Новые направления терапии острых инфекционных диарей

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 28.06.2019 стр. 45-48
Рубрика: Гастроэнтерология

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени остаются значимой проблемой в клинике инфекционных болезней. Данный факт обусловлен высокой частотой этой патологии, второй после острых респираторных инфекций, вероятностью развития осложнений, а для педиатрической практики — риском развития летальных исходов. Несколько взаимосвязанных ключевых патогенетических механизмов поражения желудочно-кишечного тракта: синдром дегидратации (с повышением проницаемости стенки кишечника, увеличением секреции, развитием воспалительной реакции слизистой оболочки кишки), синдром дестабилизации системы микробиоценоза и снижение протективных свойств муцинового слоя обусловливают симптомокомплекс, сходный при различных инфекционных поражениях и включающий лихорадку, диарею, тошноту, рвоту, боли в животе и др.

С учетом того, что ведущим патогенетическим звеном при ОКИ является развитие синдрома дегидратации, основой патогенетической терапии ОКИ становится оральная регидратация, эффективность которой отражается в т. ч. в снижении летальности. Одним из перспективных направлений патогенетической терапии ОКИ является поиск препаратов, регулирующих кишечную секрецию, с отсутствием влияния на его моторику и отсутствием побочных эффектов со стороны центральной и периферической нервных систем. В статье представлены обзор и сравнительный анализ эффективности антисекреторного препарата рацекадотрил.

Ключевые слова: острые кишечные инфекции, синдром дегидратации, оральная регидратация, антисекреторные препараты, рацекадотрил, Диасек.


Для цитирования: Малеев В.В., Плоскирева А.А. Новые направления терапии острых инфекционных диарей // РМЖ. 2019. №5. С. 45-48

New ways to acute infectious diarrhea treatment

V.V. Maleev, A.A. Ploskireva

Central Research Institute of Epidemiology, Moscow

At present, acute intestinal infections (AII) remain a significant problem in the clinic of infectious diseases. This fact is due to the high frequency of this pathology (which is the second after acute respiratory infections) with the complications likelihood, whereas for pediatric practice — with the fatal case risk. The article shows the following interrelated key pathogenic mechanisms of gastrointestinal lesion: dehydration syndrome (with increased gut permeability, increased secretion, inflammatory response development of the intestinal mucosa), microbiocenosis system destabilization and protective properties reduction of the mucin layer. All of them cause a symptom complex similar in various infectious lesions, e.g., fever, diarrhea, nausea, vomiting, abdominal pain and etc.

Oral rehydration is the basis of the AII pathogenetic treatment, the effectiveness of which is also reflected in the mortality rate decrease, considering the fact that the leading pathogenic link in AII is the dehydration syndrome development. One of the promising AII pathogenetic therapy areas is the search for drugs regulating intestinal secretion with no effect on its motility and adverse event’s absence in the central and peripheral nervous systems. A review and comparative analysis of the racecadotril antisecretory drug effectiveness is presented in the article.

Keywords: acute intestinal infections, dehydration syndrome, oral rehydration, antisecretory drugs, racecadotril, Diasec.

For citation: Maleev V.V., Ploskireva A.A. New ways to acute infectious diarrhea treatment. RMJ. 2019;5:45–48.



В статье освещены новые направления терапии острых инфекционных диарей. Представлены обзор и сравнительный анализ эффективности антисекреторного препарата рацекадотрил.


Введение

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени остаются значимой проблемой в клинике инфекционных болезней. Данный факт обусловлен высокой частотой этой патологии, второй после острых респираторных инфекций, вероятностью развития осложнений, а для педиатрической практики — риском развития летальных исходов.

На всем протяжении истории человечества ОКИ характеризовались массовостью поражения и летальностью, особенно среди детей. Высокая частота ОКИ в середине прошлого века сменилась снижением заболеваемости, как установленной, так и неустановленной этиологии, начиная с середины 1970-х гг. Однако в 2010 г. заболеваемость ОКИ повысилась до 569 случаев на 100 тыс. населения и в последние годы носит волнообразный характер, сохраняя уровень порядка 500 случаев на 100 тыс. человек. В 2017 г. общая заболеваемость ОКИ составила 548 случаев заболевания на 100 тыс. человек, что на 3,1% меньше, чем в 2016 г. При этом практически 70% всех зарегистрированных случаев приходится на детей в возрасте до 17 лет, у которых ежегодно ОКИ, вызванных установленными возбудителями, регистрируется более 700 случаев на 100 тыс. населения, а неустановленной этиологии — более 1100 случаев на 100 тыс. [1].

Патогенетические механизмы ОКИ

Симптомокомплекс при ОКИ разной этиологии носит схожий характер: лихорадка, диарея, тошнота, рвота, боли в животе и др. Он обусловлен сходными патогенетическими механизмами поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые складываются из взаимосвязанных ключевых звеньев: синдром дегидратации (повышение проницаемости стенки кишечника, увеличение секреции, развитие воспалительной реакции в слизистой оболочке кишки), синдром дестабилизации системы микробиоценоза и снижение протективных свойств муцинового слоя.

Одним из ведущих звеньев патогенеза ОКИ является развитие воспалительных изменений кишечника различной степени выраженности, повышение секреции и проницаемости стенки кишки. Например, при ротавирусной инфекции (РВИ) энтеропатогенное действие вирусов заключается в повреждении цитоскелета эпителиоцитов, их отторжении от микроворсинок и развитии вторичной мальабсорбции. Помимо этого, в генезе диарейного синдрома при РВИ играет большую роль специфический для ротавируса NSP4-белок, который является энтеротоксином и вызывает секреторную диарею подобно бактериальным токсинам [2]. Аналогично при норовирусной инфекции в слизистой оболочке кишки отмечается укорочение микроворсинок, уменьшение количества митохондрий, увеличение цитоплазматической вакуолизации, развитие межклеточного отека, отслаивание эпителиальных клеток, гиперплазия клеток крипт и инфильтрация лимфоцитами lamina propria [3]. Cнижение ферментативной активности клеток щеточной каемки тонкой кишки при вирусных ОКИ приводит к повышению концентрации дисахаридов в просвете, росту осмотического давления, что способствует нарушению процессов реабсорбции воды, электролитов и клинически проявляется развитием диареи [4]. При бактериальных ОКИ ведущими патогенетическими механизмами являются развитие воспаления слизистой оболочки кишки и нарушение физико-химических свойств муцинового слоя. При всех типах ОКИ отмечается нарушение моторики ЖКТ, являющееся защитно-приспособительной реакцией организма.

Рекомендации по лечению ОКИ

Оральная регидратация


С учетом того, что ведущим патогенетическим звеном при ОКИ является развитие синдрома дегидратации, основой патогенетической терапии ОКИ становится оральная регидратация (ОРТ), эффективность которой, в т. ч. в снижении летальности, была доказана за последние 30 лет [5].

Первые клинические рекомендации, которые можно отнести к терапии синдрома дегидратации при ОКИ, принадлежат древнеиндийскому врачу Sushruta. Они включают в себя восполнение потерь жидкости и использование продуктов, обладающих сорбционным и цитомукопротективным действием: рисового отвара, кокосового сока и морковного супа. Впервые раствор, содержащий глюкозу, натрий и хлор, предложил использовать при ОКИ R.A. Phillips после открытия механизма потенцирования глюкозой всасывания в кишечнике ионов натрия и калия [6]. В нашей стране в 1930–1950-хх гг. осуществлялась разработка методов регидратационной терапии ОКИ М.С. Масловым (1928, 1945, 1955), В.И. Моревым (1937), В.Е. Балабан (1937). Основные принципы ОРТ, состав растворов и методы организации помощи больным ОКИ в нашей стране были разработаны в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии под руководством В.И. Покровского и с успехом используются в клинической практике [7].

Патогенетическая терапия ОКИ

Несмотря на то, что ОРТ в настоящее время является общепринятым патогенетическим компонентом терапии ОКИ, в международном сообществе продолжаются исследования, связанные с поиском лекарственных средств, уменьшающих выраженность клинических проявлений ОКИ и сокращающих длительность диареи. В этой связи рассматриваются различные средства, в частности энтеросорбенты (например, смектит диоктаэдрический), препараты цинка, пробиотики, желатина таннат, лоперамида гидрохлорид и др. Однако последний в настоящее время не рекомендован для применения в педиатрической практике [8], а также при ОКИ, вызванных Salmonella, Shigella, Campylobacter, антибиотик-ассоциированной диарее, инфекции, обусловленной Clostridium difficile [9].

Эндогенные опиоиды в организме человека представлены в трех основных видах: эндорфины, энкефалины и динорфины, которые являются эндогенными лигандами-агонистами μ-, δ-, κ- и ноцицептивных опиоидных рецепторов. Наиболее изучены опиоидные рецепторы в головном и спинном мозге. Однако они локализуются и в других органах, в частности в ЖКТ [10]. В ЖКТ энкефалинергические нейроны представлены в блуждающем нерве, G-клетках антрального отдела желудка, ЕС-клетках [11]. В кишечнике опиоидные рецепторы локализуются в мышечном и подслизистом нервных сплетениях.

Действие опиоидных пептидов включает в себя не только анальгезирующие эффекты, но и снижение секреции соляной кислоты и панкреатического сока, они оказывают трофическое и протекторное действие на слизистую оболочку, предотвращая развитие язв в эксперименте. В зависимости от вида опиоидного рецептора реализуются различные клинические эффекты его активации. Так, μ-рецепторы оказывают регулирующее влияние на моторику ЖКТ (их стимуляция приводит к снижению перистальтики), а δ-рецепторы — на секрецию ЖКТ (их активация уменьшает секрецию). Морфин обладает высоким сродством к μ-рецепторам, энкефалины — к δ-рецепторам. Энкефалины активируют δ-рецепторы, что уменьшает секрецию энтероцитами воды и электролитов в просвет кишки. Этот механизм реализуется за счет ингибирования активности аденилатциклазы и снижения уровня цАМФ, оказывая антисекреторное действие. Регулирование активности энкефалинов осуществляется за счет их расщепления под действием энкефалиназы [12].

Одним из перспективных направлений патогенетической терапии ОКИ является использование активных лекарственных веществ, регулирующих секрецию в кишке. Использование рацекадотрила, являющегося ингибитором энкефалиназы, представляет собой один из новых подходов к лечению острых инфекционных диарей.

Рацекадотрил является пролекарством. В организме человека он гидролизуется с образованием активного метаболита тиорфана, являющегося селективным ингибитором нейтральной эндопептидазы (энкефалиназы). Антисекреторная активность рацекадотрила реализуется за счет повышения уровня эндогенных энкефалинов путем снижения активности фермента, который их расщепляет [13]. Данные патогенетические механизмы эффективности рацекадотрила при ОКИ были подтверждены при лечении холеры — показано снижение секреции, вызванной действием холерного токсина в тощей кишке человека [14], а также на модели ротавирусной инфекции с использованием клеток Caco-2 [15].

Одним из отличий действия рацекадотрила от действия лоперамида гидрохлорида является отсутствие влияния на пролиферацию патогенных микроорганизмов в ЖКТ. В эксперименте с гнотобиотными животными было показано, что лоперамид увеличивает пролиферацию Escherichia coli в проксимальном отделе тощей кишки и уменьшает ее содержание в кале у новорожденных поросят, тогда как рацекадотрил не изменяет содержание инфекционного агента в тощей кишке или кале [16].

Принципиальным для практикующего врача отличием рацекадотрила от опиатов и лоперамида гидро­хлорида является то, что он не взаимодействует с μ-рецепторами слизистой оболочки кишки, что клинически выражается отсутствием влияния на моторику ЖКТ. При ОКИ данный факт является решающим, т. к. диарея является защитно-приспособительной реакцией организма, а снижение моторики ЖКТ на фоне течения инфекционного процесса может приводить к различным негативным процессам: увеличению выраженности интоксикационного синдрома, потенцированию размножения и роста патогенных бактерий. Отсутствие влияния рацекадотрила на транзит через ЖКТ было подтверждено экспериментально с применением биологической модели (крысы, мыши) [17] и у здоровых добровольцев [18, 19].

Также существенным преимуществом рацекадотрила является отсутствие побочных эффектов со стороны центральной и периферической нервных систем, в противоположность опиатам, вызывающим угнетение дыхания [13].

Исследования эффективности
и безопасности рацекадотрила

Клиническая эффективность рацекадотрила при ОКИ была подтверждена доклиническими и клиническими плацебо-контролируемыми исследованиям и метаанализами, проведенными как у взрослых пациентов, так и у детей.

Так, эффективность антисекреторного препарата рацекадотрила в лечении РВИ была изучена в эксперименте с применением модели гнотобиотных новорожденных поросят. В ходе эксперимента было показано, что у подопытных животных, получавших рацекадотрил, РВИ носила менее тяжелый характер, чем в контрольной группе, объем потерь жидкости со стулом был меньше, отмечалось значимое сокращение продолжительности диареи и лучшая динамика массы тела. Результаты эксперимента позволили сделать вывод, что благодаря снижению кишечной гиперсекреции рацекадотрил эффективно купировал клинические признаки РВИ на гнотобиологической модели [20].

Эффективность и безопасность рацекадотрила в терапии ОКИ были изучены в нескольких метаанализах [21, 22]. В одном из последних метаанализов проведена оценка эффективности и безопасности рацекадотрила в различных сравнительных исследованиях [23]. Анализ был основан на литературных данных 2015 г. в PubMed и Scopus и включал сравнительные исследования рацекадотрила и плацебо или других методов лечения диареи (лоперамида гидрохлорид, Saccharomyces boulardii) у взрослых пациентов. Оценка эффективности проводилась по нескольким параметрам, включая длительность и частоту диареи, наличие и выраженность болей в животе и метеоризма.

Сравнение рацекадотрила с плацебо при ОКИ у взрослых продемонстрировало достоверное сокращение сроков и выраженности диареи, болей в животе и метеоризма у пациентов, в терапии которых использовался рацекадотрил. Данные результаты подтвердились в разных странах Африки, Азии и Европы (в частности, Франции, Туниса, Китая) и, по мнению авторов, для различных социальных групп пациентов. Переносимость препарата в сравнении с плацебо была сопоставимой, в частности, запоры в период реконвалесценции не наблюдались.

Метаанализ 7 сравнительных рандомизированных исследований рацекадотрила и лоперамида, включающий 1618 пациентов, показал, что скорость купирования симптомов ОКИ в группах сравнения была сопоставима (отношение рисков 1,08 [0,95; 1,22]). Однако в группе больных, в терапии которых использовали рацекадотрил, лечение было связано с меньшим риском развития осложнений, в частности запора (отношение рисков 0,34 [0,22; 0,51]) и дискомфорта в животе.

В Бразилии было проведено сравнительное рандомизированное слепое исследование эффективности и без­опасности рацекадотрила в сравнении с пробиотическим препаратом, содержащим Saccharomyces boulardii. В исследование были включены 334 взрослых пациента с диагнозом ОКИ. Клинический успех, по мнению исследователей, был достигнут у 96,6% пациентов, получавших рацекадотрил, и у 96,9% больных, в терапии которых использовали препарат Saccharomyces boulardii (различия недостоверны). Однако длительность (64 и 77 ч соответственно) и частота диареи за 24 ч до выздоровления (52 и 76% соответственно среди пациентов с частотой стула 3–5 раз в сутки, 70 и 87% соответственно среди пациентов с частотой стула 8 и более раз в сутки) были значительно меньше в группе больных, получавших рацекадотрил, чем у получавших пробиотик. Симптоматика ОКИ на 2-й день лечения достоверно не различалась между группами: боли в животе были установлены у 6,86% пациентов, получавших рацекадотрил, и у 12,42% пациентов, получавших пробиотик, болезненность при пальпации живота — у 4,57% и 8,70% соответственно, вздутие живота — у 6,29% и 6,21% соответственно, анорексия — у 10,86% и 7,45% соответственно, тошнота — у 4,0% и 2,48% соответственно. Проведенный авторами методом Каплана — Мейера анализ вероятности излечения на 2-й день лечения показал: 42% для пациентов, в терапии которых использовался рацекадотрил, и 21% для больных, получавших Saccharomyces boulardii (различия достоверны). Аналогичные значения были получены и на 3-й день терапии — 67 и 55% соответственно. При этом разница между двумя методами лечения носила более выраженный характер у пациентов с частотой дефекаций 8 и более раз в сутки (41% против 11%). Частота развития нежелательных явлений в группах была сопоставима — 6,8% в группе получавших рацекадотрил против 7,1% получавших Saccharomyces boulardii [24].

Эффективность и безопасность рацекадотрила в терапии ОКИ были подтверждены и в педиатрической практике. Так, в опубликованном в 2018 г. метаанализе 58 клинических исследований, в т. ч. плацебо-контролируемых, проведенных в 9 странах, показано, что применение рацекадотрила эффективнее, чем другие подходы к терапии ОКИ у детей, как у амбулаторных, так и у госпитализированных. В частности, назначение рацекадотрила у детей при ОКИ достоверно сокращает сроки купирования диарейного синдрома с 106,2 до 78,2 ч. Переносимость рацекадотрила сопоставима с таковой при приеме плацебо (10,4% и 10,6% неблагоприятных явлений соответственно) и превосходит таковую лоперамида гидрохлорида [25].

Дополнительное преимущество рацекадотрила было выявлено в ходе проведения фармакоэкономического анализа. Средняя стоимость лечения составила 44,85 евро в группе пациентов, получавших рацекадотрил, и 91,99 евро в группе больных, в терапии ОКИ которых использовался лоперамида гидрохлорид [26].

Заключение

В настоящее время рацекадотрил включен в рекомендации ВОЗ по лечению ОКИ у детей и взрослых [5], NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, Великобритания) [27], CDC (Centers for Disease Control and Prevention) [28], Итальянского общества детских гепатологов и гастроэнтерологов [29], Международной рабочей группы (Индия, Голландия, Великобритания, США, Таиланд) [30].

В нашей стране рацекадотрил представлен под торговым наименованием Диасек®. В составе капсулы 100 мг рацекадотрила. Схема применения подразумевает назначение первой капсулы при появлении первых симптомов острой диареи независимо от времени суток, далее по 1 капсуле 3 р./сут перед едой. Курс терапии рекомендовано продолжать до нормализации стула, но не более 7 дней.

Таким образом, наличие большого количества доказательств высокой эффективности, переносимости, сравнимой с плацебо, и высокой безопасности рацекадотрила, высокий профиль значительных фармакоэкономических преимуществ и наличие большого международного опыта применения позволяют рекомендовать его как препарат выбора в составе комплексной терапии для лечения ОКИ у взрослых и детей в амбулаторной и госпитальной клинической практике. 


Литература
1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь — октябрь 2017 г. (Электронный ресурс). URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=9284 (дата обращения: 29.04.2019). [Infectious morbidity in the Russian Federation in January-October 2017. (Electronic resource). URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=9284 (access date: 29.04.2019) (in Russ.)].
2. Zhang M., Zeng C.Q., Morris A.P., Estes M.K. A functional NSP4 enterotoxin peptide secreted from rotavirus infected cells. J Virol. 2000;74(24):11663–11670.
3. Junquera C.G., de Baranda C.S., Mialdea O.G. et al. Prevalence and clinical characteristics of norovirus gastroenteritis among hospitalized children in Spain. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:604–607.
4. Parashar U.D. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Infect Dis. 2006;12(2): 304–306.
5. World Gastroenterology Global Guidelines: Acute diarrhea in adults and children: a global perspective. (Electronic resource). URL: http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/acute-diarrhea-english-2012.pdf. (access date: 29.04.2019).
6. Ruxin J.N. Magic bullet: the history of oral rehydration therapy. Med Hist. 1994;38(4):363–397.
7. Малеев В.В., Горелов А.В., Усенко Д.В., Кулешов К.И. Актуальные проблемы, итоги и перспективы изучения острых кишечных инфекций. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014;1:4–8. [Maleev V.V., Gorelov A.V., Usenko D.V., Kuleshov K.I. Actual problems, results and prospects of studying acute intestinal infections. Epidemiology and infectious diseases. 2014;1:4–8 (in Russ.)].
8. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, hepatology, and nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59:132–152. DOI: 10.1097/MPG.0000000000000375.
9. Loperamide. Medically reviewed on November 1, 2017. (Electronic resource). URL: http://www.drugs.com/pro/loperamide.html (access date: 29.04.2019).
10. Lawrence T., Caló G., Cox B.M. et al. Opioid receptors, introduction. Guide to PHARMACOLOGY. (Electronic resource). URL: http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyIntroductionForward?familyId=50 (access date: 29.04.2019).
11. Александровская В.А., Рычкова С.В. Даларгин — фармакологические и клинические аспекты. Педиатрия. 1993;3:101–104. [Aleksandrovskaya V.A., Rychkova S.V. Dalargin — pharmacological and clinical aspects. Pediatrics. 1993;3:101–104 (in Russ.)].
12. Huijghebaert S., Awouters F., Tytgat G. REVIEW: Racecadotril Versus Loperamide: Antidiarrheal Research Revisited. Dig Dis Sci. 2003;48:239. DOI: 10.1023/A:1021989606317.
13. Eberlin M., Mück T., Michel M.C. A comprehensive review of the pharmacodynamics, pharmacokinetics, and clinical effects of the neutral endopeptidase inhibitor racecadotril. Front Pharmacol. 2012;3:93. DOI:10.3389/fphar.2012.00093.
14. Hinterleitner T.A., Petritsch W., Dimsity G. et al. Acetorphan prevents cholera-toxin-induced water and electrolyte secretion in the human jejunum. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997;9(9):887–891.
15. Guarino A., Buccigrossi V., Armellino C. Colon in acute intestinal infection. //J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 48(2):S58–62.
16. Duval-Ilfah Y., Barard H., Baumer P. et al. Effects of racecadotril and loperamide on bacterial proliferation and on the central nervous system of the newborn gnotobiotic piglet. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13(6):9–14. DOI: 10.1046/j.1365-2036.1999.00001.x-i1.
17. Marçais-Collado H., Uchida G., Costentin J. et al. Naloxone-reversible antidiarrheal effects of enkephalinase inhibitors. Eur J Pharmacol. 1987;144(2):125–132.
18. Baumer P., Akoué K., Bergmann J.F. Acetorphan, a potent enkephalinase inhibitor, does not modify orocecal and colonic transit times in healthy subjects. Gastroenterol Clin Biol. 1989;13(11):947–948.
19. Bergmann J.F., Chaussade S., Couturier D. et al. Effects of acetorphan, an antidiarrhoeal enkephalinase inhibitor, on oro-caecal and colonic transit times in healthy volunteers/ Aliment Pharmacol Ther. 1992;6(3):305–313.
20. Bui Т., Li G., Kim I. et al. Effects of Racecadotril on Weight Loss and Diarrhea Due to Human Rotavirus in Neonatal Gnotobiotic Pigs (Sus scrofa domesticus). Comp Med. 2017;67(2):157–164.
21. Coffin B., Hamza H., Vetel J.M., Lehert P. Racecadotril in the treatment of acute diarrhoea in adults. An individual patient data based meta-analysis. Int J Clin Med. 2014;5:345–360. DOI: 10.4236/ijcm.2014.57051.
22. Vetel J.M., Hamza H., Coffin B., Lehert P. Racecadotril efficacy in the symptomatic treatment of adult acute diarrhoea: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Med. 2014;5:361–375. DOI: 10.4236/ijcm.2014.57052.
23. Fischbach W., Andresen V., Eberlin M. et al. A Comprehensive Comparison of the Efficacy and Tolerability of Racecadotril with Other Treatments of Acute Diarrhea in Adults Front Med (Lausanne). 2016;3: 44. DOI: 10.3389/fmed.2016.00044.
24. Moraes E., Chinzon D., Coleho L.G. et al. A multicentric, randomised, investigator-blinded, parallel group study to assess the efficacy, safety and tolerability of racecadotril versus Saccharomyces boulardii in the treatment of acute diarrhea in adults. Rev Bras Med. 2001;58(1–2):65–74.
25. Eberlin M., Chen M., Mueck T. et al. Racecadotril in the treatment of acute diarrhea in children: a systematic, comprehensive review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pediatr. 2018;18: 124. DOI: 10.1186/s12887-018-1095-x.
26. Gallelli L., Colosimo M., Tolotta G.A. et al. Prospective randomized double-blind trial of racecadotril compared with loperamide in elderly people with gastroenteritis living in nursing homes. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:137–144. DOI: 10.1007/s00228-009-0751-3.
27. Acute diarrhoea in adults: racecadotril Evidence summary. (Electronic resource). URL: https://www.nice.org.uk/search?q=Acute+diarrhoea+in+adults:+racecadotril+Evidence+summary (access date: 20.054.2019).
28. Managing acute diarrhea among children: oral rehydration maintenance and nutritional therapy. MMWR. Recommendations and reports: Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports. Centers for Disease Control. 2003;52(RR-16):1–1629.
29. Guarino A., Albano F. Guidelines for the approach to outpatient children with acute diarrhea. Acta Paediatr. 2001;90:1087–1095.
30. Mantsathit S., DuPont H.L., Farthing M. et al. Guideline for the management of acute diarrhea in adults. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:S54-S71.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?