторные курсы лечения назначаются при клинико-биохимических обострениях болезни.
Имеются результаты клинического исследования изучения эффективности Метадоксила, в которое были включены 54 больных с НАЖБП, из них со стеатозом – 29, со стеатогепатитом – 25. Курс лечения Метадоксилом проводился в 2 этапа: 1-й этап – 600 мг в/м в течение 10 дней; 2-й этап – 500 мг 2 р./сут внутрь в течение 80 дней. Лечение сопровождалось выраженной регрессией клинических симптомов заболевания (табл. 1), а также снижением уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз и билирубина. Положительное воздействие отмечено и на уровни биохимических маркеров МС: глюкозы, общего ХС, ТГ (табл. 2). Получено достоверное снижение индекса фиброза (ИФ), определяемое по шкале Боначини (табл. 3).
В исследовании, проведенном в ЦНИИ гастроэнтерологии в 2011–2012 гг., приняли участие 30 больных с НАЖБП на стадии стеатогепатита. Средний возраст пациентов составил 54,6 года, преобладали женщины (68%). В течение 2-х мес. пациенты принимали Метадоксил в дозе 1500 мг/сут в качестве монотерапии. Больные с инсулинозависимым СД, а также пациенты, принимающие статины, в исследование не включались. Базисная терапия (бигуаниды, гипотензивные препараты) проводилась весь период лечения.
К окончанию лечения Метадоксилом было выявлено существенное снижение выраженности клинических симптомов (слабость, утомляемость, тяжесть в правом подреберье, нарушения стула, метеоризм), определяемых по 3-балльной шкале (рис. 4). Через 2 мес. лечения достоверно снизились уровни γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и билирубина, выявлено отчетливое снижение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) (рис. 5).
В сыворотке крови отчетливо снизился уровень общего ХС, преимущественно за счет липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), уровень ТГ имел тенденцию к снижению (рис. 6). Уровень глюкозы снизился в среднем по группе с 6,9 до 6,0 ммоль/л (p>0,05).
Методом ультразвукового исследования к окончанию лечения Метадоксилом выявлено сокращение размеров печени – в частности, косой вертикальный размер правой доли уменьшился на 10 мм (130 мм против исходных 140 мм, p>0,05). Оценка степени плотности ткани печени в данном исследовании проводилась методом непрямой транзиентной эластометрии. К окончанию лечения ИФ снизился с 1,5 до 1,33 кР (p>0,05) (рис. 7).
Таким образом, лечение больных с НАЖБП Метадоксилом сопровождалось снижением уровней таких ключевых показателей МС, как сывороточные уровни липидов и глюкозы. Снижение выраженности цитолитического синдрома свидетельствует об уменьшении воспаления в печени. В целом уменьшалась выраженность клинической симптоматики: регрессировали клинические симптомы, уменьшались размеры печени, увеличивалась ее эластичность за счет снижения выраженности жировой инфильтрации.
Полученные данные позволяют рекомендовать применение препарата Метадоксил в комплексном лечении НАЖБП.








Литература
1. Пальцев А.И. и соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени: возрастные особенности, новое в патогенетической терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 8. С. 19–25.
2. Caballeria J. et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients: results of a randomized double-blind, placebo-control trial // J. Hepatology. 1998. Vol. 28. Р. 54–60.
3. Calabrese V., Bombaci G., Calderone A., Rizza V. Effects of metadoxine on cellular free fatty acid levels in ethanol treated rats // Int J. Tissue React. 1993. Vol. 15 (6). Р. 235–243.
4. Calabrese V., Ragusa N., Rizza V. Effect of pyrrolidone carboxylate (PCA) and pyridoxine on liver metabolism during chronic ethanol intake in rats. // Int J. Tissue React. 1995. Vol. 17 (1). Р. 15–20.
5. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010. Vol. 59. Р. 267–273.
6. Felicioli R., Saracchi I., Flagiello A.M., Bartoli C. Effects of pyridoxine-pyrrolidoncarboxylate on hepatic and cerebral ATP levels in ethanol treated rats // Int J. Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1980 Jun. Vol. 18 (6). Р. 277–280.
7. Garinis G. A., Fruci B., Mazza A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study // Int J Obes advance online publication. 2010, February 23.
8. Lewis J.R. Mohanty S.R. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Review and Update // Digestive Diseases and Sciences. 2010. Vol. 55. Р. 560–578.
9. Loos R.J.F., Savage D.B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009. Vol. 52. Р. 1000–1002.
10. Muriel P., Deheza R. Fibrosis and glycogen stores depletion induced by prolonged biliary obstruction in the rat are ameliorated by metadoxine // Liver Int. 2003 Aug. Vol. 23 (4). Р. 262–268.
11. Petta S., Muratore C., Craxi A. Non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis: The present and the future // Dig Liver Dis. 2009. Vol. 41 (9). Р. 615–625.
12. Yang Y.M., Kim H.E., Ki S.H., Kim S.G. Metadoxine, an ion-pair of pyridoxine and L-2-pyrrolidone-5-carboxylate, blocks adipocyte diff erentiation in association with inhibition of the PKA-CREB pathway //Arch Biochem Biophys. 2009 Aug 15. Vol. 488 (2). Р. 91-9. Epub 2009 Jul 14.
13. Zheng Lin, Lv Guo-cai, Sheng Jifang, Yang Yi-da. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010. Vol. 25. Р. 156–163.