Метавоспаление: новые горизонты применения урсодезоксихолевой кислоты

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Метавоспаление: новые горизонты применения урсодезоксихолевой кислоты

Гастроэнтерология

3014

30 сентября 2025

ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), являющаяся природной гидрофильной желчной кислотой с установленной эффективностью в лечении гепатобилиарной патологии, в настоящее время представляет собой терапевтическое средство, чьи клинические возможности были существенно пересмотрены благодаря новым данным о ее плейотропных механизмах действия. Современные исследования демонстрируют способность УДХК воздействовать на ключевые патогенетические звенья метаболически-ассоциированных заболеваний через модуляцию ядерных рецепторов (FXR, TGR5), митохондриальной функции, снижение окислительного стресса и системного воспаления. Особый клинический интерес представляет применение УДХК при коморбидных состояниях, объединенных феноменом метаболического воспаления: неалкогольной жировой болезни печени, ожирении, сахарном диабете 2 типа, артериальной гипертензии и нейродегенеративных заболеваниях. Доказаны эффекты УДХК в отношении улучшения гликемического контроля, липидного профиля, снижения массы тела и кардиометаболического риска. УДХК демонстрирует нейропротективный потенциал за счет регуляции окислительного фосфорилирования и подавления апоптоза нейронов, что открывает перспективы ее применения в неврологии. Таким образом, УДХК является примером успешного расширения клинического применения препарата, когда углубленное понимание молекулярных механизмов действия открывает новые возможности использования давно известного средства для решения актуальных задач современной медицины.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, метавоспаление, билиарный сладж, урсодезоксихолевая кислота, Урсофальк.

M.A. Livzan, G.R. Bikbavova, O.V. Gaus, R.A. Karimov, D.A. Gavrilenko

Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation

Ursodeoxycholic acid (UDCA), a natural hydrophilic bile acid with established efficacy in the treatment of hepatobiliary pathology, currently represents a therapeutic agent whose clinical possibilities have been significantly reconsidered due to new data regarding its pleiotropic mechanisms of action. Contemporary research demonstrates UDCA's capacity to influence key pathogenetic links of metabolically-associated diseases through the modulation of nuclear receptors (FXR, TGR5), mitochondrial function, and the reduction of oxidative stress and systemic inflammation. Particular clinical interest lies in the use of UDCA for managing comorbid conditions unified by the phenomenon of metabolic inflammation (metainflammation): namely, non-alcoholic fatty liver disease, obesity, type 2 diabetes mellitus, hypertension, and neurodegenerative diseases. The effects of UDCA have been proven to result in the improvement of glycemic control, lipid profile, reduction in body weight, and lowering of cardiometabolic risk. Furthermore, UDCA exhibits neuroprotective potential by regulating oxidative phosphorylation and suppressing neuronal apoptosis, which opens up prospects for its application in neurology. Thus, UDCA exemplifies the successful expansion of a drug's clinical application, where a profound understanding of its molecular mechanisms of action unveils new opportunities for utilizing a long-established treatment to address critical challenges in modern medicine.

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, metainflammation, biliary sludge, ursodeoxycholic acid, Ursofalk.

For citation: Livzan M.A., Bikbavova G.R., Gaus O.V., Karimov R.A., Gavrilenko D.A. Metainflammation: new horizons for the administration of ursodeoxycholic acid. Russian Medical Inquiry. 2025;9(9):587–595 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-9-8

Для цитирования: Ливзан М.А., Бикбавова Г.Р., Гаус О.В., Каримов Р.А., Гавриленко Д.А. Метавоспаление: новые горизонты применения урсодезоксихолевой кислоты. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(9):587-595. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-9-8.

Введение

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является эндогенной желчной кислотой, которая в небольших количествах вырабатывается в желчи всех млекопитающих, но в существенно больших концентрациях присутствует в желчи некоторых видов медведей [1]. Высушенный порошок медвежьей желчи на протяжении столетий применялся травниками и врачами в Китае для лечения различных заболеваний печени [2]. Однако в связи с проблемой сохранения исчезающих видов медведей были разработаны альтернативные методы получения УДХК путем химического синтеза на основе холевой и хенодезоксихолевой кислот. Таким образом в Японии удалось воссоздать медвежью желчь искусственным путем и получить препарат УДХК [3].

Современные клинические рекомендации включают применение УДХК при широком спектре заболеваний печени. Препарат показан как при состояниях, сопровождающихся синдромом холестаза (первичный билиарный холангит [4], первичный склерозирующий холангит [5, 6], прогрессирующий семейный холестаз и доброкачественный семейный холестаз [7], внутрипеченочный холе-стаз беременных¹[8], при лекарственно-индуцированном поражении печени с холестазом [9], так и при заболеваниях с иным механизмом поражения (алкогольная болезнь печени²[10], неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)³ [11]); а также при патологии билиарного тракта, включая пероральную литолитическую терапию при желчнокаменной болезни⁴[12]. Прочная позиция УДХК в качестве препарата первого выбора при лечении патологии печени и билиарного тракта обусловлена синергизмом нескольких механизмов действия: противовоспалительного, цитопротективного, холеретического, антифибротического, мембраностабилизирующего, антиоксидантного и антиапоптотического [13, 14].

Терапевтические концентрации УДХК способствуют изменению профиля желчных кислот в сторону преобладания гидрофильных форм. Гидрофобные желчные кислоты, такие как дезоксихолевая и хенодезоксихолевая, оказывают токсическое действие на гепатоциты, повышая проницаемость мембран и индуцируя апоптоз. УДХК конкурентно замещает эндогенные гидрофобные кислоты на уровне абсорбции в подвздошной кишке и в гепатоцитах, снижая концентрацию токсичных соединений и повышая долю гидрофильных фракций. В зависимости от дозы УДХК и ее конъюгаты составляют от 19 до 64% общего пула желчных кислот [15].

Холеретический эффект УДХК реализуется через стимуляцию секреции желчных кислот без сопутствующей токсичности, что особенно ценно при холестатических нарушениях. На клеточном уровне УДХК индуцирует везикулярный экзоцитоз в гепатоцитах за счет повышения внутриклеточного уровня кальция, что активирует транспортные белки. Дополнительно УДХК модулирует мембранные транспортеры, экспрессия которых снижена при холестазе [16].

Установлено, что УДХК также демонстрирует иммуномодулирующие свойства: подавляет аберрантную экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса на гепатоцитах и клетках желчных протоков, что снижает риск иммуноопосредованного повреждения печени [17].

В современных исследованиях активно изучается способность УДХК регулировать процессы аутофагии в клетках печени [18]. Данный эффект реализуется через активацию ключевых регуляторных систем — путей AMPK/mTOR и рецепторов желчных кислот TGR5 (Takeda G protein-coupled Receptor) / FXR (фарнезоидный X-рецептор), что приводит к стимуляции аутофагии и позволяет гепатоцитам эффективно удалять поврежденные органеллы, токсичные белковые скопления и липидные включения, что имеет особое значение при холестатических заболеваниях и НАЖБП [19]. Важно отметить, что УДХК, уменьшая апоптоз и стимулируя аутофагию через фосфорилирование AMPK (аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы), демонстрирует потенциал для применения в терапии других заболеваний, где индукция аутофагических процессов может стать терапевтически эффективной [20].

Современные научные данные свидетельствуют о том, что УДХК является эффективным регулятором состава кишечной микрофлоры. Важным аспектом действия УДХК является нормализация индекса Firmicutes/Bacteroidetes (индекс Bacillota/Bacteroidota) с повышением численности Akkermansia и Prevotellaceae [21]. Показано, что на фоне лечения УДХК наблюдается увеличение количества представителей семейства Lachnospiraceae, играющих важную роль в синтезе короткоцепочечных жирных кислот и метаболизме желчных кислот [22].

Лечение препаратами УДХК также ассоциировано с увеличением численности таких представителей микрофлоры, как Bifidobacterium [23] и Alistipes [24]. Рост последних, известных своей способностью вырабатывать ацетат, был отмечен в контексте НАЖБП, что может частично объяснить противовоспалительный эффект УДХК.

Способность УДХК влиять на микрофлору имеет важное клиническое значение. Доказано, что она может снижать шанс развития инфекционных заболеваний кишечника, таких как инфекция, вызываемая Clostridioides difficile, благодаря сопротивляемости к колонизации патогенами и модуляции иммунного ответа организма [25].

Таким образом, изменение состава и функциональной активности кишечной микрофлоры представляет собой одно из важных направлений многогранного действия УДХК. Способность препарата увеличивать количество микроорганизмов с противовоспалительным потенциалом, участвующих в поддержании барьерной функции, выработке короткоцепочечных жирных кислот и подавлении воспаления, вносит существенный вклад в ее системные эффекты.

Благодаря своему плейотропному механизму действия УДХК находит применение не только в гепатологии и гастроэнтерологии. Особый интерес представляет применение УДХК у пациентов с коморбидной патологией, включающей НАЖБП, ожирение, сахарный диабет 2 типа, артериальную гипертензию и нейродегенеративные заболевания [26]. Важно отметить, что данные заболевания часто встречаются в сочетании, формируя единый патофизиологический континуум, характеризующийся общими эпидемиологическими чертами, где ключевое место занимает феномен метаболического воспаления (метавоспаления) [27].

Метаболическое воспаление

Метаболическое воспаление (метавоспаление) — это хронический вялотекущий воспалительный процесс низкой интенсивности, который развивается в условиях метаболических нарушений и является ключевым патогенетическим звеном ряда хронических неинфекционных заболеваний. В отличие от классического острого воспаления, метавоспаление не имеет ярких клинических проявлений и протекает субклинически, однако приводит к прогрессирующему повреждению тканей и функций [28]. Ключевым механизмом развития метавоспаления является нарушение метаболического гомеостаза, индуцированное диетическими факторами, гиподинамией и генетической предрасположенностью (рис. 1).

Рис. 1. Этапы формирования метаболически-ассоциированного воспаления Fig. 1. Stages of formation of metabolic-associated inflammation

Потребление продуктов, обогащенных насыщенными жирами и простыми сахарами, инициирует каскад таких патологических процессов, как нарушение целостности кишечного барьера и микробного гомеостаза; накопление иммунных клеток в жировой ткани с активацией врожденного иммунитета; дисрегуляция гормонов висцеральной жировой ткани; инсулинорезистентность [29, 30]. Гипертрофия адипоцитов приводит к активации процессов апоптоза и некроза адипоцитов с высвобождением свободных жирных кислот в межклеточное пространство, что приводит к накоплению иммунных клеток, преимущественно макрофагов типа M1, формирующих «коронные структуры» вокруг поврежденных адипоцитов, T-лимфоцитов (CD8+ и Th1-клеток), нейтрофилов и тучных клеток, и далее к цитокиновому дисбалансу, митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу [31]. Указанные процессы представляют собой общую схему патогенеза, однако современные исследования концентрируются на детализации молекулярных и клеточных механизмов данного феномена [32]. Изучаются специфические пути передачи сигналов, особенности эпигенетической регуляции, роль отдельных микробных метаболитов [29] и вариабельность ответа у разных пациентов, что подчеркивает многогранность и сложность изучения метавоспаления.

Эффекты УДХК на метаболическое здоровье

Согласно данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, применение УДХК в суточной дозе 1200 мг в течение 6 нед. сопровождалось значимым снижением индекса массы тела (ИМТ) у пациенток с НАЖБП и ожирением (ИМТ>30 кг/м2) по сравнению с группой плацебо [33]. Согласно данным систематического обзора [34], применение УДХК ассоциировано со снижением массы тела у участников исследования в возрасте до 40 лет.

Механизм снижения массы тела при применении УДХК связан с комплексным воздействием на рецепторы желчных кислот TGR5 (также известный как GPBAR1 — G-белок-связанный рецептор, который связывается с желчными кислотами и играет важную роль в регуляции метаболизма глюкозы, энергетического баланса и иммунных реакций) и FXR [35]. Предполагают, что активация TGR5 стимулирует термогенез и повышает энергозатраты через усиление конверсии гормонов щитовидной железы, в то время как активация FXR опосредует изменения метаболизма липидов и глюкозы через путь FXR-FGF19. Дополнительный вклад вносит модуляция микробиоты кишечника, а именно метаболизм желчных кислот влияет на состав бактериальных популяций и кишечный глюконеогенез [36].

В небольшом исследовании [27] с участием 40 пациентов с метаболическим синдромом изучено влияние УДХК (500 мг/сут в течение 30 дней) на уровни ИЛ-6 и ИЛ-17. Показано достоверное снижение уровня ИЛ-6, более выраженное в подгруппе пациентов с ожирением, тогда как уровень ИЛ-17 у них существенно не изменялся.

В исследовании, опубликованном еще в 2015 г. [37], показано, что у пациентов с НАЖБП и морбидным ожирением короткий курс УДХК (20 мг/кг/сут) действует как антагонист FXR, что приводит к стимуляции синтеза желчных кислот через индукцию холестерол-7α-гидроксилазы (CYP7A1), снижению уровня ХС ЛПНП, активации липогенеза путем индукции стеароил-КоА-десатуразы.

Урсодезоксихолевая кислота демонстрирует выраженный цитопротективный потенциал в отношении кишечного барьера, модулируя ключевые патофизиологические механизмы воспалительных процессов [38]. Доказанная способность УДХК восстанавливать эпителиальную проницаемость посредством ингибирования апоптоза (включая подавление каспазы-3) и восстановления целостности межклеточных контактов открывает новые перспективы для ее терапевтического применения при воспалительных заболеваниях кишечника.

Согласно данным метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований [39] терапия УДХК ассоциирована со значимым улучшением ключевых маркеров гликемического контроля. Показано достоверное снижение уровня глюкозы натощак, гликированного гемоглобина и концентрации инсулина в плазме крови, что свидетельствует о благоприятном влиянии УДХК на регуляцию углеводного обмена и чувствительность к инсулину. Полученные результаты подчеркивают потенциал УДХК в качестве перспективного средства коррекции метаболических нарушений при нарушениях гомеостаза глюкозы.

Урсодезоксихолевая кислота и НАЖБП

С современных позиций НАЖБП рассматривается как один из компонентов метаболического синдрома, который тесно коррелирует с патологией билиарного тракта, учитывая общность патогенеза [40]. При этом наблюдается своего рода феномен «взаимного отягощения». Так, убедительно показан, с одной стороны, высокий риск формирования холестериновых конкрементов у пациентов с НАЖБП, с другой — риск прогрессирующего течения НАЖБП на фоне желчнокаменной болезни (ЖКБ), в том числе в период после холецистэктомии [41, 42]. Ключевыми предикторами литогенеза при НАЖБП выступают возраст и объем абдоминальной жировой клетчатки (окружность талии) [43]. Также у пациентов с ЖКБ, ассоциированной с метаболическим синдромом, установлены значимые корреляции между выраженностью сонографических признаков стеатоза, отклонениями лабораторных показателей (повышением уровня ХС ЛПНП, глюкозы крови), повышением литогенности желчи и утолщением стенки желчного пузыря [44].

В многоцентровом исследовании (Россия, Казахстан и Узбекистан) [45] с участием 174 пациентов с установленной НАЖБП по данным ультразвукового исследования (УЗИ) показано, что применение в течение 6 мес. УДХК в дозе 15 мг/кг/сут в совокупности с модификацией образа жизни и питания приводит к нормализации аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы (эффект достигнут в первые 3 мес. лечения); снижению общего холестерина, ХС ЛПНП и ТГ; уменьшению толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии и индекса стеатоза печени. Десятилетний риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний значимо снизился у женщин.

Нарушение коллоидного равновесия желчи вследствие гипернасыщения холестерином приводит к ее конденсации и кристаллизации. Этот процесс инициирует билиарную дисфункцию, проявляющуюся дискинезией желчного пузыря, хроническим холециститом и формированием конкрементов. Атерогенная дислипидемия регистрируется у 27–81% пациентов с ЖКБ и у 20–81% больных НАЖБП, подтверждая единство патогенетических механизмов [46]. Согласно данным исследования, посвященного анализу коморбидности НАЖБП с другой гастроэнтерологической патологией, показано 3,5-кратное преобладание сочетанного течения НАЖБП и ЖКБ над иными заболеваниями пищеварительного тракта [47]. Так, калькулезный холецистит (включая пациентов с холецистэктомией в анамнезе) диагностируется у 20% лиц с НАЖБП, тогда как билиарный сладж обнаруживается более чем у 50% этой категории больных.

Референтным препаратом УДХК как в Евросоюзе, так и в Российской Федерации является препарат Урсофальк® с доказанной эффективностью и безопасностью, который входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Подтверждением более высокой терапевтической эффективности референтного препарата Урсофальк® в сравнении с препаратами УДХК других производителей являются данные метаанализа [48], показавшего, что Урсофальк® оказался значимо эффективнее других препаратов УДХК в растворении билиарного сладжа как при оценке через 3 мес. терапии (отношение шансов (ОШ) 3,183, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,495–6,777), так и при 6-месячном курсе. Сравнительная оценка препарата Урсофальк® относительно других препаратов УДХК с помощью теста Манна — Уитни показала, что препарат значимо лучше купирует билиарную боль (p=0,025) и билиарную диспепсию (p=0,039), регресс боли происходит значительно быстрее (p=0,01) — за 21 день. Урсофальк® имеет лучшую переносимость по сравнению с другими препаратами (94,34% против 67,31%; p=0,017). Кроме того, Урсофальк® оказывает большее влияние на регресс билиарного сладжа по результатам УЗИ через 3 мес. (p=0,022) и 6 мес. (p=0,016) [49].

Урсофальк выпускается в двух лекарственных формах — капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Таблетка Урсофалька 500 мг по размеру соответствует капсуле Урсофалька 250 мг и в большинстве случаев является удобной лекарственной формой для пациента, повышая его приверженность терапии. Таблетка Урсофалька имеет технологическую риску и специально предназначена для деления на две дозы по 250 мг.

Статистически значимая корреляция между НАЖБП и ЖКБ была подтверждена в систематическом обзоре с метаанализом 12 проспективных когорт [50]. Предполагается, что в реализации данной взаимосвязи важное значение могут иметь желчные кислоты. Современная парадигма рассматривает желчные кислоты не только как эмульгаторы липидов, но и как сигнальные молекулы с плейотропными эффектами, которые координируют метаболический гомеостаз и воспалительные реакции не только в гепатобилиарной системе, но и в отдаленных органах [51]. Экспериментальные и клинические исследования демонстрируют, что накопление токсичных липидных метаболитов и оксидативный стресс в эндоплазматическом ретикулуме при НАЖБП индуцируют каскад последовательных нарушений, включая дисфункцию рецепторных и транспортных систем базально-латеральных мембран, снижение текучести мембранных структур, повреждение цитоскелета с нарушением везикулярного транспорта, все это в конечном итоге приводит к увеличению плазменного уровня желчных кислот, снижению экспрессии транспортеров желчных кислот, дисрегуляции синтеза и внутриклеточного трафика желчных кислот [52, 53], а следовательно, влияет на физико-химические свойства желчи, увеличивая ее литогенность.

Синдром холестаза при НАЖБП может быть собственно проявлением патологии, а также может быть связан с сопутствующей патологией билиарного тракта или иными причинами, что также требует взвешенной оценки в каждом конкретном случае. Вместе с тем интересными с практической точки зрения представляются данные о более агрессивном течении НАЖБП, ассоциированной с холестазом, в частности, ускоренном фиброгенезе и трансформации стеатоза в стеатогепатит с последующим цирротическим ремоделированием печени [54].

Известно, что УДХК демонстрирует многофакторное воздействие на патогенез НАЖБП через несколько взаимо-связанных механизмов [14]. Препарат индуцирует процессы аутофагии в гепатоцитах и подавляет апоптоз, способствуя сохранению функциональной целостности печеночных клеток. УДХК оказывает выраженное влияние на основные метаболические процессы и тормозит развитие фиброза печени. Важным аспектом действия является модуляция активности клеток Купфера с последующим ослаблением провоспалительного ответа. Кроме того, терапия УДХК приводит к снижению ангиогенеза и способствует вазорелаксации сосудов. Ключевым механизмом представляется способность УДХК непосредственно и опосредованно регулировать активность рецепторов TGR5 и FXR через модуляцию уровня желчных кислот, что комплексно влияет на метаболические и воспалительные процессы при НАЖБП (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы терапевтического действия УДХК при НАЖБП (адаптировано из [14]) Fig. 2. Mechanisms of therapeutic action of UDCA in Non-alcoholic fatty liver disease (adapted from [14])

Антигипертензивные эффекты УДХК

Современная доказательная медицина не подтверждает эффективность УДХК в качестве средства для снижения артериального давления. Таким образом, использование УДХК для антигипертензивной терапии не обосновано. Доказанные эффекты носят лишь вторичный характер и реализуются через регуляцию метаболических параметров, уменьшение системного воспаления и окислительного стресса [34].

Экспериментальная работа 2009 г. на моделях билиарного цирроза выявила способность УДХК снижать портальное давление благодаря антиоксидантным свойствам и подавлению провоспалительных медиаторов (TGF-β1, iNOS, TXA2) [55]. Важным аспектом является модуляция ренин-ангиотензиновой системы — продемонстрировано снижение уровня ангиотензина II после длительного приема УДХК [56].

Клинические исследования подтверждают хороший профиль переносимости УДХК и ее умеренное влияние на диастолическое давление, что связывают с прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудов [57]. Особый интерес представляет взаимодействие УДХК с рецепторами желчных кислот (TGR5, FXR) в сосудистой стенке, опосредующее вазодилатирующие эффекты [58, 59].

Несмотря на перспективные данные доклинических исследований, производное УДХК — NCX-1000, высвобождающее оксид азота, не продемонстрировало значимого влияния на портальное давление у пациентов с циррозом печени. В рандомизированном исследовании фазы 2а препарат не изменил показатели градиента печеночного венозного давления, но вызвал достоверное снижение систолического артериального давления и печеночного кровотока. Полученные результаты свидетельствуют о системном, а не селективном внутрипеченочном действии соединения [60].

Урсодезоксихолевая кислота и нейродегенеративные заболевания

Обсуждение взаимосвязи метаболического синдрома и нейродегенеративных заболеваний представляет собой важное направление ввиду общности патогенетических механизмов (инсулинорезистентность, системное воспаление, митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс), двунаправленности взаимного воздействия и эпидемиологической обоснованности с общими демографическими тенденциями [61].

Митохондрии, основной производитель аденозинтрифосфата (АТФ) в клетке, играют ключевую роль в энергообеспечении нейронов и поддержании клеточного гомеостаза. Их дисфункция является универсальным патогенетическим звеном при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезни Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона. Одним из ключевых подходов к коррекции митохондриальной дисфункции является снижение окислительного стресса. Нарушение работы митохондриального электрон-транспортного комплекса приводит к избыточному образованию реактивных форм кислорода (ROS), что запускает каскад патологических процессов: повреждение митохондриальной ДНК, активацию провоспалительных сигнальных путей и индукцию апоптоза [62].

Обладая доказанными антиоксидантными свойствами, УДХК демонстрирует значительный потенциал в модуляции этих процессов. Экспериментальные данные свидетельствуют о ее способности подавлять накопление ROS в нейронах, сохранять митохондриальный мембранный потенциал, предотвращать истощение внутриклеточных запасов АТФ, снижать апоптозную активность. Указанные многоуровневые эффекты позволяют рассматривать УДХК в качестве перспективного кандидата для разработки нейропротективных стратегий, направленных на улучшение митохондриальной функции при нейродегенеративных заболеваниях [63].

Проведенный метаанализ трех рандомизированных контролируемых исследований демонстрирует значимое влияние УДХК на митохондриальную активность при болезни Паркинсона. У пациентов, получавших УДХК, отмечено значимое повышение концентрации неорганического фосфата и АТФ по сравнению с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют о способности УДХК поддерживать АТФ-гомеостаз, что указывает на потенциальные болезньмодифицирующие эффекты препарата при нейродегенеративной патологии. Результаты исследования обосновывают перспективность дальнейшего изучения УДХК в качестве средства, влияющего на патогенетические механизмы болезни Паркинсона [64].

Заключение

Таким образом, УДХК представляет собой яркий пример препарата с плейотропным действием, механизмы которого получают новое осмысление в контексте современных научных достижений. Современные исследования демонстрируют, что УДХК: модулирует ключевые воспалительные и метаболические пути (рецепторы FXR, TGR5); оказывает влияние на митохондриальную функцию, энергетический гомеостаз, аутофагию и обладает нейропротективным потенциалом через множественные механизмы. Эти данные трансформируют понимание терапевтического потенциала УДХК, выводя ее за традиционные рамки. Препарат демонстрирует эффективность при комплексных метаболических нарушениях, включая ожирение, инсулинорезистентность, НАЖБП и нейродегенеративные заболевания, объединенных общим патогенетическим звеном — метавоспалением. Таким образом, УДХК представляет собой уникальный пример, когда углубленное понимание молекулярных механизмов действия позволяет расширить применение давно известного препарата для решения задач современной медицины.

Сведения об авторах:

Ливзан Мария Анатольевна — член-корр. РАН, д.м.н., профессор, ректор, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017

Бикбавова Галия Равильевна — к.м.н., доцент, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9252-9152

Гаус Ольга Владимировна — д.м.н., доцент, профессор кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9370-4768

Каримов Руслан Альбертович — студент 5-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0009-0007-6955-2160

Гавриленко Дарья Александровна — ассистент кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-5245-7190

Контактная информация: Гаус Ольга Владимировна, e-mail: gaus_olga@bk.ru

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 27.05.2025.

Поступила после рецензирования 23.06.2025.

Принята в печать 16.07.2025.

About the authors:

Maria A. Livzan — Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences (RAS), Dr. Sc. (Med.), Professor, Rector, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017

Galiya R. Bikbavova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9252-9152

Olga V. Gaus — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9370-4768

Ruslan A. Karimov — 5th-year student of the Faculty of Medicine, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-6955-2160

Darya A. Gavrilenko — Assistant Professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5245-7190

Contact information: Olga V. Gaus, e-mail: gaus_olga@bk.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 27.05.2025.

Revised 23.06.2025.

Accepted 16.07.2025.

¹Клинические рекомендации Минздрава России. Внутрипеченочный холестаз при беременности. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/289_2 (дата обращения: 27.05.2025).

²Клинические рекомендации Минздрава России. Алкогольная болезнь печени. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/711_2 (дата обращения: 27.05.2025).

³Клинические рекомендации Минздрава России. Неалкогольная болезнь печени. 2024. (Электронный ресурс.). URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/748_2 (дата обращения: 27.05.2025).

⁴Клинические рекомендации Минздрава России. Желчнокаменная болезнь. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/877_1 (дата обращения: 27.05.2025).

1. Qiao X., Ye M., Pan D.L. et al. Differentiation of various traditional Chinese medicines derived from animal bile and gallstone: simultaneous determination of bile acids by liquid chromatography coupled with triple quadrupole mass spectrometry. J Chromatogr A. 2011;1218(1):107–117. DOI: 10.1016/j.chroma.2010.10.116
2. Beuers U., Boyer J.L., Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: potential mechanisms of action and therapeutic applications. Hepatology. 1998;28(6):1449–1453. DOI: 10.1002/hep.510280601
3. Eggert T., Bakonyi D., Hummel W. Enzymatic routes for the synthesis of ursodeoxycholic acid. J Biotechnol. 2014;191:11–21. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2014.08.006
4. Lindor K.D., Bowlus C.L., Boyer J. et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69(1):394–419. DOI: 10.1002/hep.30145
5. Bowlus C.L., Arrivé L., Bergquist A. et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology. 2023;77(2):659–702. DOI: 10.1002/hep.32771
6. Lindor K.D., Kowdley K.V., Harrison M.E.; American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol. 2015;110(5):646–660. DOI: 10.1038/ajg.2015.112
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on genetic cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2024;81(2):303–325. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.04.006
8. Yu X., Yang H., Qi H. Clinical Management Guidelines for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Matern Fetal Med. 2024;6(1):13–22. DOI: 10.1097/FM9.0000000000000207
9. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222–1261. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
10. Jophlin L.L., Singal A.K., Bataller R. et al. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2024;119(1):30–54. DOI: 10.14309/ajg.0000000000002572
11. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492–542. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.04.031
12. Fujita N., Yasuda I., Endo I. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for cholelithiasis 2021. J Gastroenterol. 2023;58(9):801–833. DOI: 10.1007/s00535-023-02014-6
13. Parés A., Caballería L., Rodés J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2000;32(4):561–566. DOI: 10.1016/s0168-8278(00)80216-0
14. Mao Q., Lin B., Zhang W. et al. Understanding the role of ursodeoxycholic acid and gut microbiome in non-alcoholic fatty liver disease: current evidence and perspectives. Front Pharmacol. 2024;15:1371574. DOI: 10.3389/fphar.2024.1371574
15. Combes B., Carithers R.L. Jr, Maddrey W.C. et al. Biliary bile acids in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid. Hepatology. 1999;29(6):1649–1654. DOI: 10.1002/hep.510290618
16. Achufusi T.G.O., Safadi A.O., Mahabadi N. Ursodeoxycholic Acid. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
17. Hillaire S., Boucher E., Calmus Y. et al. Effects of bile acids and cholestasis on major histocompatibility complex class I in human and rat hepatocytes. Gastroenterology. 1994;107(3):781–788. DOI: 10.1016/0016-5085(94)90127-9
18. Pinto C., Ninfole E., Benedetti A. et al. Involvement of Autophagy in Ageing and Chronic Cholestatic Diseases. Cells. 2021;10(10):2772. DOI: 10.3390/cells10102772
19. Carino A., Marchianò S., Biagioli M. et al. The bile acid activated receptors GPBAR1 and FXR exert antagonistic effects on autophagy. FASEB J. 2021;35(1):e21271. DOI: 10.1096/fj.202001386R
20. Wu P., Zhao J., Guo Y. et al. Ursodeoxycholic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting apoptosis and improving autophagy via activating AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2020;529(3):834–838. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.128
21. Van den Bossche L., Hindryckx P., Devisscher L. et al. Ursodeoxycholic Acid and Its Taurine- or Glycine-Conjugated Species Reduce Colitogenic Dysbiosis and Equally Suppress Experimental Colitis in Mice. Appl Environ Microbiol. 2017;83(7):e02766–16. DOI: 10.1128/AEM.02766-16
22. Winston J.A., Rivera A., Cai J. et al. Secondary bile acid ursodeoxycholic acid alters weight, the gut microbiota, and the bile acid pool in conventional mice. PLoS One. 2021;16(2):e0246161. DOI: 10.1371/journal.pone.0246161
23. Ghaffarzadegan T., Essén S., Verbrugghe P. et al. Determination of free and conjugated bile acids in serum of Apoe(-/-) mice fed different lingonberry fractions by UHPLC-MS. Sci Rep. 2019;9(1):3800. DOI: 10.1038/s41598-019-40272-8
24. Li H., Wang Q., Chen P. et al. Ursodeoxycholic Acid Treatment Restores Gut Microbiota and Alleviates Liver Inflammation in Non-Alcoholic Steatohepatitic Mouse Model. Front Pharmacol. 2021;12:788558. DOI: 10.3389/fphar.2021.788558
25. Winston J.A., Rivera A.J., Cai J. et al. Ursodeoxycholic Acid (UDCA) Mitigates the Host Inflammatory Response during Clostridioides difficile Infection by Altering Gut Bile Acids. Infect Immun. 2020;88(6):e00045–20. DOI: 10.1128/IAI.00045-20
26. Martemucci G., Fracchiolla G., Muraglia M. et al. Metabolic Syndrome: A Narrative Review from the Oxidative Stress to the Management of Related Diseases. Antioxidants (Basel). 2023;12(12):2091. DOI: 10.3390/antiox12122091
27. Avazova T., Rogelio P. Effects of Ursodeoxycholic Acid on Inflammatory Markers IL-6 and IL-17 in Patients with Metabolic Syndrome. Frontiers of Global Science. 2024;2(1):12–16.
28. Зюбанова И.В., Мордовин В.Ф., Личикаки В.А. и др. Сосудистое старение: роль артериальной гипертензии, ожирения и метавоспаления. Артериальная гипертензия. 2024;30(6):553–561. DOI: 10.18705/1607-419X-2024-2474Zyubanova I.V., Mordovin V.F., Lichikaki V.A. et al. Vascular aging: the role of hypertension, obesity and meta-inflammation. Arterial Hypertension. 2024;30(6):553–561 (in Russ.). DOI: 10.18705/1607-419X-2024-2474
29. Romaní-Pérez M., Líebana-García R., Flor-Duro A. et al. Obesity and the gut microbiota: implications of neuroendocrine and immune signaling. FEBS J. 2025;292(6):1397–1420. DOI: 10.1111/febs.17249
30. Winer D.A., Luck H., Tsai S., Winer S. The Intestinal Immune System in Obesity and Insulin Resistance. Cell Metab. 2016;23(3):413–426. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.01.003
31. Acosta-Martinez M., Cabail M.Z. The PI3K/Akt Pathway in Meta-Inflammation. Int J Mol Sci. 2022;23(23):15330. DOI: 10.3390/ijms232315330
32. Qu L., Matz A.J., Karlinsey K. et al. Macrophages at the Crossroad of Meta-Inflammation and Inflammaging. Genes (Basel). 2022;13(11):2074. DOI: 10.3390/genes13112074
33. Méndez-Sánchez N., González V., Chávez-Tapia N. et al. Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Hepatol. 2004;3(3):108–112.
34. Rashidbeygi E., Rasaei N., Amini M.R. et al. The effects of ursodeoxycholic acid on cardiometabolic risk factors: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2025;25(1):125. DOI: 10.1186/s12872-025-04549-3
35. Fiorucci S., Biagioli M., Zampella A., Distrutti E. Bile Acids Activated Receptors Regulate Innate Immunity. Front Immunol. 2018;9:1853. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01853
36. Wahlström A., Kovatcheva-Datchary P., Ståhlman M. et аl. Crosstalk between Bile Acids and Gut Microbiota and Its Impact on Farnesoid X Receptor Signalling. Dig Dis. 2017;35(3):246–250. DOI: 10.1159/000450982
37. Mueller M., Thorell A., Claudel T. et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015;62(6):1398–1404. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.12.034
38. Lajczak-McGinley N.K., Porru E., Fallon C.M. et al. The secondary bile acids, ursodeoxycholic acid and lithocholic acid, protect against intestinal inflammation by inhibition of epithelial apoptosis. Physiol Rep. 2020;8(12):e14456. DOI: 10.14814/phy2.14456
39. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L.E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018;135:144–149. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.08.008
40. Кролевец Т.С., Ливзан М.А., Сыровенко М.И., Черкащенко Н.А. Патогенетические аспекты коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни: обзор и собственные данные. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(5):278–285. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-278-285Krolevets T.S., Livzan M.A., Syrovenko M.I., Cherkashchenko N.A. Pathogenic aspects of the comorbid course of non-alcoholic fatty liver disease and cholelithiasis: a review and the authors' results. Russian Medical Inquiry. 2022;6(5):278–285 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-278-285
41. Ахмедов В.А., Гаус О.В. Современные представления о механизмах развития и тактике ведения больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом. Медицинский алфавит. Серия «Практическая гастроэнтерология». 2019;2(388):52–56.Akhmedov V.A., Gaus O.V. Modern concepts of the mechanisms of development and tactics of management of patients with cholelithiasis associated with metabolic syndrome. Medical alphabet. Series "Practical gastroenterology". 2019;2(388):52–56 (in Russ.).
42. Kichloo A., Solanki S., Haq K.F. et al. Association of non-alcoholic fatty liver disease with gallstone disease in the United States hospitalized patient population. World J Gastrointest Pathophysiol. 2021;12(2):14–24. DOI: 10.4291/wjgp.v12.i2.14
43. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Оценка прогностических факторов развития желчнокаменной болезни у лиц с метаболическим синдромом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;11(111):46–50.Gaus O.V., Akhmedov V.A. Evaluation of prognostic factors for the development of cholelithiasis in individuals with metabolic syndrome. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2014;11(111):46–50 (in Russ.).
44. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Влияние метаболического синдрома на состояние паренхимы печени и билиарной системы у пациентов с желчнокаменной болезнью. Уральский медицинский журнал. 2015;1(124):132–137.Gaus O.V., Akhmedov V.A. The influence of metabolic syndrome on the state of the liver parenchyma and biliary system in patients with cholelithiasis. Ural Medical Journal. 2015;1(124):132–137 (in Russ.).
45. Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V. et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021;27(10):959–975. DOI: 10.3748/wjg.v27.i10.959
46. Селиверстов П.В., Скворцова Т.Э., Ситкин С.И., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени и желчнокаменная болезнь: новый взгляд на старые взаимоотношения. Фарматека. 2018;S3:68–74. DOI: 10.18565/pharmateca.2018.s3.68-74Seliverstov P.V., Skvortsova T.E., Sitkin S.I., Radchenko V.G. Non-alcoholic fatty liver disease and cholelithiasis: a new look at old relationships. Pharmateca. 2018;S3:68–74 (in Russ.). DOI: 10.18565/pharmateca.2018.s3.68-74
47. Радченко В.Г., Селиверстов П.В., Леденцова С.С., Маньяков А.В. Неалкогольный стеатогепатит и билиарный сладж у лиц с метаболическим синдромом. Терапевтический архив. 2016;9:78–83.Radchenko V.G., Seliverstov P.V., Ledentsova S.S., Manyakov A.V. Non-alcoholic steatohepatitis and biliary sludge in individuals with metabolic syndrome. Therapeutic archive. 2016;9:78–83 (in Russ.).
48. Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В. Оценка терапевтической эффективности референтного препарата урсодезоксихолевой кислоты и его аналогов в растворении билиарного сладжа: метаанализ. Consilium Medicum. 2022;24(12):860–864.Kucheryavyy Y.A., Cheremushkin S.V. Therapeutic efficacy evaluation of the reference drug ursodeoxycholic acid and its analogues in the biliary sludge dissolution: a meta-analysis. Consilium Medicum. 2022;24(12):860–864 (in Russ.). DOI: 10.26442/20751753.2022.12.201429
49. Бакулин И.Г., Авалуева Е.Б., Серкова М.Ю. и др. Билиарный сладж: патогенез, этиология и лекарственная терапия. Терапевтический архив. 2021;93(2):179–186. DOI: 10.26442/00403660.2021.02.200638Bakulin I.G., Avalueva E.B., Serkova M.U. et al. Biliary sludge: pathogenesis, etiology and drug therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2021;93(2):179–186 (in Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2021.02.200638
50. Jaruvongvanich V., Sanguankeo A., Upala S. Significant Association Between Gallstone Disease and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2016;61(8):2389–2396. DOI: 10.1007/s10620-016-4125-2
51. Chávez-Talavera O., Tailleux A., Lefebvre P., Staels B. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2017;152(7):1679–94.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.055
52. Han J., Kaufman R.J. The role of ER stress in lipid metabolism and lipotoxicity. J Lipid Res. 2016;57(8):1329–1338. DOI: 10.1194/jlr.R067595
53. Venkatesan N., Doskey L.C., Malhi H. The Role of Endoplasmic Reticulum in Lipotoxicity during Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) Pathogenesis. Am J Pathol. 2023;193(12):1887–1899. DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.08.007
54. Jungst C., Berg T., Cheng J. et al. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Investigat. 2013;43(10):1069–1083. DOI: 10.1111/eci.12128
55. Yang Y.Y., Huang Y.T., Lee K.C. et al. Chronic administration of ursodeoxycholic acid decreases portal pressure in rats with biliary cirrhosis. Clin Sci (Lond). 2009;116(1):71–79. DOI: 10.1042/CS20080075
56. Al-Salami H., Mamo J.C., Mooranian A. et al. Long-Term Supplementation of Microencapsulated ursodeoxycholic Acid Prevents Hypertension in a Mouse Model of Insulin Resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017;125(1):28–32. DOI: 10.1055/s-0042-106084
57. Schiedermaier P., Hansen S., Asdonk D. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on splanchnic and systemic hemodynamics. A double-blind, cross-over, placebo-controlled study in healthy volunteers. Digestion. 2000;61(2):107–112. DOI::10.1159/000007742
58. Pablo Arab J., Barrera F., Arrese M. Bile Acids and Portal Hypertension. Ann Hepatol. 2017;16 Suppl 1:S83–S86. DOI: 10.5604/01.3001.0010.5500
59. Mamo J.C.L., Lam V., Giles C. et al. Antihypertensive agents do not prevent blood-brain barrier dysfunction and cognitive deficits in dietary-induced obese mice. Int J Obes (Lond). 2017;41(6):926–934. DOI: 10.1038/ijo.2017.57
60. Berzigotti A., Bellot P., De Gottardi A. et al. NCX-1000, a nitric oxide-releasing derivative of UDCA, does not decrease portal pressure in patients with cirrhosis: results of a randomized, double-blind, dose-escalating study. Am J Gastroenterol. 2010;105(5):1094–1101. DOI: 10.1038/ajg.2009.661
61. Thapa K., Khan H., Chahuan S. et al. Insights into therapeutic approaches for the treatment of neurodegenerative diseases targeting metabolic syndrome. Mol Biol Rep. 2025;52(1):260. DOI: 10.1007/s11033-025-10346-0
62. Zhang S., Li M., Li Y. et al. Mitochondria-targeted nanovesicles for ursodeoxycholic acid delivery to combat neurodegeneration by ameliorating mitochondrial dysfunction. J Nanobiotechnology. 2025;23(1):202. DOI: 10.1186/s12951-025-03258-5
63. Yao Z., Zhang X., Zhao F. et al. Ursodeoxycholic Acid Inhibits Glioblastoma Progression via Endoplasmic Reticulum Stress Related Apoptosis and Synergizes with the Proteasome Inhibitor Bortezomib. ACS Chem Neurosci. 2020;11(9):1337–1346. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00095
64. Krishnamurthy A., Sundaresan N., Vivekananthan G. et al. The Effect of Ursodeoxycholic Acid on Parkinson's Disease: A Systematic and Meta-Analysis of Randomized Controlled trials. Current Trends in Biotechnology and Pharmacy. 2025;19(1):2211–2 DOI: 10.5530/ctbp.2025.1.10