Введение
Установить реальное количество пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) достаточно сложно. Большинство пациентов, страдающих этим заболеванием, к врачу не обращаются и пытаются лечиться самостоятельно [1].
По данным литературы, распространенность ГЭРБ в мире составляет 13,98% (от 12,88% в странах Латинской Америки и Карибского бассейна до 19,55% в Северной Америке, от 4,16% в Китае до 22,40% в Турции) [2]. Если говорить о России, то частота заболеваемости в среднем составляет 13,3% (11,3–14,3%) [3, 4]. Учитывая такую статистику, в 1997 г. Европейское общество гастроэнтерологов на VI Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе в Бирмингеме (Великобритания) объявило ГЭРБ «болезнью XXI века» [5].
В литературе описано множество причин, влияющих на формирование ГЭРБ [6]. Факторы формирования ГЭБР можно разделить на две основные группы:
- модифицируемые факторы, к которым относятся особенности образа жизни (курение, нарушение режима труда и отдыха, гиподинамия) и питания, индекс массы тела (ожирение);
- немодифицируемые факторы, т. е. пол, возраст, генетические факторы, наличие сопутствующей патологии, требующей постоянного приема лекарственной терапии, влияющей на формирование ГЭРБ (холинолитики, β-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты, седативные, транквилизаторы, теофиллин, НПВП и др.).
Выделяют три основных формы ГЭРБ: неэрозивную, эрозивную и пищевод Барретта.
Тактика ведения и лечения пациентов зависит от формы ГЭРБ.
В последние годы большое внимание уделяется рефрактерной форме ГЭРБ. К пациентам с такой формой заболевания следует относить тех, у кого отсутствует клиническая (изжога и/или регургитация) и эндоскопическая ремиссия в течение 4–8 нед. проведения терапии ИПП в стандартной дозе.
Трудности терапии ГЭРБ могут быть обусловлены как низкой комплаентностью пациента (несоблюдение рекомендаций по коррекции образа жизни и питания, неаккуратный прием назначенной терапии), так и индивидуальными особенностями пациентов (генетические особенности, влияющие на метаболизм ИПП) [7].
Патофизиологические механизмы развития ГЭРБ
Патофизиологическая основа ГЭРБ заключается в нарушении равновесия между факторами защиты и агрессии.
Так, к факторам агрессии относится состав рефлюктата. Выделяется три его вида:
- кислый — в его составе соляная кислота (рН снижается до 4);
- щелочной — в составе рефлюктата желчь (рН повышается до 7);
- смешанный — в состав рефлюктата входят соляная кислота и желчь [1].
Основным способом диагностики, позволяющим оценить вид рефлюкса, является рН-метрия. При этом лучше проводить суточное мониторирование с помощью рН-импедансометрии, которая позволяет получить информацию за сутки о времени экспозиции кислоты (%), в течение которого рН в пищеводе составляет <4 (в норме — <4% времени, патологический — при значении >6% времени, диапазон 4–6% считается неубедительным). Возможно также определить наличие щелочного рефлюкса [8]. Полученные данные помогают оценить не только дозу ИПП, но и эффективность терапии ИПП, а также необходимость комбинированной терапии с препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).
Суточная рН-импедансометрия позволяет оценить и количество рефлюксов за сутки. Данный показатель влияет не только на выбор ИПП, но и на необходимость включения в комплекс терапии прокинетиков. Физиологическое количество рефлюксов за сутки составляет менее 40, достоверно повышенным считается суточное количество рефлюксов более 80 [9].
Благодаря наличию прибора, с помощью которого пациент при проведении рН-импедансометрии фиксирует появление у него жалоб, проводится оценка индекса симптома (SI — symptom index) и вероятность связи имеющихся жалоб с проявлением рефлюкса (SAP — symptom association probability) [10].
Индекс симптома считается положительным, если он составляет >50%, а вероятность взаимосвязи симптома и рефлюкса считается положительной, если он ≥95%.
Также данная методика дает возможность оценить индекс послерефлюксной глоток-индуцированной перистальтической волны и средний ночной базальный импеданс, данные показатели позволяют диагностировать ГЭРБ у пациентов с эндоскопически негативной формой заболевания [11].
Как видно из описания методики и получаемых данных, рН-импедансометрия позволяет дифференцировать вид рефлюкса (кислый, щелочной, смешанный), оценить наличие моторики пищевода и сопоставить имеющиеся жалобы с рефлюксом, что не всегда возможно оценить клинически [12].
Благодаря современным методам диагностики удалось установить, что в 15–62% случаев присоединение щелочного рефлюкса является причиной неэффективности терапии больных с ГЭРБ [13]. Частота выявления дуоденогастрального рефлюкса (ДГР) при этом составляет 5–20% [14, 15]. В большинстве случаев преобладает смешанный рефлюкс, и только у пациентов с высокой резекцией желудка и гастрэктомией выявляется щелочной рефлюкс [16].
Принято считать, что щелочные рефлюксы разделяются по высоте заброса на дуоденогастральные, дуоденогастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофагооральные [17, 18].
Желчный рефлюкс формируется на фоне нарушения моторно-эвакуаторной функции. Это происходит в связи с несостоятельностью сфинктерного аппарата (пилорический и нижний пищеводный сфинктеры), дискоординацией антродуоденальной моторики, что нарушает естественный антирефлюксный барьер [19]. На этом фоне происходит изменение рН рефлюктата, в котором преимущественно содержатся трипсин и неконъюгированные желчные кислоты (при рН до 7) [20], которые, в свою очередь, участвуют в воспалительном процессе и канцерогенезе [21].
Наличие серьезного нарушения гастроэзофагеального барьера и рефлюкса смеси желудочного и дуоденального содержимого приводит к развитию пищевода Барретта, который способен прогрессировать до аденокарциномы пищевода (АКП) [22, 23]. Существует мнение, что именно желчный рефлюкс отдельно или в сочетании с кислотой является важным этиологическим фактором генезиса пищевода Барретта и АКП [24, 25]. У больных ГЭРБ с щелочным характером рефлюктата при эндоскопическом исследовании чаще обнаруживают пищевод Барретта по сравнению с пациентами, имеющими кислый и слабокислый характер рефлюктата, что свидетельствует о важной роли рефлюкса желчи и секрета поджелудочной железы в развитии этого осложнения [26]. Пациенты с пищеводом Барретта значительно чаще страдают патологическим ДГР по сравнению с пациентами с неосложненным течением заболевания. Тем не менее не существует общих рекомендаций по лечению ДГР [27].
За защитные свойства отвечает слизистая оболочка пищевода благодаря следующим защитным механизмам:
- антирефлюксный барьер гастроэзофагеального соединения;
- эзофагеальное очищение (клиренс пищевода);
- резистентность слизистой оболочки пищевода (в том числе продуцирование иммуноглобулина слизистой оболочкой пищевода, который оказывает антибактериальное действие на патогенную микрофлору) [28].
Еще в 2011 г. М.А. Осадчук и соавт. [29] в своей работе по изучению рефрактерной формы ГЭРБ показали, что при данной форме заболевания происходит гиперплазия нейроэндокринных клеток пищевода, секретирующих нейротензин, и эпителиальных клеток, экспрессирующих р5.
На основании патофизиологических особенностей формирования ГЭРБ определяются подходы к ее лечению.
Современные подходы к лечению ГЭРБ
Согласно рекомендациям РГА стандартом лечения ГЭРБ (как эрозивной, так и неэрозивной формы) являются ИПП [30]. Снижение агрессивных факторов на фоне приема ИПП приводит и к снижению частоты рефлюксов [31], однако при наличии ДГР это эффективно только в 50% случаев. В некоторых случаях монотерапия ИПП может приводить к усилению щелочного рефлюкса, дополнительной стимуляции роста кишечной бактериальной микрофлоры, что увеличивает продукцию вторичных токсичных желчных кислот и повышает риск рака пищевода. В такой клинической ситуации монотерапия ИПП считается несостоятельной [25, 26].
По многочисленным наблюдениям ряда исследователей, применение ИПП при наличии ДГР не влияет на цилиндрическую метаплазию кишечного эпителия. По данным метаанализа 57 исследований по изучению рН желудка, относительная эффективность 5 ИПП по сравнению с омепразолом составляла 0,23, 0,90, 1,00, 1,60 и 1,82 для пантопразола, лансопразола, омепразола, эзомепразола и рабепразола соответственно [32].
В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется широкий выбор ИПП. Различные исследования показали, что большинство ИПП обладают хорошим антисекреторным эффектом, а выбор препарата определяется длительностью антисекреторной активности, наличием межлекарственных взаимодействий, наличием дополнительных свойств, индивидуальной чувствительностью пациента и удобством применения [33].
Однако, по данным некоторых авторов, в комплексной терапии ГЭРБ отдается предпочтение рабепразолу в связи с его высокой эффективностью и высоким уровнем безопасности [34]. Поддерживающая терапия рабепразолом эффективна в предотвращении рецидива эрозивной или язвенной формы ГЭРБ и хорошо переносится при длительном приеме [35].
Успех лечения неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) и ГЭРБ обусловлен соблюдением рекомендуемых сроков терапии ИПП. При НЭРБ и ГЭРБ степеней А и В по Лос-Анжелесской классификации продолжительность лечения составляет 4–8 нед., при ГЭРБ степеней С и D — не менее 8 нед. При отсутствии эффекта суточная доза ИПП увеличивается в 2 раза — до 8–12 нед [36].
Недавние исследования показали, что нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода является отличительной чертой ГЭРБ [37]. Слизистая оболочка пищевода способна противостоять последствиям повреждающего действия рефлюктата за счет баланса между факторами агрессии и защиты. Многослойный плоский неороговевающий эпителий пищевода, покрытый слоем слизи, содержащей муцин и бикарбонаты слюны, является фактором защиты.
Учитывая механизмы формирования воспаления слизистой оболочки пищевода на фоне ГЭРБ, в комплексную терапию включают препараты, повышающие факторы защиты пищевода. К данной группе относится ребамипид. Использование данного препарата рекомендовано Российской гастроэнтерологической ассоциацией в комбинированной терапии с ИПП для более эффективного купирования симптомов заболевания и снижения частоты рецидивов по сравнению с таковыми на фоне монотерапии ИПП. Как и любые другие лекарственные средства, ИПП не лишены побочных эффектов, особенно при длительном приеме, к их числу относятся гипомагниемия, дефицит витамина В12 и железа, остеопороз, клостридиальная инфекция, новообразования и др. В связи с этим при длительной терапии ГЭРБ необходимо назначение гастропротекторов [34].
Использование ребамипида приводит к снижению уровня экспрессии ИЛ-8, уменьшает образование свободных радикалов кислорода, стимулирует эпидермальный фактор роста. Это приводит к повышению экспрессии белков плотных межклеточных контактов клаудина-3, клаудина-4 в эпителиальных клетках слизистой оболочки пищевода1 [34]. Более того, показано, что применение ребамипида в комбинации с ИПП повышает эффективность терапии ГЭРБ [38].
Также в комплексной терапии для нейтрализации агрессивных свойств желчного рефлюктата используют антациды, прокинетики, альгинаты и препараты УДХК. Антациды и прокинетики следует назначать лишь в качестве курсовой терапии ввиду наличия побочных эффектов и многократности приема, что снижает возможность использования препаратов этой группы в качестве поддерживающей регулярной терапии. В свою очередь, препараты из группы альгинатов и УДХК могут использоваться как для курсового лечения, так и для поддерживающей терапии.
Урсодезоксихолевая кислота — третичная желчная кислота, обладает наименьшей липофильностью и наибольшей гидрофильностью [21, 39, 40]. Препараты УДХК способствуют уменьшению клинических проявлений и снижают суточную потребность в антацидах и альгинатах. Кроме того, как показывают некоторые исследования, при пищеводе Барретта прием УДХК снижает риск развития АКП [36].
Механизм действия УДХК обеспечивает снижение негативного влияния токсичных желчных кислот на эпителиальные клетки слизистой пищевода, способствуя повышению компонентов системы антиоксидантной защиты [21, 40, 41]. Следует отметить, что одним из основных эффектов препарата является улучшение опорожнения желчного пузыря, что приводит к улучшению участия желчи в процессах пищеварения, предупреждает выделение желчи в межпищеварительный период, вследствие чего снижается риск формирования ДГР [40, 41].
Участие желчи в пищеварении влияет на микробиоценоз кишечника (оказывает пребиотическое действие), стимулирует моторику тонкой и толстой кишки [43, 44]. Нормализация моторики кишечника и восстановление микробиоценоза на фоне приема УДХК способствуют уменьшению метеоризма, что нормализует внутрибрюшное давление [45].
Н.С. Назаров и соавт. [46] показали высокую эффективность и безопасность применения УДХК у пациентов с ГЭРБ после резекции желудка, при этом рекомендуемый курс терапии должен составлять не менее 4 мес. Доза УДХК при этом составляла 10–15 мг/кг/сут.
В систематическом обзоре и метаанализе R.M. Lovell et al. [47] показали, что распространенность симптомов гастроэзофагеального рефлюкса у лиц с синдромом раздраженного кишечника (СРК) в 4 раза выше, чем в общей популяции, и совпадение этих двух состояний было зарегистрировано у трети пациентов с СРК (32–47%).
Данный факт дает возможность включения в комплексную терапию ГЭРБ у пациентов с сопутствующим СРК тримебутина малеата, который широко используется с конца 1960-х годов для лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств, включая СРК. Обычно его связывают со спазмолитическим действием. Тримебутина малеат восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [48].
В связи с влиянием тримебутина на опиатные рецепторы снижается висцеральная чувствительность. Действие тримебутина [3,4,5-триметоксибензойной кислоты 2-(диметиламино)-2-фенилбутилэфир] на ЖКТ опосредовано агонистическим действием на периферические µ-, κ- и δ-опиатные рецепторы и высвобождением желудочно-кишечных пептидов, таких как мотилин, и модуляцией высвобождения других пептидов, включая вазоактивный кишечный пептид, гастрин и глюкагон. Тримебутин ускоряет опорожнение желудка, индуцирует преждевременную III фазу мигрирующего двигательного комплекса в кишечнике и модулирует сократительную активность толстой кишки. Недавно также было показано, что он снижает рефлексы, вызванные растяжением просвета кишечника у животных и, следовательно, может модулировать висцеральную чувствительность. Доказана клиническая эффективность тримебутина у пациентов с функциональными расстройствами кишечника, особенно с СРК, в дозах от 300 до 600 мг/сут [40, 48, 49].
У курящих пациентов применение тримебутина в комплексной терапии ГЭРБ уменьшает усугубленные табакокурением функциональные нарушения ЖКТ [50].
Таким образом, основными задачами, которые решает врач при лечении ГЭРБ, являются [20]:
-
повышение качества жизни пациента;
-
минимизация клинических проявлений;
-
минимизация риска развития осложнений ГЭРБ (злокачественных поражений пищевода);
-
удлинение ремиссии;
-
минимизация факторов риска рецидива ГЭРБ.
Немедикаментозное лечение ГЭРБ
С целью профилактики развития и рецидива ГЭРБ необходимо соблюдать рекомендации, касающиеся образа жизни и питания [34]:
-
спать с приподнятым на 15 см головным концом кровати;
-
нормализовать массу тела при ожирении;
-
не ложиться после еды в течение 1–1,5 ч;
-
двигаться после еды в течение 30 мин;
-
бросить курить;
-
исключить ношение тесной одежды, тугих поясов, корсетов, бандажей;
-
ограничивать поднятие тяжестей, наклоны туловища вперед, физические упражнения, связанные с перенапряжением мышц брюшного пресса;
-
корректировать сопутствующую терапию, оказывающую негативное влияние на двигательную активность пищевода;
-
нормализовать стул.
Следует исключить переедание, поздние приемы пищи; ограничить прием жиров, увеличить в рационе количество белка; ограничить (отказаться) употребление кофеинсодержащих напитков; исключить продукты, содержащие мяту, перец, ограничить употребление цитрусовых соков, томатов (в том числе кетчупа), лука и чеснока; горячей, жареной, острой пищи; питаться регулярно; во время еды не разговаривать; не употреблять алкогольные и газированные напитки, минеральные воды с газом [41].
Вторичная профилактика ГЭРБ
Целью вторичной профилактики ГЭРБ является снижение частоты рецидивов и предупреждение прогрессирования заболевания. Программа вторичной профилактики ГЭРБ включает:
I. Активное выявление больных с клинически выраженными формами заболевания, частыми обострениями и адекватная терапия в течение 4–8 нед.
II. Активное выявление лиц с латентными формами заболевания и реализация диспансерного наблюдения за ними с проведением комплекса дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий.
III. Диспансерное наблюдение за больными и систематическое противорецидивное лечение.
Критерием успешной вторичной профилактики принято считать уменьшение числа обострений заболевания, отсутствие прогрессирования, снижение степени тяжести рефлюкс-эзофагита, предупреждение развития осложнений [51].
Понимание свойств рефлюктата и патогенетических механизмов «некислых» форм ГЭРБ дает возможность правильно подобрать лекарственные препараты. Для профилактики и лечения желчного рефлюкса необходимо нормализовать эзофагогастродуоденальную моторику, функцию желчевыводящей системы и назначить адекватную антисекреторную и цитопротективную терапию. Лекарственными средствами, рекомендованными для лечения ДГЭР, являются прокинетики, ИПП, препараты УДХК, гастропротекторы [40, 52]. Практическая значимость такого подхода обусловлена и отсутствием необходимости дифференцировать характер рефлюктата, так как «золотой» стандарт диагностики, рН-импедансометрия, далеко не всегда доступна в ЛПУ первичного звена.
Заключение
Анализ современной медицинской литературы позволяет сформулировать следующие выводы относительно подходов к терапии гетерогенных форм ГЭРБ:
-
Для повышения эффективности проводимого лечения «некислых» форм ГЭРБ необходим дифференцированный подход к терапии.
-
Базисными препаратами для лечения ГЭРБ являются ИПП, первое место в схеме комплексной терапии ГЭРБ из всех ИПП отведено рабепразолу.
-
Для усиления эффекта терапии ГЭРБ применяются препараты, которые способны усиливать факторы защиты слизистых оболочек, – цитопротекторы (ребамипид).
-
Основой терапии ГЭРБ с преобладанием желчных рефлюксов является УДХК.
-
С целью нормализовать функцию желчевыводящей системы, а также моторно-эвакуаторную функцию желудка и кишечника при лечении ДГР используются препараты тримебутина.
1. Ребамипид. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b1461c13-acda-4dbd-86af-29363cd1587a (дата обращения: 10.06.2023).
Сведения об авторах:
Селивёрстов Павел Васильевич — к.м.н., доцент 2-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей)
Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0000-0001-5623-4226.
Лазарева Юлия Анатольевна — преподаватель 2-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0009-0000-6386-5739.
Егоров Денис Владимирович — к.м.н., старший преподаватель 2-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0000-0002-3247-0600.
Контактная информация: Селивёрстов Павел Васильевич, e-mail: seliverstov-pv@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 13.06.2023.
Поступила после рецензирования 04.07.2023.
Принята в печать 25.07.2023.
About the authors:
Pavel V. Seliverstov — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the 2nd Department and Clinic of Continuing Medical Education, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6 Zh, Akademika Lebedeva str., 194044, St. Petersburg, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5623-4226.
Yulia A. Lazareva — Professor of the 2nd Department and Clinic of Continuing Medical Education, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6 Zh, Akademika Lebedeva str., 194044, St. Petersburg, Russian Federation; ORCID iD 0009-0000-6386-5739.
Denis V. Egorov — C. Sc. (Med.), Senior Professor of the 2nd Department and Clinic of Continuing Medical Education, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6 Zh, Akademika Lebedeva str., 194044, St. Petersburg, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3247-0600.
Contact information: Pavel V. Seliverstov, e-mail: seliverstov-pv@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 13.06.2023.
Revised 04.07.2023.
Accepted 25.07.2023.