Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных хронических заболеваний печени. Согласно опубликованным систематическим обзорам и метаанализам глобальная распространенность НАЖБП увеличилась с 25,3% в 1990–2006 гг. до 38,0% в 2016–2019 гг. [1]. В подтверждение этому результаты крупномасштабного исследования «Глобальное бремя болезней 2021» также демонстрируют рост заболеваемости НАЖБП с 1990 по 2021 г. среди населения всех возрастных групп не менее чем на 25% [2]. Анализ данных двух многоцентровых исследований «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ2 и ЭССЕ-РФ3), объединивших сведения о 21 204 пациентах из 18 регионов страны в возрасте 35–64 лет, показал, что распространенность НАЖБП по индексу стеатоза FLI (Fatty Liver Iindex) в России достигает 39,2% [3].

Неалкогольная жировая болезнь печени характеризуется избыточным отложением липидов в печени (более 5% гепатоцитов) в отсутствие повреждающего действия алкоголя и других известных факторов, с возможным прогрессированием до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза и цирроза печени¹. НАЖБП входит в число основных причин развития гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, различные эпидемиологические модели демонстрируют, что уже сегодня в ряде стран цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома в исходе НАЖБП являются самыми частыми показаниями к трансплантации печени, а при сохраняющейся тенденции этот тренд может стать актуальным для многих регионов мира [4].

Вместе с тем результаты проведенных к настоящему времени исследований позволяют сделать вывод о том, что отличительной особенностью НАЖБП является высокая частота коморбидности, и негативные последствия заболевания выходят далеко за пределы исключительно патологии печени. В соответствии с современными представлениями НАЖБП рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), хронической болезни почек и сахарного диабета 2 типа (СД2) [5–7]. Среди гастроинтестинальной коморбидности особого внимания заслуживает коморбидность НАЖБП с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), что связано не только с широкой встречаемостью данного варианта в клинической практике, но и с появившимися сведениями о ее влиянии на усугубление кардиометаболических рисков и увеличение смертности пациентов от фатальных сердечно-сосудистых событий [8–10]. С учетом этого оценка наличия коморбидности НАЖБП и ЖКБ при курации пациентов крайне важна с точки зрения определения дальнейшего прогноза и выбора лечебной тактики.

В данной обзорной статье представлены современные сведения о факторах риска и механизмах развития сочетанного течения НАЖБП и ЖКБ, об оценке вклада данной коморбидности в формирование кардиометаболических рисков, а также подходы к курации таких пациентов.

Коморбидность НАЖБП и ЖКБ: распространенность и факторы риска

Ассоциация НАЖБП и ЖКБ изучалась во многих исследованиях. Так, T. Koller et al. [11] обнаружили более высокую распространенность ЖКБ среди пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами без НАЖБП (47% против 26% соответственно, р<0,0001), причем НАЖБП была независимым предиктором ЖКБ наряду с другими метаболическими факторами риска. К аналогичным выводам пришли и другие исследователи [12–15]. Согласно анализу Нацио-нальной базы данных США распространенность НАЖБП у пациентов с ЖКБ составила 3,3%, тогда как у лиц без конкрементов в желчном пузыре — 1%. После корректировки факторов вероятность обнаружения НАЖБП у пациентов с ЖКБ была в 6,32 раза выше (95% доверительный интервал (ДИ) 6,15–6,48, р<0,001) [16]. Метаанализ данных 12 исследований с общим числом участников 79 629 подтвердил наличие значимой связи между ЖКБ и НАЖБП с отношением шансов (ОШ) 1,33 (95% ДИ 1,14–1,55) [17].

Интересными представляются результаты работы A.L. Francazani et al. [18], которые сообщили о высокой встречаемости гистологически подтвержденного НАСГ среди пациентов с ЖКБ по сравнению с пациентами без ЖКБ (77% против 56%, р<0,01). При этом распространенность ЖКБ увеличивалась по мере прогрессирования фиброза печени (F0-1 ¼ 14%, F2-3 ¼ 23% и F4 ¼ 56%; р<0,01).

Неалкогольная жировая болезнь печени и ЖКБ имеют общие факторы риска, включая возраст, этническую принадлежность и метаболические нарушения [9, 19]. Более того, хорошо известно, что оба заболевания связаны с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [5, 20]. Так, в исследовании М.С. Hung et al. [21] у пациентов с НАЖБП выявлена положительная корреляция между ЖКБ и такими кардиометаболическими факторами риска, как возраст, абдоминальное ожирение, СД2, артериальная гипертензия, повышение уровня глюкозы натощак, триглицеридов, мочевой кислоты и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. После корректировки по полу и возрасту связь ЖКБ с кардиометаболическими рисками сохранялась (ОШ 1,31, 95% ДИ 1,05–1,64, р=0,020).

Холецистэктомия и НАЖБП: влияние на гепатологические и кардиометаболические риски

Связь между холецистэктомией и развитием НАЖБП привлекает все больше внимания в настоящее время. Результаты исследований обнаружили независимую связь холецистэктомии с развитием НАЖБП [22], которая оказалась даже сильнее, чем сообщалось для ЖКБ в целом (см. рисунок).

Так, в анализе базы данных NHANES холецистэктомия оказалась независимым фактором риска НАЖБП с ОШ 2,4 (95% ДИ 1,8–3,3) [23]. Аналогичная связь была обнаружена и в ряде других исследований [24, 25]. Метаанализ, проведенный J. Lyu et al. [26], показал, что холецистэктомия повышает риск НАЖБП с ОШ 2,14. Данная связь еще сильнее выражена у лиц с ожирением, у которых ОШ возрастает до 2,51, что подчеркивает негативное влияние сопутствующих метаболических нарушений на послеоперационные результаты. Безусловно, эти данные следует интерпретировать с осторожностью из-за ограничений дизайна исследований, не включающего анализ потенциальных сопутствующих факторов, таких как диета, физическая активность и генетическая предрасположенность. Вместе с тем результаты этих работ позволяют предположить, что холецистэктомия сама по себе может быть фактором риска развития НАЖБП.

Холецистэктомия оказывает неблагоприятное влияние на течение уже имеющейся НАЖБП [27]. Так, популяционное исследование в Китае показало, что у пациентов с НАЖБП холецистэктомия значительно увеличивает риск фиброза и цирроза печени на 139,3 и 228,7% соответственно, даже после корректировки сопутствующих факторов [28]. Это подчеркивает необходимость более тщательного мониторинга фиброза печени у пациентов после холецистэктомии. Сообщается также, что определенные группы населения, такие как пожилые люди и лица с сопутствующими метаболическими нарушениями, более уязвимы к неблагоприятным исходам со стороны печени после холецистэктомии [29].

Вместе с тем установлено, что холецистэктомия связана с повышенной распространенностью кардиоваскулярной патологии и увеличением риска фатальных сердечно-сосудистых событий в течение последующих 10 лет [27]. Так, согласно результатам проспективного когортного исследования NHANES III, объединившего данные 15 тыс. пациентов с НАЖБП, периодом наблюдения около 23,2 года, ЖКБ и холецистэктомия были независимо связаны с НАЖБП (ОШ 1,75, 95% ДИ 1,43–2,15 для ЖКБ и ОШ 2,77, 95% ДИ 2,01–3,83 для холецистэктомии по сравнению с отсутствием ЖКБ) [30]. Кроме того, ЖКБ ассоциировалась с более высоким риском смертности от всех причин (отношение рисков (ОР) 1,19, 95% ДИ 1,05–1,37), а ЖКБ у пациентов с НАЖБП была связана с повышением смертности от ССЗ (ОР 1,36, 95% ДИ 1,05–1,77).

Взаимосвязь между холецистэктомией, НАЖБП и повышением кардиометаболических рисков объясняется, прежде всего, изменениями метаболизма желчных кислот, модуляцией кишечной микробиоты и нарушением липидного гомеостаза. Однако важно учитывать, что генетическая предрасположенность и факторы образа жизни, такие как диета и физическая активность, также могут играть значительную роль в определении прогноза после холецистэктомии. Недавние исследования показывают, что у людей с малоподвижным образом жизни или нерациональными пищевыми привычками могут наблюдаться более серьезные осложнения после холецистэктомии [31].

Результаты исследований убедительно демонстрируют, что холецистэктомия ассоциирована с повышением уровня триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности в сыворотке крови, что приводит к увеличению накопления триглицеридов в печени, а следовательно, способствует развитию и прогрессированию НАЖБП, а также системных метаболических нарушений [32]. В качестве основного патогенетического фактора, лежащего в основе формирования НАЖБП после холецистэктомии, рассматриваются нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и неконтролируемый приток к печени их гидрофобных представителей, обладающих повреждающим действием на гепатоциты. Кроме того, в стенке желчного пузыря экспрессируется фактор роста фибробластов 19 (FGF19), который подавляет синтез жирных кислот и триглицеридов в печени под действием инсулина, и этот ингибирующий эффект теряется в постхолецистэктомическом периоде ЖКБ [33]. Дополнительно к этому повышение инсулино-, лептинорезистентности после холецистэктомии усиливает липолиз в жировой ткани с увеличением поступления свободных жирных кислот в печень, усугубляет стеатоз и системное воспаление [34].

Кроме того, изменение состава желчных кислот, поступающих в кишечник после холецистэктомии, приводит к нарушению их сигнальных функций [35]. В последние годы установлено, что желчные кислоты помимо эмульгации жиров, необходимой для усвоения липидов и абсорбции жирорастворимых витаминов, действуют как метаболические сигнальные агенты через активацию фарнезоидного X-рецептора (FXR), мембранного рецептора, сопряженного с G-белком, Takeda G-белок-сопряженного рецептора 5 (TGR5). Нарушение накопления и выведения желчных кислот после холецистэктомии может снижать активацию данных рецепторов, что оказывает негативное влияние на метаболические процессы, а также течение НАЖБП и ССЗ.

Еще одним фактором, способствующим ухудшению гепатологических и кардиометаболических рисков после холецистэктомии, считается модуляция кишечной микробиоты. Снижение микробного разнообразия и чрезмерный рост бактерий с провоспалительным потенциалом в условиях нарушения циркуляции желчных кислот способствуют повышению кишечной проницаемости и транслокации через портальный кровоток в печень бактериального липополисахарида, где он инициирует развитие воспаления [36]. Генетическая предрасположенность, связанная с особенностями врожденного иммунного ответа, также может способствовать этим микробным сдвигам, и это позволяет предположить, что некоторые люди могут быть генетически более уязвимы к неблагоприятным последствиям холецистэктомии [37].

Таким образом, для более эффективной курации пациентов с метаболическими нарушениями после холецистэктомии может потребоваться учет взаимодействия генетических и средовых факторов, а также персонализированный подход к лечению.

Подходы к терапии больных с коморбидностью НАЖБП и ЖКБ

Модификация образа жизни, направленная на снижение массы тела, изменение рациона питания и увеличение физической активности, является терапией первой линии при НАЖБП и ЖКБ. Данные свидетельствуют о том, что снижение массы тела на 7–10% может значительно уменьшить выраженность стеатоза и НАСГ, а в ряде случаев — и фиброза на ранней стадии [38]. Комбинация диеты и физической активности более эффективна, чем каждая из этих стратегий по отдельности.

Появляющиеся данные подчеркивают важную роль меж-дисциплинарного подхода к курации пациентов с НАЖБП и ЖКБ, включающего коррекцию образа жизни (диета, физическая активность), психологическую поддержку и консультацию смежных специалистов [39]. Кроме того, для данной когорты больных крайне важным представляется регулярный мониторинг состояния печени, включая биохимический анализ крови и фиброэластометрию, в совокупности с динамической оценкой кардиометаболических рисков, особенно среди пациентов, перенесших холецистэктомию.

Важно подчеркнуть, что любое быстрое снижение массы тела как в результате коррекции образа жизни (диета, физическая активность), так на фоне медикаментозной терапии и после бариатрической хирургии само по себе является фактором риска развития и прогрессирования ЖКБ. При этом повышенный риск наблюдается при наличии других традиционных факторов риска, таких как НАЖБП, СД2, анатомические особенности желчного пузыря (S-образная форма, деформации), прием лекарственных препаратов, увеличивающих экскрецию холестерина в желчь (комбинированные оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия и др.), отягощенный наследственный анамнез по ЖКБ и др. [6, 19]. Особую актуальность в настоящее время приобретает оценка связи между риском формирования патологии билиарного тракта и применением агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), которые прочно вошли в клиническую практику как препараты для лечения СД2, ожирения и НАЖБП. В частности, метаанализ 76 рандомизированных клинических исследований с участием 103 371 пациента продемонстрировал, что терапия арГПП-1 ассоциирована с повышенным риском ЖКБ (ОШ 1,27, 95% ДИ 1,10–1,47) и холецистита (ОШ 1,36, 95% ДИ 1,14–1,62) [40]. Интересно, что риск нарастал по мере увеличения дозы и длительности приема арГПП-1. Использование арГПП-1 может быть связано с повышенным риском ЖКБ за счет снижения синтеза холецистокинина, в результате чего замедляется моторика и ухудшается опорожнение желчного пузыря. С целью профилактики литогенеза пациентам, снижающим массу тела любым из способов, оправданным представляется назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), что подтверждено целым рядом клинических исследований и нашло свое отражение в клинических рекомендациях различных профильных медицинских сообществ [41–43].

В частности, в открытом сравнительном исследовании «СФЕРА» добавление УДХК (Урсосан®) в дозе 15 мг/кг массы тела к индивидуально подобранной диете и ежедневной аэробной физической нагрузке при НАЖБП и признаках метаболического синдрома на протяжении 6 мес. приводило к достоверно более значимому снижению массы тела, нормализации биохимических маркеров повреждения печени, липидного спектра и показателей углеводного обмена, а также уменьшению выраженности стеатоза и фиброза печени по сравнению с пациентами, находящимися только на немедикаментозной терапии [44].

В метаанализе 13 исследований с общим числом участников 1836, похудевших с помощью диеты (8 исследований) или после оперативного вмешательства (6 исследований), показано, что прием УДХК не только снижает риск образования желчных камней (ОШ 0,33, 95% ДИ 0,18–0,60), но и уменьшает риск холецистэктомии при симптоматических камнях (ОШ 0,20, 95% ДИ 0,07–0,53) [45]. При этом превентивное действие УДХК в отношении ЖКБ было более эффективным у пациентов на низкокалорийной диете (формирование конкрементов отмечено у 19% пациентов без лечения и у 3% принимающих УДХК) по сравнению с бариатрическим вмешательством (группа без лечения — 28% и группа УДХК — 9%).

Эффективность применения УДХК с целью профилактики образования камней в желчном пузыре у пациентов, перенесших бариатрические операции, отмечена и в другом метаанализе [46]. Авторы продемонстрировали, что пер­оральный прием УДХК в дозе 500–600 мг в день на протяжении не менее 6 мес. снижает риск развития ЖКБ у таких пациентов с 38 до 8%.

Кроме того, хорошо известны благоприятные эффекты УДХК как на снижение печеночных рисков у пациентов с НАЖБП (регрессия стеатоза, уменьшение индекса FLI, нормализация уровня аминотрансфераз, профилактика фиброза печени), так и на снижение сердечно-сосудистых рисков (улучшение липидного обмена, состояния сосудов, уменьшение толщины комплекса интима-медиа, снижение 10-летнего риска сердечно-сосудистых осложнений) [47]. Данные эффекты УДХК были продемонстрированы для препарата Урсосан® в ходе многоцентровой наблюдательной программы Урсосан как Средство Профилактики атЕросклероза, стеатоза и фиброза печени у пациентов на разных стадияХ неалкогольной жировой болезни печени (УСПЕХ).

Поскольку в патогенезе НАЖБП немаловажную роль играет модуляция кишечной микробиоты, интерес представляют данные о способности УДХК выступать в качестве регулятора структуры микробного сообщества кишечника. В частности, показано, что терапия УДХК приводит к нормализации соотношения бактериальных таксонов на уровне типа Firmicutes/Bacteroidetes, повышению количества продуцентов бутирата, таких как Akkermansia и Prevotellaceае, сокращению численности бактерий с провоспалительным потенциалом [48]. Все эти изменения оказывают благоприятное влияние не только на течение НАЖБП, но и на метаболические процессы в организме человека в целом.

Появившиеся новые данные о том, что желчные кислоты, включая УДХК, выполняют функции растворителей липидов и регуляторов гомеостаза, а также играют роль сигнальных молекул, оказывая комплексное воздействие на метаболизм и здоровье в целом, представляют собой интересное и новое направление для потенциальной терапии заболеваний, связанных со старением, таких как нарушения обмена веществ, повреждение почек, ССЗ и нейродегенеративные заболевания [49].

Заключение

Неалкогольная жировая болезнь печени и ЖКБ широко распространены в популяции и представляют собой один из самых частых вариантов гастроинтестинальной коморбидности в клинической практике, что во многом связано с наличием общих факторов риска и патогенетических механизмов. При этом данная коморбидность ассоциирована с увеличением негативных последствий как со стороны печени, так и в отношении увеличения кардиометаболических рисков. Кроме того, с учетом имеющихся в настоящее время данных холецистэктомия может рассматриваться в качестве независимого фактора риска развития и прогрессирующего течения НАЖБП и также связана с усугублением метаболических нарушений. Курация больных с коморбидностью НАЖБП и ЖКБ на любой стадии заболевания требует комплексного подхода, в том числе модификации образа жизни (диета, физическая активность) и назначения препаратов с плейо-тропными метаболическими эффектами. В качестве одного из таких препаратов рассматривается УДХК, применение которой целесообразно в данной когорте пациентов и с точки зрения достижения всех целей терапии собственно патологии гепатобилиарного тракта, профилактики прогрессирующего течения на этапе редукции массы тела, а также в аспекте снижения кардиометаболических рисков, что подтверждено результатами многочисленных клинических исследований и закреплено соответствующей нормативной документацией. 

¹Клинические рекомендации Мин­здрава России. Неалкогольная жировая болезнь печени. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/748_2 (дата обращения: 08.09.2025).