Введение

    В 1928–1929 гг. шотландский биолог, фармаколог и ботаник Александр Флеминг, известный своим открытием антибактериального фермента лизоцима, гениально использовал профессиональную небрежность молодых сотрудников своей лаборатории Говарда Флори и Эрнста Бориса Чейна и выделил из плесневых грибов Penicillium rubens субстанцию, подавлявшую рост стафилококка, назвал ее антибиотиком пенициллином, за что все трое в 1945 г. были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.
    Последняя треть ХХ в. прошла под флагом широчайшего внедрения антибиотиков не только в медицину, но и другие сферы человеческой деятельности, в частности в агрокультуру.
   Благодаря появлению антибиотиков с различными механизмами воздействия на возбудителя — ингибиторов синтеза белка, синтеза клеточной оболочки, функций цитоплазматической мембраны, синтеза нуклеиновых кислот антиметаболитов и др. были спасены миллионы человеческих жизней, и, казалось бы, окончательно побеждены многие инфекционные заболевания человека и животных.
    Первый глобальный отчет ВОЗ по применению антибиотиков в мире показал, что они наиболее популярны в странах с низким и умеренным уровнем дохода.
    В России в период 2000–2015 гг. выросло потребление пенициллинов широкого спектра действия примерно с 3700 до 5000 стандартных единиц на 1000 населения, цефалоспоринов и фторхинолонов — примерно с 2200 до 2700 и 2900 соответственно и т. д. (рис. 1) [1].

    Но природа берет свое. В предисловии к последнему Руководству по применению антибиотиков у взрослых прямо сказано: «Устойчивость к антибиотикам теперь является серьезной проблемой для медицинских работников и их пациентов. Изменение моделей резистентности к антибиотикам, рост затрат на антибиотики и введение новых антибиотиков сделали выбор оптимальных схем антибиотиков более сложным, чем когда-либо прежде» [2].
    Первым инфекционным агентом, у которого обнаружили устойчивость к пенициллину в 1947 г., оказался золотистый стафилококк. Пенициллин заменили родственным антибиотиком — метициллином, однако в 1961 г. были описаны штаммы Staphylococcus aureus, развившие устойчивость и к этому антибиотику. В настоящее время до 50% вызываемых данным микробом инфекций в России устойчивы к применению пенициллина, метициллина, тетрациклина и эритромицина.

    Устойчивость микроорганизмов к противомикробным препаратам и меры борьбы с ней

    Устойчивость к антибиотикам бета-лактамного ряда обусловлена наличием у бактерии фермента бета-лактамазы (пенициллазы), расщепляющего бета-лактамное кольцо у антибиотиков, которые относятся к пенициллинам (пенициллин V, бензилпенициллин (пенициллин G), ампициллин, бензилпенициллин прокаина, бензатинбензилпенициллин). Пенициллины предотвращают синтез пептидогликана — компонента бактериальной клеточной стенки (особенно у грамположительных бактерий). Устойчивость к пенициллину наблюдается у таких возбудителей инфекций, как S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, и некоторых патогенных штаммов Escherichia coli.
    Устойчивость к тетрациклину обусловлена выработкой фермента монооксигеназы, окисляющего тетрациклин и его производные (окситетрациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин). К тетрациклину устойчивы многие штаммы S. aureus. Антимикробное действие тетрациклина обусловлено его взаимодействием с малой субъединицей бактериальной рибосомы, приводящим к остановке белкового синтеза в клетке бактерии.
   
Устойчивость к канамицину и неомицину обеспечивается наличием у микроорганизмов фермента неомицинфосфотрансферазы II, инактивирующей данные антибиотики путем их фосфорилирования. Канамицин связывается с малой субъединицей бактериальной рибосомы, что приводит к сдвигу рамки считывания и досрочной остановке синтеза белка.
    Показано, что в условиях широкого, нередко бессистемного и неконтролируемого применения антибиотиков многие монорезистентные микроорганизмы становятся полирезистентными, а широкое применение антибиотиков при выращивании скота и птицы с целью стимулирования роста приводит к появлению полирезистентных штаммов.
    Проблема стала столь актуальной, что в 2017 г. ВОЗ приняла Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3], определив 5 стратегических задач:
    повысить информированность и понимание устойчивости к противомикробным препаратам;
    усилить эпидемиологический надзор и научные исследования;
    сократить число случаев заражения;
    оптимизировать использование противомикробных препаратов;
    обеспечить устойчивые инвестиции на цели противодействия устойчивости к    противомикробным препаратам.

    Распространенность Helicobacter pylori  и его резистентность к эрадикационной  терапии

    Проблема резистентности микроорганизмов к лечению в полной мере относится и к возрастанию резистентности H. pylori к общепринятым схемам эрадикационной терапии (рис. 2) [4]. Общая инфицированность хеликобактером в России достаточно велика (табл. 1).


    С начала 1990-х гг. отдельно стоит проблема появления и роста количества полирезистентных штаммов H. pylori, частота неудачной эрадикации в таких случаях составляет более 65%. Уровень выявления мультирезистентных штаммов H. pylori составляет: в Азии — 8,3% (95% ДИ: 4,9–11,7), в Америке — 15,0% (95% ДИ: 11,3–18,7), в Европе — 8,9% (95% ДИ: 7,8–10,1). В РФ также выявлена тенденция к росту полирезистентных штаммов H. pylori: в 1996 г. — 5,5%, в 2001 г. — 11,2% и т. д.
    Наличие «островка патогенности» Сag A (цитотоксин-ассоциированный ген — cytotoxin associated gene A) также является фактором риска неудачного лечения, поскольку правильно проведенная эрадикация H. pylori была более успешной у пациентов со штаммами CagA+. Можно полагать, что если больные получают неправильное лечение препаратами первой линии, то может развиться вторичная резистентность к антибиотикам. Известны случаи, когда в антральном отделе желудка и других отделах были обнаружены различные штаммы H. pylori (назовем это «полихеликобактериоз», или «мультиштаммовый хеликобактериоз»), причем некоторые из них обладали невосприимчивостью к антибиотикам, что также может быть причиной неэффективности лечения.
    Общая распространенность штаммов H. pylori в Сибирском регионе увеличивается с возрастом, однако у взрослых CagA+ встречается реже, а CagA- — чаще, чем у детей (см. табл. 1) [5].
    На рисунке 3 показана эффективность антихеликобактерной терапии в странах Европы [6].

    По данным ЦНИИГ за 2011 г., уровень вторичной резистентности H. pylori к кларитромицину составил 10,5%, а первичной — 5,3% [7], по данным О.А. Саблиной (СПб.) — 6,7% [8], Е.Р. Абузаровой (Казань) — 11,4% [9], по более поздним данным Н.Л. Белоусовой, полученным методом полимеразной цепной реакция (ЦНИИГ, Москва), — 14,5% [10]. В настоящем сообщении мы не видим необходимости останавливаться на всех положениях вышеуказанных документов.
    Как и в большинстве стран, в России препаратами первой линии являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) (чаще всего омепразол) и два антибиотика — амоксициллин и кларитромицин. В последнее время все чаще 
(в т. ч. в Европе) прибегают к квадротерапии, включающей висмута трикалия дицитрат [11].
    Российские рекомендации по проведению антихеликобактерной терапии, представленные Российской гастроэнтерологической ассоциацией и Научным обществом гастроэнтерологов России, составлены с учетом отечественных данных по чувствительности возбудителя к кларитромицину [12, 13].
    Известно, что именно кларитромицин способствует быстрой деградации агрессивной биопленки, образованной бактериями H. pylori. Кларитромицин и амоксициллин воздействуют именно на делящиеся микроорганизмы, поэтому для более полноценного обеспечения антимикробной активности большое значение имеет их комбинация с ИПП.
    Поддержание уровня рН в желудке выше 3,0 с помощью ИПП омепразола резко тормозит процесс разрушения кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1,0 составляет 1 ч, а при рН 7,0 — 205 ч), обеспечивая длительность его действия и еще более выраженную эрадикационную способность.
    Кларитромицин и ИПП обладают синергизмом, т. к. их фармакокинетическое взаимодействие осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р450. Не влияя на кислотную продукцию, кларитромицин в сочетании с ИПП вызывает достоверное повышение степени ощелачивания желудка.
    Показано, что при назначении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. При одновременном приеме кларитромицина с омепразолом констатировано линейное увеличение концентрации кларитромицина и в слизистой оболочке желудка, и в желудочной слизи. Казалось бы, найден эффективный метод, но в чем же причина того, что в большинстве стран эффективность эрадикационной терапии остается невысокой [5]?

    Методы повышения эффективности антихеликобактерной терапии

Мало где в мире проводят предэрадикационное бактериологическое типирование и исследование антибиотикорезистентности H. pylori [14], поэтому мы не можем априори рассчитывать на положительные результаты назначаемой фактически вслепую (только по факту обнаружения возбудителя и по показаниям) антихеликобактерной терапии. К тому же обнаруженный возбудитель может оказаться устойчивым к антибиотикам.
    Наша задача — обеспечить соблюдение всех условий для адекватного проведения стандартной антихеликобактерной терапии. В свое время мы определили причины неадекватной политерапии при полиморбидности [15], выделив наряду с недоработками врачей отсутствие комплаентности со стороны пациентов.
    К недоработкам врачей можно отнести:
    назначение неправильной терапии;
    терапия назначена правильно, но неадекватно ее распределение:
    недостаточность доз антибактериальных средств,
    короткие курсы терапии,
    неправильные комбинации препаратов в схеме,
    нарушение кратности назначения лекарственных средств,
    без объяснения больному причин его заболевания и необходимости корректного исполнения предписанных назначений.
    Со стороны пациентов могут быть следующие нарушения, снижающие эффективность терапии: невыполнение назначений врача, нарушение режима приема лекарств и необходимых сроков лечения.
    Веской причиной неэффективности лечения может быть добросовестное заблуждение обеих сторон — использование приобретенных в аптечной сети муляжей (некачественных контрафактов — подделок) известных лекарственных средств.
    Повышение комплаентности является ключевым моментом достижения эффективности антихеликобактерной терапии. Даже частичное соблюдение пациентом назначений врача снижает эффективность терапии [16], например, однодневный пропуск приема лекарств снижает эффективность лечения на 14,3% [17].
    По данным опроса 28 тыс. больных, проведенного аналитической компанией Comcon Synovate в 50 российских городах (Source: Comcon Synovate Data, autumn wave 2014), 61% пациентов в России не соблюдают назначения врача по различным причинам: дороговизна, недоверие к назначениям этого врача, забывчивость и пр.
    Хорошо известны приемы повышения комплаентности больного. Прежде всего, это партнерство врача с больным, которого можно достичь доверительными отношениями и повышением информированности пациента о его заболевании, а также назначением простых и удобных программ лечения.
    Одним из механизмов повышения комплаентности является применение удобных форм расфасовки лекарственных препаратов. В случае антихеликобактерной терапии можно говорить о разработанном компанией Sun Pharmaceutical комбинированном блистере Пилобакт^® АМ, содержащем в одном стрипе три различных препарата: 20 мг омепразола в кишечнорастворимой форме (2 капсулы), 500 мг кларитромицина (2 таблетки) и 500 мг амоксициллина (4 капсулы).
    В одной упаковке содержится 7 стрипов на 7 дней лечения. Ежедневно больной принимает одновременно все содержимое 1/2 стрипа в первой половине дня и 1/2 во второй половине дня.
    Для проведения полноценного рекомендуемого 14-дневного курса лечения больной должен использовать 2 упаковки препарата.
    К преимуществам предлагаемой лекарственной формы, с учетом бытовых особенностей, следует отнести удобство использования: такая расфасовка лекарства облегчит пациенту соблюдение режима при занятости, необходимости перемещений, забывчивости.

    Вывод

    Благодаря появлению антибиотиков с различными механизмами воздействия на возбудителя — ингибиторов синтеза белка, синтеза клеточной оболочки, функций цитоплазматической мембраны, синтеза нуклеиновых кислот антиметаболитов и др. были спасены миллионы человеческих жизней, и, казалось бы, окончательно побеждены многие инфекционные заболевания человека и животных. Однако устойчивость к антибиотикам стала серьезной проблемой для медицинских работников и их пациентов. Повышение комплаентности является важным условием достижения эффективности антихеликобактерной терапии. Для повышения приверженности пациентов лечению рекомендуется применение удобных форм расфасовки лекарственных препаратов, примером каковой является Пилобакт^® АМ.