В 2009 г. российская фармацевтическая производственная компания «ФармВИЛАР» выпустила на рынок новый лекарственный препарат Экспортал® (действующее вещество лактитола моногидрат) – слабительное с мягким и безопасным действием. Основанием для разработки такого препарата послужили как результаты собственных исследований, так и позитивный зарубежный опыт использования лекарственных средств на основе лактитола, подтвержденный многочисленными клиническими испытаниями в соответствии со стандартами доказательной медицины.
Экспортал® относится к группе осмотических слабительных. По механизму действия он отличается от других подобных средств (за исключением препаратов на основе лактулозы) тем, что осмотическими свойствами обладает не само действующее вещество, а продукты его метаболизма в толстой кишке, которые образуются под воздействием определенных видов бактерий, расщепляющих сахара. В тонкой кишке Экспортал® не подвергается существенному ферментативному расщеплению и не всасывается. После попадания в толстую кишку Экспортал® расщепляется местными бактериями с образованием короткоцепочечных жирных кислот, углекислого газа и воды. Так как эти вещества не всасываются, они повышают осмотическое давление и делают содержимое кишечника более вязким за счет удерживания воды. Поскольку Экспортал® представляет собой источник энергии для бактерий толстой кишки, расщепляющих сахара, то при его применении масса бактерий и масса содержимого кишечника увеличиваются, что оказывает положительное влияние на его опорожнение (рис. 1).
Экспортал® эффективен при ХЗ различной этиологии, функциональных запорах как средство, ускоряющее восстановление функции дефекации и облегчающее дефекацию после операций на анальном сфинктере, как препарат, необходимый для размягчения стула в медицинских целях (в т.ч. при геморрое, подготовке к операциям и после операций на прямой кишке и т.д.), как средство, улучшающее и/или восстанавливающее микрофлору кишечника, а также для лечения печеночной энцефалопатии, печеночной комы и прекомы.
С мая по декабрь 2009 г. на базе кафедры гастроэнтерологии Учебно–научного медицинского центра Управления делами Президента РФ проводились клинические испытания Экспортала®, целью которых было оценить клиническую эффективность препарата в терапии хронических запоров у больных пожилого и старческого возраста.
В исследовании приняли участие мужчины и женщины в возрасте старше 60 лет, страдающие хроническими запорами и согласные выполнять процедуры исследования. Критерием исключения служили тяжелая соматическая патология (сердечно–сосудистая, дыхательная недостаточность и др.) и онкологическая патология любых органов и систем. Исследуемая группа составила 30 пациентов пожилого и старческого возраста, из которых наблюдалось 6 мужчин и 24 женщины. Средний возраст пациентов составлял 74,9±6,9 года (от 65 до 81 года). Длительность запоров до 5 лет была констатирована у 3 больных, до 10 лет – у 9 больных, до 20 лет – у 11 больных и свыше 20 лет – у 7 больных. У всех 30 пациентов, входящих в исследуемую группу, была выявлена патология органов пищеварения: цирроз печени констатирован у 3 человек, желчнокаменная болезнь или хронический калькулезный холецистит – у 5, постхолецистэктомический синдром – у 3, хронический гастрит (атрофический) – у 3, хронический панкреатит – у 2, синдром раздраженного кишечника – у 6, хронический колит неуточненной этиологии – у 3, язвенная болезнь желудка – у 1, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки – у 4 человек. Сопутствующая патология была представлена ишемической болезнью сердца у 19 пациентов, гипертонической болезнью – у 11, хроническими заболеваниями легких – у 9 больных. Все пациенты до момента включения в исследование принимали различные слабительные средства (в основном стимулирующие – бисакодил, сенаде, фитосборы и др.). Из них 10 пациентов постоянно использовали слабительные средства, 14 пациентов – периодически 1 раз в 3–4 дня. Трое больных прибегали к постоянному использованию очистительных клизм. Три человека добивались опорожнения кишечника пищевыми стимуляторами перистальтики.
Экспортал назначали по 2 пакетика (или 4 чайных ложке) порошка 1 раз/сут. в течение 20 дней.
Эффективность Экспортала® оценивалась по следующим критериям:
• динамика клинических симптомов;
• результаты электрогастроэнтеромиографии в динамике;
• время транзита по кишечнику активированного угля («карболеновая проба») до и после лечения; в норме время транзита составляет 24–48 ч;
• определение короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале до и после лечения.
Оценка переносимости и безопасности проводилась на основании регистрации побочных эффектов, отмеченных в регистрационных картах и дневниках наблюдения, а также по результатам общего и биохимического исследований крови.
В результате исследований Экспортал® показал себя как эффективный препарат для лечения запоров у больных пожилого и старческого возраста.
Исходно все пациенты предъявляли жалобы на изменение частоты дефекаций (менее 3 раз/нед.), 20 (66,6%) пациентов – на боли в животе различной интенсивности, 29 (96,7%) – на изменения формы и консистенции стула, 14 (46,7%) – на урчание в животе и 19 (63,3%) пациентов – на метеоризм. Чувство неполного опорожнения отметили исходно 27 (90%) пациентов, а сильное натуживание при акте дефекации – 26 (86,7%) пациентов.
Динамика клинических симптомов у больных с ХЗ до и после лечения препаратом Экспортал® отражена в таблице 1.
На фоне 20–дневного курса лечения препаратом Экспортал® пациенты отмечали положительные сдвиги в клинической симптоматике.
Боли:
• уменьшились у 4 человек (13,3%);
• исчезли у 12 человек (40%);
• не изменили своей интенсивности только у 4 пациентов (13,3%).
Частота дефекаций:
• нормализовалась у 21 человека (70%);
• стала чаще у 6 пациентов (20%);
• не изменилась у 3 пациентов (10%).
Метеоризм:
• уменьшился у 5 пациентов (16,7%);
• исчез у 12 больных (40%).
Урчание в животе:
• уменьшилось у 2 человек (6,6%);
• исчезло у 7 пациентов (23,4%).
Стул:
• стал оформленным, мягким у 19 больных (63,3%);
• у 3 пациентов (10%) сохранился твердый кал;
• полуоформленный стул отметили 6 пациентов (20%);
• кашицеобразный стул отметили 2 пациента (6,7%).
Чувство неполного опорожнения:
• исчезло у 19 человек (63,4%);
• не изменилось у 4 человек (13,3%);
• отмечалось изредка у 4 пациентов (13,3%).
Отсутствие сильного натуживания при акте дефекации отметили 16 больных (53,4%), значительное уменьшение – 7 (23,3%). Сила потуг при дефекации не изменилась у 3 человек (10%).
Необходимо отметить, что у 4 (13,3%) пациентов в первые дни лечения доза препарата была увеличена до 3 пакетиков в сутки. При этом после достижения ежедневного стула у данных пациентов доза была снижена до 2 пакетиков. Напротив, у 2 других пациентов эффективная доза Экспортала®, приводящая к ежедневному мягкому стулу, составила 1 пакетик.
Лишь у 1 пациентки доза была повышена до 4 пакетиков Экспортала® в сутки. Однако эффект в плане достижения стула не был достигнут. При этом отмечался выраженный метеоризм, что заставило больную отказаться от дальнейшего приема препарата.
Таким образом, результаты лечения Экспорталом® свидетельствуют о необходимости индивидуального подбора дозы препарата.
Кроме того, у 5 (16,7%) пациентов также в первые дни лечения появился метеоризм (исходно не отмечавшийся), интенсивность которого не приносила пациентам резких неприятных ощущений и который самопроизвольно купировался к 4–5–му дню приема препарата.
На фоне приема Экспортала® уменьшилось время транзита карболена по пищеварительному тракту («карболеновая проба») с 69,7±6,9 ч до 35,3±5,6 ч.
Клинический эффект, заключающийся в достижении ежедневной дефекации, проявился уже на 4–5–й день лечения.
Таким образом, анализ результатов лечения препаратом Экспортал® свидетельствует о его высокой эффективности в купировании запоров (84,7%) с быстрым наступлением эффекта.
По результатам электрогастроэнтеромиографии исходно у всех больных была выявлена гипомоторная дискинезия толстой кишки, которая характеризовалась низкими значениями базальной электрической активности (т.е. мощностью сокращений) от 24,3 до 51,6 ед. в толстой кишке (при норме 64,04 ед.). Коэффициент ритмичности сокращений толстой кишки у пациентов был резко изменен: показатели коэффициента ритмичности находились в пределах от 299 до 3508 ед. или же от 0,7 до 17,9 ед. (при норме 60,85 ед.).
После лечения в исследуемой группе отмечена четкая положительная динамика. Значения базальной электрической активности повысились до нормальных показателей у 17 пациентов (56,7%), а у 9 пациентов (30%) имели тенденцию к повышению, что свидетельствует о повышении чувствительности рецепторного аппарата толстой кишки. Значения коэффициента ритмичности сокращений также имели тенденцию к нормализации после лечения. Однако у 4 больных (13,3%) значимых изменений показателей базальной электрической активности и коэффициента ритмичности не произошло.
Методом ГЖХ–анализа было исследовано количественное и качественное содержание короткоцепочечных жирных кислот (КЖК1) в кале.
Результаты исследования абсолютного содержания КЖК в кале у больных с хроническими запорами представлены в таблице 2, из которой видно, что исходно отмечалось снижение абсолютного содержания кислот, что, с одной стороны, свидетельствует о снижении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидо– и лактобактерий), с другой стороны, объясняется характером моторно–эвакуаторных расстройств.
После проведенного курса лечения у больных, получающих Экспортал®, отмечалось повышение абсолютного содержания кислот, что характеризует восстановление толстокишечной микрофлоры, как за счет нормализации времени кишечного транзита (осмотический эффект), так и непосредственного положительного эффекта самого препарата, который, метаболизируясь микроорганизмами кишечника, приводит к росту биомассы (пребиотическая составляющая).
Из таблицы 2 видно, что у больных с запором исходно можно выделить 2 типа изменения профиля КЖК: при 1–м типе наблюдалось повышение относительного количества уксусной кислоты, при 2–м типе – повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот (по сравнению с группой здоровых лиц).
Значения анаэробного индекса отклонены либо в область слабо отрицательных значений (АИ=–0,426 ед. – при 1–м типе), либо в область резко отрицательных значений (АИ=–0,818 ед. – при 2–м типе).
Изменения данных параметров связаны с резкой активизацией аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной микрофлоры (при 1–м типе) или активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактероидов, пропионибактерий, фузобактерий, клостридий – при 2–м типе [Готтшалк Г., 1982].
При этом значения анаэробных индексов при различных типах изменения профиля кислот свидетельствуют об изменении среды обитания микроорганизмов, способствующей росту аэробных и анаэробных популяций микрофлоры.
Из таблицы также видно, что у больных ХЗ (при обоих типах изменений) отмечалось повышение уровня изокислот, которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Таким образом, рост данного показателя свидетельствует о повышении протеолитической активности микрофлоры (в основном за счет сокращения времени пассажа кала по пищеварительному тракту).
У пациентов на фоне лечения Экспорталом® происходила нормализация профиля кислот (табл. 2), свидетельствующая о восстановлении соотношения аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов. Отмечалось восстановление среды обитания микрофлоры, что выражалось динамикой показателей окислительно–восстановительного потенциала (разница значений анаэробного индекса до и после лечения составляла –0,086 ед. – при 1–м типе, и 0,187 ед. – при 2–м типе).
Изменение уровня изокислот (снижение данного показателя после лечения) свидетельствовало о нормализации процессов протеолиза.
Таким образом, нормализация родового состава микрофлоры и восстановление среды обитания микроорганизмов также могут быть объяснены нормализацией кишечной моторики непосредственным действием препарата Экспортал®.
Отрицательных изменений со стороны общего анализа крови и мочи, а также в биохимическом исследовании крови выявлено не было. В целом можно отметить хорошую переносимость препарата.
В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы об эффективности препарата Экспортал®.
1. Экспортал® является эффективным препаратом для лечения ХЗ у больных пожилого и старческого возраста. Он оказывает мягкое и стабильное действие.
2. Эффект Экспортала® связан:
а) с нормализацией нарушенной экосистемы кишечника;
б) с нормализацией двигательной активности толстой кишки.
3. Препарат хорошо переносится и имеет минимум побочных эффектов. Умеренный метеоризм, возникающий в начале лечения у части больных, не требует изменения доз и характера лечения.
4. Так как действующее вещество не расщепляется и не всасывается в тонкой кишке, Экспортал® имеет очень низкую калорийность (2 Ккал/г) и не влияет на уровень глюкозы в крови. В связи с этим Экспортал® в отличие от препаратов на основе лактулозы, может без ограничений применяться у больных диабетом.
5. Дозированная лекарственная форма Экспортала® в пакетиках содержит только фармацевтическую субстанцию, не содержит никаких вспомогательных или других дополнительных веществ. Экспортал® в пакетиках не требует никаких измерений при дозировании, прекрасно хранится в течение длительного времени и удобен в применении. Для растворения препарата пациент сам может выбрать наиболее приемлемый для него напиток, что имеет немаловажное значение при необходимости принимать препарат длительно.
