Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени

Гастроэнтерология

5921

30 мая 2017

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время представляет собой наиболее распространенное заболевание печени, поражающее примерно 1/3 населения мира. НАЖБП стала серьезной проблемой из-за ее распространенности, трудностей в диагностике, сложного патогенеза, а также отсутствия оптимальных, разработанных и утвержденных методов лечения. В настоящее время для терапии данного заболевания на стадии простого стеатоза принято использовать методы по коррекции образа жизни с целью снижения веса. Изменение образа жизни является первым шагом в лечении НАЖБП. Снижение веса минимум на 5% уменьшает выраженность стеатоза печени, а потеря веса на 7–10% способствует регрессу воспаления в печени. В качестве потенциально эффективных фармацевтических агентов рассматриваются: лекарственные средства, способствующие снижению веса, гипогликемические средства (тиазолидиндионы, метформин, миметики инкретина), гиполипидемические препараты (статины, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты), антиоксиданты, гепатопротекторы (урсодезоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды). Разрабатываются новые стратегии и лекарства, потенциально обладающие большей эффективностью по сравнению с зарегистрированными препаратами. Цирроз печени в исходе НАЖБП входит в тройку основных причин пересадки печени (вместе с HCV-инфекцией и алкоголизмом). Пациенты с НАЖБП, перенесшие трансплантацию, имеют высокий риск летальных исходов от сердечно-сосудистых осложнений и сепсиса, низкие риски недостаточности трансплантата.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, эссенциальные фосфолипиды, ожирение, инсулинорезистентность.

Approaches to the therapy of non-alcoholic fatty liver disease.
Tikhomirova A.S., Baikova I.E., Gogova L.M., Kislyakov V.A., Volynkina V.M., Alieva A.M., Nikitin I.G.

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is currently the most common liver disease affecting approximately one-third of the world's population. NAFLD has become a serious problem because of its prevalence, difficulties in diagnosis, complex pathogenesis, and the lack of optimal, developed and approved treatment methods. At present, for the treatment of this disease in the stage of simple steatosis, the methods for correcting a lifestyle with the goal of reducing weight are commonly used. Changing the lifestyle is the first step in the treatment of NAFLD. Reducing the weight by at least 5% reduces the severity of steatosis of the liver, and weight loss by 7-10% contributes to the regress of inflammation in the liver. Potentially effective pharmaceutical agents are: weight loss drugs, hypoglycemic agents (thiazolidinediones, metformin, incretin mimetics), lipid-lowering drugs (statins, omega-3 fatty acids), antioxidants, hepatoprotectors (ursodeoxycholic acid, essential phospholipids). The new strategies and drugs developed today potentially have greater efficacy compared to the registered drugs. Cirrhosis of the liver in the outcome of NAFLD - is one of the top three causes of liver transplantation (along with HCV infection and alcohol). Patients with NAFLD who undergo transplantation have a high risk of fatal outcomes from cardiovascular complications and sepsis, and low risks of graft failure.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, essential phospholipids, obesity.
For citation: Tikhomirova A.S., Baikova I.E., Gogova L.M. et al. Approaches to the therapy of non-alcoholic fatty liver disease. // RMJ. 2017. № 10. P. 738 –744.

Для цитирования: Тихомирова А.С., Байкова И.Е., Гогова Л.М. и др. Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2017;10:738-744.

Статья посвящена возможностям терапии неалкогольной жировой болезни печени

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время представляет собой наиболее распространенное заболевание печени, поражающее примерно 1/3 населения мира [1]. В последние годы в России наблюдается неуклонный рост распространенности НАЖБП. Так, согласно результатам российского эпидемиологического исследования DIREG 2, охватившего 16 городов страны, частота встречаемости НАЖБП у пациентов увеличилась за период с 2007 по 2015 г. на 10% – с 27 до 37,3% [2]. НАЖБП может варьировать от простого стеатоза, характеризующегося благоприятным течением, до таких грозных форм, как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени, а в некоторых случаях прогрессировать до гепатоцеллюлярной карциномы [3]. Патогенез НАЖБП до конца неясен. Согласно теории «двух ударов», в основе развития НАЖБП лежит периферическая инсулинорезистентность, способствующая накоплению жиров в печени и повышению уязвимости ее клеток ко многим факторам, таким как окислительный стресс c последующим перекисным окислением липидов, провоспалительные цитокины, адипокины и митохондриальная дисфункция [4]. Наиболее часто НАЖБП встречается у пациентов с метаболическим синдромом (МС), висцеральным ожирением, сахарным диабетом 2-го типа (СД2), дислипидемией [5]. НАЖБП стала серьезной проблемой из-за ее распространенности, трудностей в диагностике, сложного патогенеза, а также отсутствия оптимальных, разработанных и утвержденных методов лечения.

Подходы к лечению НАЖБП

Как было сказано ранее, для НАЖБП нет утвержденной терапии. В настоящее время для лечения данного заболевания на стадии простого стеатоза принято использовать методы по коррекции образа жизни с целью снижения веса. Медикаментозную терапию рекомендуют назначать лишь при прогрессировании НАСГ (мостовидный фиброз и цирроз), а также на ранней стадии НАСГ с высоким риском прогрессирования фиброза (пожилой возраст пациента; наличие ассоциированных состояний, таких как СД2, МС, повышение уровня трансаминаз) или при НАСГ с выраженной некровоспалительной активностью [3]. Далее рассмотрены некоторые подходы к терапии НАЖБП.

Снижение массы тела

Коррекция образа жизни
Изменение образа жизни является первым шагом в лечении НАЖБП [3, 5]. Снижение веса минимум на 5% уменьшает выраженность стеатоза печени, а потеря веса на 7–10% способствует регрессу воспаления в печени. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) Look Ahead исследователи изучали отдаленное влияние активного образа жизни на здоровье у людей с избыточной массой тела, ожирением и СД2, в общей сложности 96 пациентов прошли магнитно-резонансную спектроскопию для количественной оценки стеатоза печени. Через 12 мес. у участников, ведущих активный образ жизни (n=46), наблюдались потеря веса и снижение выраженности стеатоза больше, чем у тех, кто придерживался только стандартной диеты [6].
При выборе варианта диеты рекомендованы следующие подходы: диета с низким содержанием жиров (<30% от общей калорийности), диета с низким содержанием углеводов (<60 г углеводов в сутки) и низкокалорийная диета (800–1500 ккал/сут) [3, 5].
В нескольких исследованиях, изучавших эффективность коррекции питания с или без назначения физических упражнений, с использованием различных методов диагностики было установлено значительное снижение содержания жира в печени – в среднем на ~40% (в диапазоне от 20 до 80%) [7, 8]. В недавнем исследовании, проведенном на Кубе, с помощью низкокалорийной диеты и изменения привычек у пациентов была достигнута потеря веса на 30% в течение 1 года [9]. Тем не менее только у 19% пациентов наблюдался регресс фиброза печени, а у 16% участников с фиброзом печени заболевание прогрессировало. Хотя изменение образа жизни является основой лечения НАЖБП, по-прежнему существует недостаток РКИ, оценивающих влияние коррекции рациона питания, изменения привычек и потери веса на течение НАСГ и фиброза печени. Ранее аэробные упражнения считались лучшим способом снижения содержания жира в печени по сравнению с силовыми тренировками, но недавние исследования показали, что сочетание аэробных и силовых упражнений является более эффективным, чем использование только аэробных упражнений. В целом степень уменьшения стеатоза прямо пропорциональна интенсивности изменения образа жизни [10].
Таким образом, при выявлении НАЖБП пациенту необходима модификация образа жизни с подбором рационального питания и аэробных нагрузок в сочетании с силовыми упражнениями.
Лекарственные средства, способствующие снижению веса
Несколько небольших исследований позволяют предположить, что потеря веса, индуцированная лекарствами, например, орлистатом или римонабантом, антагонистом каннабиноидных СВ1-рецепторов, также способствует уменьшению выраженности стеатоза и снижению уровня аланинаминотрансферазы [11, 12]. Орлистат ингибирует желудочную и панкреатическую липазы, что приводит к уменьшению всасывания жиров в тонкой кишке. Этот препарат показан пациентам с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, а также при условии отсутствия тяжелой соматической патологии. Тем не менее существует очень мало доказательств, полученных в контролируемых клинических испытаниях, подтверждающих эффективность орлистата в улучшении течения НАЖБП в краткосрочной перспективе, и в настоящее время нет данных о долгосрочном влиянии этого препарата на исходы заболеваний печени. Римонабант, первоначально утвержденный для управления избыточным весом и связанным с ожирением риском кардиометаболических заболеваний, был отозван из-за часто возникающих суицидальных наклонностей на фоне приема препарата. Попытки избежать возможных побочных эффектов препаратов этого класса способствовали открытию периферических антагонистов СВ1 с ограниченной пенетрантностью к головному мозгу. Эффективность некоторых из этих соединений была подтверждена в доклинических моделях НАЖБП (наблюдалось благоприятное воздействие на фиброз) [13].
Бариатрическая хирургия
Целями бариатрической хирургии являются не только достижение удовлетворительной потери веса, но и улучшение течения связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, в т. ч. НАЖБП. Однако никаких РКИ по изучению последствий бариатрической хирургии на НАЖБП в литературе найдено не было. Два метаанализа оценивали влияние бариатрической хирургии на гистологическую картину печени у пациентов с НАЖБП [14, 15].
Mummadi et al. сообщили, что доля разрешения стеатоза, улучшения течения стеатогепатита и фиброза по результатам 15 исследований, включивших 766 парных биопсий печени после бариатрической операции, составила 91,6, 81,3 и 65,5% соответственно [14]. Полное разрешение НАСГ было установлено у 69,5% больных. Однако в недавно опубликованном Кокрановском обзоре был сделан вывод о том, что отсутствие РКИ или квази-РКИ не позволяет провести окончательную оценку преимуществ и рисков бариатрической хирургии как терапевтического подхода к ведению пациентов с НАСГ [15].
Таким образом, такие методы, как назначение препарата орлистат или бариатрическая хирургия находят свое применение при выраженной степени ожирения у пациентов с НАЖБП.

Гипогликемические препараты

Тиазолидиндионы
С учетом роли резистентности к инсулину в патогенезе НАЖБП сенсибилизаторы инсулина, такие как PPAR-гамма агонисты, были тщательно изучены у пациентов с НАЖБП в нескольких пилотных исследованиях, результаты которых показали благоприятное действие на течение заболевания [16–18]. Росиглитазон уменьшает уровни аминотрансфераз и стеатоз печени, однако не влияет на выраженность воспаления или фиброз [19]. В фазе II двойного слепого плацебо-контролируемого 24-месячного исследования пиоглитазон значительно снижал уровни аминотрансфераз, уменьшал выраженность стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления у пациентов с НАСГ и нарушенной толерантностью к глюкозе или СД2. Индекс активности НАЖБП улучшился у 73% пациентов, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо, также была отмечена тенденция к улучшению течения фиброза [16]. В мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании PIVENS были рандомизированы 247 пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией печени, и не страдающих СД. 1-я группа принимала пиоглитазон (30 мг/сут), 2-я – витамин Е (800 МЕ/сут), 3-я – плацебо в течение 24 мес. [18]. У пациентов, получавших пиоглитазон, снизились уровни АЛТ и АСТ, уменьшились стеатоз и выраженность лобулярного воспаления по данным парных биопсий. Однако препарат не повлиял на течение фиброза. В клинических рекомендациях EASL – EASD – EASO по диагностике и лечению НАЖБП авторы подчеркивают, что пиоглитазон может быть использован для лечения стеатогепатита у пациентов, страдающих СД [3]. Однако не были установлены долгосрочная безопасность и эффективность пиоглитазона у пациентов с НАСГ.
Метформин
В нескольких исследованиях изучали влияние метформина на уровни аминотрансфераз и гистологические характеристики печени у пациентов с НАСГ. В некоторых небольших открытых исследованиях было показано, что метформин снижает резистентность к инсулину и уровни аминотрансфераз [20, 21]. В РКИ по оценке эффективности метформина по сравнению с плацебо с одинаковым режимом питания и физическими упражнениями в обеих группах не удалось обнаружить существенных различий между эффективностью лечения метформином или плацебо по степени влияния на стеатоз печени, индекс активности НАЖБП, сывороточные уровни трансаминаз и маркеры резистентности к инсулину [22]. Действие метформина на стеатоз печени недостаточно в связи с его неспособностью восстанавливать уровень адипонектина сыворотки. Однако имеются данные об антиканцерогенном действии метформина в отношении гепатоцеллюлярной карциномы [3].
Миметики инкретина
Длительное применение эксенатида было связано со снижением содержания триглицеридов печени у тучных мышей [23, 24]. В открытом неконтролируемом клиническом испытании, целью которого являлась оценка безопасности препарата у пациентов с СД, было отмечено, что у 25% испытуемых, имеющих наибольшую потерю веса, наблюдалось самое значительное снижение уровня АЛТ и АСТ, а 41% пациентов, которые имели повышенные значения АЛТ на исходном уровне, достигли нормализации уровня АЛТ после 3-летнего приема эксенатида независимо от степени снижения веса [25]. В 12-месячном проспективном исследовании у пациентов с СД2 изучалось действие комбинации пиоглитазона и эксенатида по сравнению с монотерапией пиоглитазоном у пациентов, страдающих СД [26]. На исходном уровне содержание жира в печени и уровень адипонектина в плазме были схожи в 2-х группах участников. Результаты настоящего исследования показали, что использование комбинации пиоглитазона и эксенатида было связано со значительным сокращением содержания жира в печени и снижением уровня AЛT по сравнению с таковыми на фоне монотерапии пиоглитазоном. Однако результаты исследования носят предварительный характер, и последствия комбинированного использования эксенатида и тиазолидиндиона в большой группе пациентов с НАСГ до сих пор не изучены.
Таким образом, становится очевидным, что назначение терапии пиоглитазоном, метформином и/или эксенатидом возможно только у пациентов с НАЖБП и СД2, у которых есть гистологические признаки НАСГ.

Гиполипидемические средства

Статины
Антиоксидантные и противовоспалительные свойства, частое сочетание НАЖБП с дислипидемией, а также повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП делают статины привлекательными для лечения данного заболевания. В недавнем кросс-секционном исследовании анализ данных 2578 пациентов показал, что пациенты с ИМТ > 27,5 кг/м2, принимавшие статины более 2-х лет, имеют распространенность стеатоза в 3 раза ниже, чем группа контроля. Исследования по эффективности симвастатина были противоречивыми: так, в одном исследовании наблюдалось значительное снижение уровня AЛT и АСТ в сыворотке, в то время как в другом исследовании не было выявлено статистически значимого уменьшения активности сывороточных аминотрансфераз, а также жировой дистрофии печени, некровоспалительной активности и выраженности фиброза печени [27, 28]. Исследования, в которых изучалась эффективность аторвастатина, показали значительное снижение активности аминотрансфераз, уровня липидов и стеатоза, а также замедления прогрессирования НАЖБП до НАСГ [29–32]. В РКИ с участием пациентов с УЗ-признаками НАЖБП и гиперлипидемией 63 участникам была назначена монотерапия аторвастатином в дозе 20 мг/сут, 62 участника получали 200 мг/сут фенофибрата, 61 пациенту проводилась терапия комбинацией фенофибрата и аторвастатина [33]. В группах аторвастатина и комбинированного лечения наблюдались более высокая степень улучшения биохимических показателей и регресс УЗ-признаков НАЖБП по сравнению с таковыми в группе фенофибрата в виде монотерапии. Таким образом, большинство исследований показывают благоприятное влияние статинов на течение НАЖБП в виде уменьшения активности трансаминаз и замедления прогрессирования заболевания до НАСГ и фиброза. Однако пока нет данных, полученных в РКИ, в которых эффективность применения статинов у пациентов с НАЖБП была подтверждена гистологически. В целом в литературе и рекомендациях поддерживается использование статинов у пациентов с НАЖБП в сочетании с гиперлипидемией [3, 5].
Омега-3 жирные кислоты
Омега-3 относится к группе жиров, называемых полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК). Они изучаются в качестве варианта лечения НАЖБП. Исследования на животных показали снижение жировой дистрофии печени, улучшение чувствительности к инсулину, а также уменьшение выраженности воспаления и окислительного стресса. У людей предварительные клинические испытания подтвердили эти данные, продемонстрировав уменьшение стеатоза печени и повышение чувствительности к инсулину, а также улучшение функциональных тестов печени в сыворотке крови [34]. Тем не менее большинство из этих исследований были открытыми. В фазе II рандомизированного двойного слепого 12-месячного клинического исследования, целью которого была оценка эффективности и безопасности эйкозапентаеновой кислоты у лиц с подтвержденным биопсией НАСГ, препарат не продемонстрировал существенного влияния на стеатоз, воспаление, баллонную дистрофию или фиброз печени, а также существенных эффектов в отношении биохимических показателей печени, резистентности к инсулину. В настоящее время использование омега-3 ЖК рекомендовано пациентам с НАСГ с гипертриглицеридемией [3, 5]. В дальнейшем необходимо проведение РКИ с целью оценки эффективности других омега-3 ЖК (например, докозагексаеновой кислоты) у пациентов с НАЖБП.

Антиоксиданты

Витамин Е
Окислительный стресс считается одним из ключевых механизмов в патогенезе НАЖБП, ведущих к гепатоцеллюлярному повреждению и прогрессированию заболевания. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, что натолкнуло некоторых исследователей на мысль изучить препарат в качестве возможного средства лечения НАСГ. Витамин Е способствует снижению активности аминотрансфераз, а также благоприятно влияет на гистологическую картину у пациентов с НАСГ. Некоторые исследования также продемонстрировали полное разрешение НАСГ. Но имеются смешанные результаты его влияния на динамику фиброза печени [3, 5]. В испытании PIVENS, рассмотренном выше, авторы пришли к выводу, что витамин Е по сравнению с плацебо приводит к значительно более высокому темпу регресса некровоспалительных процессов (43% случаев против 19%), хотя препарат не оказывал никакого существенного влияния на фиброз. Влияние витамина Е на НАЖБП было также оценено во многих исследованиях в составе комбинированной терапии. В проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 45 пациентов с гистологически доказанным НАСГ оценивалась эффективность комбинации витаминов Е 1000 МЕ и C 1000 мг в сравнении с эффективностью плацебо в течение 6 мес. [35]. В конце лечения группа, получавшая витамины Е и С, имела статистически значимое улучшение течения фиброза. Однако препарат не повлиял на процессы некровоспаления и активность AЛT. В другом исследовании с использованием комбинации витамина Е с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), включившем 48 пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией печени, было продемонстрировано значительное улучшение уровней аминотрансфераз и стеатоза в группе комбинированной терапии по сравнению с таковыми у пациентов, получавших монотерапию УДХК и плацебо [36]. Таким образом, витамин Е может быть использован в качестве средства лечения НАСГ без сопутствующего СД. Но следует соблюдать осторожность при назначении витамина Е у пациентов с НАЖБП ввиду того, что имеются данные о повышении общей смертности, а также риска развития рака предстательной железы [3, 37, 38].

Гепатопротекторы

Урсодезоксихолевая кислота
УДХК оказывает благоприятное влияние на заболевания гепатобилиарной системы благодаря своим цитопротекторному, иммуномодулирующему и антиапоптотическому эффектам [39]. Благоприятное действие препарата на активность АЛТ и гистологическую картину у пациентов с НАЖБП было продемонстрировано в испытаниях, изучавших влияние УДХК в комбинации с другими лекарственными средствами, однако результаты других исследований не показали существенных различий между эффективностью УДХК и плацебо [40–44]. Это согласуется с выводами, сделанными в недавнем систематическом обзоре 12 РКИ. Монотерапия УДХК оказала значимое влияние на активность ферментов печени, стеатоз и фиброз лишь в некоторых исследованиях, но применение УДХК в сочетании с другими лекарственными средствами показало заметное улучшение течения стеатоза и воспаления [45]. В целом в литературе и рекомендациях поддерживается использование УДХК у пациентов с НАЖБП.
Эссенциальные фосфолипиды
Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) обладают мембранопротективным, антиоксидантным, антифибротическим эффектами, тем самым применение препаратов данной группы патогенетически оправданно. Так, в недавно опубликованном систематическом обзоре, в ходе которого изучалась эффективность применения ЭФЛ при НАЖБП и алкогольной болезни печени (АБП), было продемонстрировано благоприятное влияние данных лекарственных средств на течение заболевания в виде уменьшения стеатоза по данным визуализирующих методов исследования, снижения активности трансаминаз, а также улучшения показателей липидного профиля [46].
В 2009 г. М.В. Журавлевой и соавт. было проведено исследование, изучавшее эффективность и безопасность препарата «Эслидин®» (АО «Нижфарм», Россия) у 40 пациентов с НАЖБП. «Эслидин®» – комбинированный препарат, состоящий из фосфолипидов (липоид ППЛ-400) и метионина. В ходе исследования пациенты получали препарат по 2 капсулы 3 р./сут в течение 12 нед. На фоне приема «Эслидин®» у пациентов наблюдались регресс жалоб со стороны гепатобилиарной системы и ослабление проявлений астенического синдрома. Кроме того, у 46% испытуемых отмечалось снижение активности АЛТ [47]. Схожие результаты были получены и в исследовании, проведенном С.М. Ткачом и А. Э. Дорофеевым, включившем 60 пациентов с НАЖБП. Также авторы отметили, что препарат не только способствовал улучшению клинической картины, уменьшению стеатоза, гепатомегалии и нормализации АЛТ и АСТ, но и обладал гипохолестеринемическим эффектом [48]. И, наконец, в исследовании В.Т. Ивашкина, М.В. Маевской и соавт., включившем 1732 пациента, отмечалось положительное влияние препарата на состояние пациентов с НАЖБП, маркеры цитолиза и холестаза и липидный профиль [49]. Таким образом, применение ЭФЛ, в частности препарата «Эслидин®», для лечения пациентов с НАЖБП целесообразно.
Уменьшение содержания железа
Накопление железа в печени связано с инсулинорезистентностью, и поэтому уменьшение содержания этого элемента улучшает течение НАЖБП. В работе L. Valenti et al. было показано, что кровопускания у пациентов с НАСГ и высоким уровнем железа и ферритина, не имеющих генетического полиморфизма наследственного гемохроматоза, приводят к улучшению гистологических показателей без прогрессирования фиброза [3].

Будущие терапевтические агенты

Обетихолевая кислота (англ. obeticholic acid) — агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR), в настоящее время используется для лечения первичного билиарного цирроза. В плацебо-контролируемом РКИ обетихолевая кислота улучшила биохимические показатели и гистологические особенности НАСГ по сравнению с плацебо у пациентов без цирроза [50]. Тем не менее были отмечены значительное увеличение уровня триглицеридов в крови и ЛПНП и снижение концентрации ЛПВП. С учетом того, что многие пациенты с НАСГ умирают из-за сердечно-сосудистых заболеваний, повышенный уровень холестерина в крови за счет использования обетихолевой кислоты делает назначение препарата проблематичным [51]. Будущие исследования должны представить данные, подтверждающие положительное влияние обетихолевой кислоты на течение НАЖБП, а также уменьшить потенциальные последствия изменений липидов на сердечно-сосудистые исходы.
GKT137831 является первым в своем классе препаратом, ингибирующим никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) – оксидазы NOX 1 и 4, участвующие в фиброгенезе печени. GKT137831 был разработан в качестве антидиабетического препарата, впоследствии расширил свой терапевтический диапазон, включая атеросклероз, идиопатический легочный фиброз, фиброз печени, а также модели ангиогенеза. Ингибитор NOX1/4 блокирует фиброгенез печени и подавляет маркеры окислительного стресса, воспаления при тестировании на животных [52]. Еще одной интересной находкой является то, что ингибитор NOX1/4 уменьшает апоптоз гепатоцитов.
Сенекривирок (CVC, TAK-652, TBR-652) — новый антиретровирусный препарат, ингибитор C-C рецепторов хемокина 2 и 5 (CCR2, CCR5) (Cenicriviroc, Tobira, фаза IIb). Рецептор CC хемокина (CCR) экспрессируется в различных иммунных клетках, в т. ч. и печеночных клетках Купфера. После повреждения печени клетки Купфера начинают синтезировать лиганды хемокина СС типа 2, обладающие хемоаттрактантными свойствами в отношении моноцитов. В печени моноциты созревают до макрофагов, секретирующих различные провоспалительные цитокины, что впоследствии приводит к активации звездчатых клеток и усугублению повреждения печени. Сенекривирок был разработан в качестве противовирусного агента для лечения пациентов с ВИЧ-1. Он показал высокую противовирусную активность и безопасность в фазе IIb клинических испытаний у пациентов со СПИДом [53]. Сенекривирок оказал благоприятное влияние на гистологическую картину печени на животных моделях. В настоящее время клинические исследования по оценке эффективности и безопасности препарата у пациентов, страдающих НАСГ, находятся в фазе II [53, 54].
Эмрикасан является мощным необратимым ингибитором пан-каспазы. Каспазы занимают важное место в процессе апоптоза, играющего ключевую роль в развитии и прогрессировании НАСГ и НАЖБП, что приводит к предположению, что ингибирование каспаз может оказать значительное положительное влияние на НАЖБП и НАСГ. Эмрикасан снижает стеатоз, воспаление, апоптоз и фиброз у животных [55]. Исследования на людях показали, что препарат может уменьшить активность сывороточных трансаминаз после внутривенного или перорального введения. В недавно завершенном рандомизированном плацебо-контролируемом 28-дневном исследовании фазы II у пациентов с НАЖБП и повышенным уровнем АЛТ использование эмрикасана привело к статистически значимому снижению уровня АЛТ и ЦK-18 (примерно на 30% по отношению к плацебо) на 28-й день. Эмрикасан, как правило, хорошо переносился, не было зарегистрировано никаких изменений в весе, уровнях холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности [56].
Элафибранор (GFT-505) – агонист к рецепторам, активирующим пролиферацию пероксисом α и δ (PPAR-α/δ). РPAR экспрессируется в печени и контролирует гены, вовлеченные в метаболизм липидов и липопротеидов. PPARδ обладает эффектом улучшения функций митохондрий, сжигания жира и уменьшения резистентности к инсулину. В фазе II многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 274 пациента с гистологически доказанным НАСГ получали GFT505 в дозе 80 мг/сут или 120 мг/сут либо плацебо в течение 1 года [57]. В ходе исследования наблюдалось разрешение НАСГ без ухудшения фиброза. В группе, получавшей 120 мг/сут препарата, произошло значительное улучшение всех показателей гистологических маркеров, включая фиброз. Кроме того, по сравнению с плацебо GFT505 приводит к существенному улучшению показателей метаболических маркеров. Это исследование показало, что GFT505 способствует улучшению гистологической картины у пациентов с НАСГ. В настоящее время фаза III испытания элафибранора идет полным ходом.
Арамхол – ингибитор стеароил-СоА десатуразы-1 (SCD-1), представляет собой конъюгат из 2-х природных компонентов – холевой кислоты и арахидоновой кислоты. Как показали опыты на животных моделях, ингибирование SCD-1 способствует уменьшению содержания жира в печени (включая триглицериды и свободные жирные кислоты), а также приводит к снижению резистентности к инсулину. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП 6 из них имели НАСГ, испытуемые получали арамхол (в дозе 100 или 300 мг/сут) или плацебо 1 р./сут в течение 3-х мес. У 58 участников, которые завершили данное исследование, никаких серьезных неблагоприятных событий не наблюдалось. По истечении 3-х мес. авторы отметили уменьшение содержания жира в печени на 12,57–22,14% у пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг/сут, в то время как в группе плацебо этот параметр увеличился на 6,39–36,27%. Содержание жира в печени уменьшилось и в группе, принимавшей 100 мг/сут, однако эти изменения были незначимыми [58]. В настоящее время проводится фаза IIb клинического исследования, включившего 240 больных с НАСГ, с целью определения эффективности и безопасности препарата у пациентов данной категории [59].
Селонсертиб (GS-4997) – ингибитор апоптоз-сигнал-регулирующей киназы 1. Апоптоз-сигнал-регулирующая киназа 1 (ASK1) активируется различными раздражителями, включая гипергликемию, TGF-бета и окислительный стимул в организме. Активированный ASK1 индуцирует апоптоз и фиброз через JNK1- и р38-зависимые сигнальные пути. У животных с НАСГ антагонист ASK1 индуцировал снижение содержания печеночного жира и фиброза. Он также способствовал уменьшению резистентности к инсулину и метаболического индекса, стимулируя потерю веса [60]. В феврале 2017 г. завершилось клиническое исследование по изучению влияния и безопасности монотерапии селонсертибом и комбинации препарата с симтузумабом у пациентов с НАСГ. Результаты исследования еще не опубликованы. Однако в 2016 г. на конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени Rohit Loomba et al. доложили, что препарат способствует регрессии фиброза печени и снижению риска развития цирроза, а также уменьшению содержания жира в печени, АЛТ и ЦК-18 в сыворотке крови. Препарат показал хороший уровень безопасности [61, 62].
Симтузумаб – это гуманизированный иммуноглобулин G4, моноклональное антитело против лизилоксидазоподобного фермента-2, способствующего развитию фиброза за счет формирования поперечных связей коллагена I типа и эластина. В 2012 г. было начато рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 96-недельное исследование с участием 222 пациентов с компенсированным фиброзом печени на фоне НАСГ. Основной целью данного исследования является оценка эффективности препарата в дозе 75 мг или 125 мг каждые 2 нед. в виде подкожных инъекций с целью предотвращения гистологического прогрессирования фиброза печени и клинического прогрессирования до цирроза печени у участников с НАСГ. Исследование подходит к концу, необходимо дождаться результатов [63].

Трансплантация печени

Цирроз печени в исходе НАЖБП входит в тройку основных причин пересадки печени (вместе с HCV-инфекцией и алкоголизмом). Пациенты с НАЖБП, перенесшие трансплантацию, имеют высокий риск летальных исходов от сердечно-сосудистых осложнений и сепсиса, низкие риски недостаточности трансплантата. На показатели смертности в этой группе пациентов оказывают влияние ИМТ и СД2, а пациенты с ИМТ > 35 кг/м2 умирают в течение 1 года после трансплантации.

Заключение

Подходы к терапии НАЖБП представлены на рисунке 1. Несмотря на значительные исследования и многочисленные клинические испытания, в настоящее время не имеется данных о достижении каким-либо фармакологическим агентом клинически значимого соотношения пользы и риска. Совместные усилия научного сообщества, фармацевтической промышленности, а также регулирующих органов в конечном итоге приведут к тому, что терапия НАЖБП будет окончательно разработана и утверждена. Для этого в дальнейшем требуется проведение развернутых мультицентровых исследований с обязательной динамической оценкой гистологической картины печени на фоне терапии.
Рис. 1. Современные подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени.

Рис. 1. Современные подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени.

1. Michelotti G.A., Machado M.V., Diehl A.M. NAFLD, NASH and liver cancer // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013. Vol. 10(11). P. 656–665.
2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2015. № 6. С. 31–41 [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maev I.V. i dr. Rasprostranennost' nealkogol'noj zhirovoj bolezni pecheni u pacientov ambulatorno-poliklinicheskoj praktiki v Rossijskoj Federacii: rezul'taty issledovanija DIREG 2 // Ros. zhurn. gastrojenterol. gepatol. koloproktol. 2015. № 6. S. 31–41 (in Russian)].
3. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016. Vol. 64 (6). P. 1388–1402.
4. Duvnjak M., Lerotic I., Barsic N. et al. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2007. Vol. 13. P. 4539-4550.
5. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2016. № 26(2). С. 24–42 [Ivashkin V.T., Maevskaja M.V., Pavlov Ch.S. i dr. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju nealkogol'noj zhirovoj bolezni pecheni Rossijskogo obshhestva po izucheniju pecheni i Rossijskoj gastrojenterologicheskoj associacii // Ros. zhurn. gastrojenterol. gepatol. koloproktol. 2016. № 26(2). S. 24–42 (in Russian)].
6. Lazo M., Solga S.F., Horska A. et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 2156–2163.
7. Larson-Meyer D.E., Heilbronn L.K., Redman L.M. et al. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, beta-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects // Diabetes Care. 2006. Vol. 29(6). P. 1337–1344.
8. Thamer C., Machann J., Stefan N. et al. High visceral fat mass and high liver fat are associated with resistance to lifestyle intervention // Obesity (Silver Spring). 2007. Vol. 15(2). P. 531–538.
9. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L. et al. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis // Gastroenterology. 2015. Vol. 149(2). P. 367–378.
10. Musso G., Gambino R., Cassader M. et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2010. Vol. 52(1). P. 79–104.
11. Harrison S.A., Brunt E.M., Fecht W.J. et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized prospective trial // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 80–86.
12. Wierzbicki A.S., Pendleton S., McMahon Z. et al. Rimonabant improves cholesterol, insulin resistance and markers of non-alcoholic fatty liver in morbidly obese patients: a retrospective cohort study // Int J Clin Pract. 2011. Vol. 65(6). P. 713–715.
13. Mallat A., Teixeira Clerc F., Lotersztajn S. Cannabinoid signaling and liver therapeutics // J Hepatol. 2013. Vol. 59. P. 891–896.
14. Mummadi R.R., Kasturi K.S., Chennareddygari S. et al. Effects of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. Vol. 6(12). P. 1396–1402.
15. Chavez-Tapia N.C., Tellez-Avila F.I., Barrientos-Gutierrez T. et al. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients //Cochrane Detabase Syst Rev. 2010. Vol. 20(1). CD007340.
16. Belfort R., Harrison S.A., Brown K. et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2006. Vol. 355. P. 2297–307.
17. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.I. et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2004. Vol. 39. P. 188–196.
18. Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V. et al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis // N Engl J Med. 2010. Vol. 362(18). P. 1675–1685.
19. Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S. et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial // Gastroenterology. 2008. Vol. 135(1). P. 100–110.
20. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J. et al. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Biomedical Reports. 2013. Vol. 1(1). P. 57–64.
21. Mazza A., Fruci B., Garinis G.A. et al. The role of metformin in the management of NAFLD // Experimental Diabetes Research. 2012. Vol. 2012. Article ID716404.
22. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // The American Journal of Gastroenterology. 2005. Vol. 100(5). P. 1082–1090.
23. Samson S. L., Gonzalez E. V., Yechoor V. et al. Gene therapy for diabetes: metabolic effects of helper-dependent adenoviral exendin 4 expression in a diet-induced obesity mouse model // Mol Ther. 2008. Vol. 16(11). P. 1805–1812.
24. Ding X., Saxena N.K., Lin S., et al. Exendin–4, a glucagon–like protein–1 (GLP–1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice // Hepatology. 2006. Vol. 43 (1). P. 173–181.
25. Klonoff D.C., Buse J.B., Nielsen L.L. et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years // Curr. Med. Res. Opin. 2008. Vol. 24(1). P. 275–286.
26. Sathyanarayana P., Jogi M., Muthupillai R. et al. Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol. 19(12). P. 2310–2315.
27. Abel T., Feher J., Dinya E. et al. Safety and efficacy of combined ezetimibe/simvastatin treatment and simvastatin monotherapy in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Med Sci Monit. 2009. Vol. 15(12). P. 6–11.
28. Nelson A., Torres D. M., Morgan A. et al. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial // Journal of Clinical Gastroenterology. 2009. Vol. 43(10). P. 990–994.
29. Athyros V. G., Tziomalos K., Gossios T. D. et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis // The Lancet. 2010. Vol. 376(9756). P. 1916–1922.
30. Gómez-Domínguez E., Gisbert J. P., Moreno-Monteagudo J. A. et al. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2006. Vol. 23(11). P. 1643–1647.
31. Kiyici M., Gulten M., Gurel S. et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis // Canadian Journal of Gastroenterology. 2003. Vol. 17(12). P. 713–718.
32. Samy W., Hassanian M.A. Paraoxonase-1 activity, malondialdehyde and glutathione peroxidase in non-alcoholic fatty liver disease and the effect of atorvastatin // Arab Journal of Gastroenterology. 2011. Vol. 12 (2). P. 80–85.
33. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos T.P. et al. Effect of multifactorial treatment on non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomised study // Current Medical Research and Opinion. 2006. Vol. 22(5). P. 873–883.
34. Masterton G.S., Plevris J.N., Hayes P.C. Review article: omega-3 fatty acids—a promising novel therapy for non-alcoholic fatty liver disease // Aliment Pharmacol Ther. 2010. Vol. 31(7). P. 679–692.
35. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gastroenterol. 2003. Vol. 98(11). P. 2485–2490.
36. Dufour J.F., Oneta C. M., Gonvers J.J. et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006. Vol. 4(12). P. 1537–1543.
37. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D. et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality // Intern Med. 2005. Vol. 142(1). P. 37–46.
38. Klein E.A., Thompson I.M., Tangen C.M. et al. Vitamin E and the Risk of Prostate Cancer: Updated Results of The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. 2011. Vol. 306(14). P. 1549–1556.
39. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Consilium Medicum. 2003. № 6. С. 318–322 [Nadinskaja M.Ju. Issledovanie primenenija ursodeoksiholevoj kisloty v gepatologii s pozicii mediciny, osnovannoj na nauchnyh dokazatel'stvah // Consilium Medicum. 2003. № 6. S. 318–322 (in Russian)].
40. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Лерман О.В. и др. Повышение эффективности гиполипидемической терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с сочетанной патологией печени (результаты дополнительного анализа исследования РАКУРС) // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015. Т. 11. № 2. C. 300–306 [Kutishenko N.P., Marcevich S.Ju., Lerman O.V. i dr. Povyshenie jeffektivnosti gipolipidemicheskoj terapii u pacientov vysokogo serdechno-sosudistogo riska s sochetannoj dopolnitel'nogo analiza (issledovanija RAKURS) // Racional'naja Farmakoterapija v Kardiologii. 2015. T. 11. № 2. C. 300–306 (in Russian)].
41. Dufour J.F., Oneta C.M., Gonvers J.J. et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006. Vol. 4(12). P. 1537–1543.
42. Leuschner U.F.H., Lindenthal B., Herrmann G. et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Hepatology. 2010. Vol. 52(2). P. 472–479.
43. Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial // Hepatology. 2004. Vol. 39(3). P. 770–778.
44. Méndez-Sánchez N., González V., Chávez-Tapia N. et al. Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial // Annals of Hepatology. 2004. Vol. 3(3). P. 108–112.
45. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013. Vol. 13. P. 140.
46. Gundermann K.J., Gundermann S., Drozdzik M. et al. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update // Clin Exp Gastroenterol. 2016. Vol. 9. P. 105–117.
47. Журавлева М.В. Эслидин® – новое средство в терапии диффузных заболеваний печени // Consilium Medicum. 2009. № 8. С. 69–72 [Zhuravleva M.V. Jeslidin® – novoe sredstvo v terapii diffuznyh zabolevanij pecheni // Consilium Medicum. 2009. № 8. S. 69–72 (in Russian)].
48. Ткач С.М., Дорофеев А.Э. Эффективность и безопасность препарата Эслидин при неалкогольной жировой болезни печени // Сучасна гастроентерологiя. 2016. № 3(89). С. 91–95 [Tkach S.M., Dorofeev A. Je. Jeffektivnost' i bezopasnost' preparata Jeslidin pri nealkogol'noj zhirovoj bolezni pecheni // Suchasna gastroenterologija. 2016. № 3(89). S. 91–95 (in Russian)].
49. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Широкова Е.Н и др. Опыт применения препарата Эслидин® у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в практике врача амбулаторного звена (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin®, «GOLD») // РМЖ. 2015. № 21. С. 1272–1277 [Ivashkin V.T., Maevskaja M.V., Shirokova E.N i dr. Opyt primenenija preparata Jeslidin® u pacientov s nealkogol'noj zhirovoj bolezn'ju pecheni v praktike vracha ambulatornogo zvena (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin®, «GOLD») // RMZh. 2015. № 21. S. 1272–1277 (in Russian)].
50. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 956–965.
51. Lawlor D.A., Callaway M., Macdonald-Wallis C. et al. Nonalcoholic fatty liver disease, liver fibrosis, and cardiometabolic risk factors in adolescence: a cross-sectional study of 1874 general population adolescents // J Clin Endocrinol Metab. 2014. Vol. 99. P. 410–417.
52. Aoyama T., Paik Y.H., Watanabe S. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent // Hepatology. 2012. Vol. 56. P. 2316–2327.
53. Lefebvre E., Gottwald M., Lasseter K. et al. Pharmacokinetics, Safety, and CCR2/CCR5 Antagonist Activity of Cenicriviroc in Participants With Mild or Moderate Hepatic Impairment // Clin Transl Sci. 2016. Vol. 9. P. 139–148.
54. Tobira Therapeutics, Inc. Efficacy and Safety Study of Cenicriviroc for the Treatment of NASH in Adult Subjects With Liver Fibrosis (CENTAUR) // ClinicalTrial.gov NCT02217475.
55. Barreyro F.J., Holod S., Finocchietto P.V. et al. The pan-caspase inhibitor Emricasan (IDN-6556) decreases liver injury and fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis // Liver Int. 2015. Vol. 35. P. 953–966.
56. Shiffman M., Freilich B., Vuppalanchi R. et al. A placebo-controlled, multicenter, double-blind, randomised trial of emricasan (IDN-6556) in subjects with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and raised transaminases // J Hepatol. 2015. Vol. 62(2). P. 282.
57. Ratziu V., Harrison S.A., Francque S. et al. GOLDEN-505 Investigator Study Group.. Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α and -δ, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening // Gastroenterology. 2016. Vol. 150(5). P. 1147–1159.
58. Safadi R. et al. The fatty acid-bile acid conjugate Aramchol reduces liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2014. Vol. 12(12). P. 2085–2091.
59. Ratziu V. A Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Two Aramchol Doses Versus Placebo in Patients With NASH (Aramchol_005) // ClincialTrails.gov NCT02279524.
60. Xiang M., Wang P.X., Wang A.B. et al. Targeting hepatic TRAF1-ASK1 signaling to improve inflammation, insulin resistance, and hepatic steatosis // J Hepatol. 2016. Vol. 64. P. 1365–1377.
61. Loomba R. et al. GS-4997, an inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK1), alone or in combination with simtuzumab for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH): A randomized, phase 2 trial // AASLD. 2016. Abstract LB3.
62. Gilead Sciences. Safety, Tolerability and Efficacy of GS-4997 Alone or in Combination With Simtuzumab (SIM) in Adults With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis Stages F2-F3 // ClinicalTrial.gov NCT02466516.
63. Gilead Sciences. Safety and Efficacy of Simtuzumab (GS-6624) in Adults With Advanced Liver Fibrosis But Not Cirrhosis Secondary to Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) // ClinicalTrials.gov: NCT01672866.