Согласно редакции упомянутого Федерального закона от 22.12.2014 № 429-ФЗ, «воспроизведенный лекарственный препарат – лекарственный препарат, который имеет такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями». «Референтный лекарственный препарат – лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, … и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата». Понятия «оригинальный» и «референтный» лекарственный препарат различаются. Не для каждого МНН оригинальные препараты зарегистрированы в РФ, но, несмотря на то, что соответствие клинической эффективности первого зарегистрированного в стране воспроизведенного препарата оригинальному оценить трудно, все последующие кандидаты на регистрацию в исследованиях биоэквивалентности сравниваются именно с ним [1].
На российском фармацевтическом рынке ВЛП доминируют, что обусловлено как современными макроэкономическими реалиями, так и ограниченными научными и финансовыми ресурсами субъектов этого рынка при увеличивающейся потребности в более дешевых отечественных лекарственных препаратах для повышения обеспеченности ими российского потребителя и лечебных учреждений. Так как для регистрации ВЛП необходимы лишь исследования фармацевтической и биологической эквивалентности, несопоставимо более низкие затраты на проведение теста сравнительной кинетики растворения и исследование биоэквивалентности с участием небольшой группы здоровых добровольцев, по сравнению с затратами на создание новой молекулы, тестирование ее на биологических субстратах, доклинические и клинические исследования I, II и III фаз приводят к более низкой стоимости дженериков.
По финализирующим данным за прошедшее десятилетие, в России недостаточно развито финансирование долгосрочных и рискованных разработок инновационных препаратов. В развитых странах инвестированием в отрасль занимаются частные лица и компании, которых в одной Германии более 100. На разработку новых препаратов российские компании тратят не более 1–2% своей выручки, а крупные мировые производители лекарств вкладывают в инновации до 15% выручки, что позволяет им иметь в своих продуктовых портфелях более половины оригинальных препаратов. По оценке экспертов, в 1990–2000 гг. в РФ было ликвидировано до 90% производственных мощностей по синтезу фармацевтических субстанций. Оставшиеся заводы были перепрофилированы на выпуск готовых лекарственных форм, а большая часть фармацевтических субстанций завозится в Россию из-за рубежа [2].
Парадигма импортозамещения и развития национальной фармацевтической отрасли не нова: для любого государства производство инновационных и воспроизведенных лекарственных средств – способ поддержки экономики, расширения налогооблагаемой базы, а также снижения затрат на закупку медикаментов за счет бюджета, повышения доступности лекарственных средств для широких слоев населения созданием дополнительной конкуренции референтных и воспроизведенных препаратов [3].
В нашей стране актуальность импортозамещения и инновационного развития показательно характеризует тот факт, что в 2010 г. по объему производства второе место занимал 0,9% раствор NaCl (на первом месте было известное отечественное противовирусное средство с низкой доказательной базой) [2]. В 2009 г. Минпромторгом России была утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. (Стратегия «Фарма-2020»; http://pharma-2020.ru), описывающая концепцию повышения уровня отечественной фармацевтики до мирового, роста конкурентоспособности российских производителей на внутреннем и мировом рынке, обеспечения потребностей внутреннего рынка отечественными инновационными и воспроизведенными препаратами; производство последних признано одной из наиболее мощных точек роста в отрасли.
При всех своих достоинствах ВЛП не всегда демонстрируют эквивалентную с оригинальными эффективность и безопасность. Причины этого могут быть разные и не всегда предсказуемые. В некоторых случаях различаются технологические процессы создания препаратов с одинаковым МНН, в результате чего активная субстанция может иметь, например, кристаллическую или аморфную структуру с соответствующими различиями растворимости и последующего всасывания. Субстанции разных производителей также могут различаться химической реакционной способностью, устойчивостью к механическим и термическим воздействиям, влажности и т. д. Важность различий физико-химических свойств субстанций оригинальных препаратов и ВЛП продемонстрирована в сравнительном исследовании активного вещества, его стабильности и примесей в оригинальном и представленном на отечественном рынке ВЛП меропенема для парентерального введения. Показано, что, несмотря на отсутствие значимых отличий по содержанию и стабильности активного компонента, образцы ВЛП характеризовались недопустимо долгим временем растворения содержимого флакона и содержали различное количество нерастворимых частиц, что могло неблагоприятно сказаться на эффективности терапии при назначении данного дженерика. Последующие исследования терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов подтвердили ее отсутствие [4]. Проблемы различий растворимости субстанций актуальны и для применяемых перорально препаратов, большинство из которых являются не водо-, а жирорастворимыми.
Лекарственные препараты для перорального применения содержат вспомогательные вещества, как правило, инертные. Однако индивидуальные реакции на эти компоненты могут быть различными и влияющими на безопасность. Наиболее частыми проблемами являются аллергические реакции и непереносимость, в большинстве случаев, лактозы и парабенов [5].
Достаточно широкие границы 90-процентного доверительного интервала (0,8–1,25) могут нивелировать незначительные различия биодоступности сравниваемых препаратов при их однократном введении здоровым добровольцам, но не предотвращают увеличения этих различий при курсовом применении у пациентов, что особенно опасно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
Для большинства препаратов незначительные колебания концентраций не приводят к заметному изменению клинической эффективности, однако при узком терапевтическом диапазоне, как у карбамазепина, фенитоина, дигоксина, варфарина и др., небольшая динамика концентраций в системном кровотоке может привести к снижению терапевтической эффективности или развитию токсичности. Поэтому ряд авторитетных клинических рекомендаций называет недопустимой замену таких препаратов на препараты других производителей [5].
Стандартизированные условия абсорбции, распределения, метаболизма и выведения у здоровых добровольцев могут маскировать незначительные различия стабильности, высвобождения, растворимости, создаваемой в кишечнике концентрации и реакционной способности сравниваемых лекарственных препаратов. Однако в патофизиологических условиях эти различия могут непредсказуемо вырасти до клинически значимых. Известно, что большинство органических соединений всасывается на весьма ограниченных по протяженности участках пищеварительного тракта. Если этот участок уменьшен в размерах или всасывающая активность покрывающей его слизистой оболочки снижена, а один из сравниваемых препаратов, проходя пораженный участок, растворен в меньшей степени, чем другой, их биоэквивалентность у больных становится маловероятной. При различных заболеваниях могут изменяться химические свойства среды желудка и кишечника, скорость транзита, интенсивность транспорта ферментами-переносчиками, биотрансформации метаболическими энзимами и кишечной микрофлорой, скорость кровотока и т. д. Все это может по-разному влиять на биодоступность прежде признанных биоэквивалентными препаратов. Особенности государственной регистрации дженериков также могут быть причиной фактических различий клинической эффективности оригинальных препаратов и ВЛП.
Вероятные различия эффективности и безопасности оригинальных (или референтных) препаратов и ВЛП ставят вопрос о необходимости оценки их взаимозаменяемости. Таким образом, биоэквивалентность названа достаточным условием для определения взаимозаменяемости даже при отсутствии доказательств терапевтической эквивалентности. Данная форма признания взаимозаменяемости характерна и для других стран, однако учитывается, что взаимозаменяемость обеспечивается и поддерживается, но не гарантируется только при строгом соблюдении жестких производственных стандартов. Однозначную гарантию равной эффективности, безопасности и адекватной замены референтного препарат воспроизведенным может дать только исследование терапевтической эквивалентности [3].
Заинтересованность производителей в проведении исследований терапевтической эквивалентности в США поддерживается методом мягкого принуждения: сведения о взаимозаменяемости публикуются и находятся в открытом доступе в Orange Book (официальное название издаваемого FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration,) справочника Approved Drug Products с оранжевой обложкой). В Orange Book всем дженерикам присваивается код «А» или «В». Дженерики с кодом «А» являются адекватной заменой оригинальному лекарственному средству, т. к. они успешно прошли клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Дженерики с кодом «В», не прошедшие клинические исследования терапевтической эквивалентности, не могут быть адекватной заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А». Выбор – за потребителем [6].
В Германии для подтверждения взаимозаменяемости исследования терапевтической эквивалентности, так же как и в России, не проводятся: взаимозаменяемыми признаются препараты, имеющие одно и то же действующее вещество, в том же количестве, доказанную биоэквивалентность, аналогичные одобренные показания и лекарственную форму. Для сравнения: в п. 5 постановления правительства РФ от 28 октября 2015 г. № 1154 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» сказано:«Отсутствие в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата показаний к применению, указанных в инструкции по медицинскому применению референтного лекарственного препарата и защищенных действующим патентом, не является препятствием для определения взаимозаменяемости лекарственного препарата». В Германии уровень контроля качества и соответствие производства стандартам GMP (качественная производственная практика) – гарантия того, что параметры, заложенные на этапах разработки и производства препарата, будут воспроизводиться при рутинном контроле. В нашей же стране до сих пор необязательно в производственной практике придерживаться утвержденного 20 мая 2009 г. и уже устаревшего Национального стандарта РФ «Правила производства и контроля качества лекарственных средств Good Manufacturing Practice for medicinal products (GMP)» ГОСТ Р 52249-2009, поэтому нет гарантий даже однородности серий выпускаемого лекарственного препарата.
Данные о взаимозаменяемости будут включены в госреестр лекарственных средств до 1 января 2018 г. Учитывая, что в РФ зарегистрировано приблизительно 19 тыс. лекарственных средств, будущая работа по оценке взаимозаменяемости имеющихся ВЛП и тех, которые будут зарегистрированы к этому сроку, представляется тяжелой.
Без наличия достаточного объема высокорентабельных инновационных препаратов в своих продуктовых портфелях российские фармацевтические производители ориентированы на производство низкорентабельных дженериков и вынуждены конкурировать на рынке за счет цены, экономя на материалах, технологиях и снижая качество, что, однако, не приводит к приостановлению или отмене регистрации лекарственных препаратов в условиях ограниченных полномочий органов, осуществляющих надзор в сфере обращения лекарственных средств, и несовершенства правовой базы, нечетко определяющей нормы ответственности за качество лекарственных препаратов [2]. Сырье для производства препаратов (субстанции, вспомогательные вещества, полимеры для оболочек лекарственных форм) чаще закупается в странах Юго-Восточной Азии. По информации конца прошлого века, в странах Азии и западного побережья Тихого океана (Индия, Китай, Пакистан, Филиппины, Вьетнам и др.) имелись серьезные проблемы с качеством лекарственных препаратов и их компонентов, однако кардинальных изменений в уровне качества и системе регулирования обращения лекарственных средств в этих странах не произошло [7].
Хуже, когда отечественный производитель занимается вторичной упаковкой некачественного препарата, пользуясь «благами» локального производителя. Гарантии качества в современных условиях практически невозможны и из-за существующих масштабов проблемы лекарственного фальсификата. В 2010 г. эксперты оценивали объем подделок на российском рынке в 10–15% от легального оборота лекарств (по данным официальных источников – не больше 1%). Для сравнения: в странах Евросоюза этот показатель в среднем был равен 3–5%. По оценкам аналитиков, большая часть фальсификата в России – отечественного происхождения, значительная часть поступает из Китая, Индии и Польши, меньшая часть импорта фальсификата приходится на страны – бывшие республики СССР. Основу списка фальсифицируемых препаратов составляют средства, пользующиеся повышенным спросом и находящиеся в средней ценовой категории. Различают 4 вида подделок: 1) плацебо, в котором отсутствует активное действующее вещество; 2) имитация, в которой активное действующее вещество заменено более дешевым и менее качественным; 3) измененный препарат, содержащий оригинальное лекарственное вещество, но в другом количестве; 4) копия, содержащая те же вещества и в том же количестве, что и в исходном препарате, но фармацевтические субстанции не являются оригинальными. По мнению специалистов, последний вид подделки является самым распространенным [2]. Борьба с лекарственным фальсификатом осложняется большим количеством поставщиков, а это количество поддерживается Федеральной антимонопольной службой России (ФАС России), являющейся уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по … «контролю и надзору за соблюдением законодательства в сфере конкуренции на товарных рынках».
Проблемы отсутствия взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных препаратов актуальны не только для России. Кроме информации, представляемой в Orange Book, интересны, например, опубликованные в 2008 г. результаты метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований дженериков, применяемых в лечении кардиоваскулярных заболеваний. Терапевтическая эквивалентность не была подтверждена в 1 из 10 исследований диуретиков, в 2 из 7 исследований блокаторов кальциевых каналов [8]. Таким образом, даже при приверженности производителя высоким стандартам производства лекарственных препаратов без определения терапевтической эквивалентности равные эффективность и безопасность ВЛП не гарантированы у больных с сопутствующими заболеваниями (в т. ч. печени и почек), нарушенными всасыванием и связыванием с белками плазмы, с генетическими особенностями метаболизма, с комплексной терапией с взаимодействующими препаратами [9].
Имеющиеся на российском рынке ингибиторы протонной помпы (ИПП) представлены препаратами, относящимися к 6 МНН, такими как омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол и декслансопразол. У большинства МНН имеются ВЛП [10]. При многолетнем отсутствии запроса на сравнительные исследования эффективности и безопасности оригинальных препаратов и ВЛП опубликованные результаты таких исследований единичны.
Оценка взаимозаменяемости ВЛП начинается с анализа фармацевтической эквивалентности, подтверждаемой или опровергаемой в тесте сравнительной кинетики растворения. Авторам настоящей публикации был задан вопрос о приоритете, с их точки зрения, исследований «в пробирке» или рандомизированных контролируемых исследований с участием большого количества пациентов с результатами, опубликованными в высокорейтинговых журналах. Разумеется, мы не отрицаем более важное значение рандомизированных исследований, однако цель тестирования in vitro с выбранными правильно критериями оценки – предотвратить высокие затраты на проведение клинических исследований препаратов с заведомой невзаимозаменяемостью.
Имеется большое количество публикаций о доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентности различных ВЛП ИПП. Вызывают интерес публикации, в которых имеются попытки анализа случаев невзаимозаменяемости. Так, египетскими учеными было продемонстрировано, что после 3 мес. хранения 7 препаратов омепразола, имевшихся на местном фармацевтическом рынке, лишь из 3-х препаратов высвобождается более 90% и из 2-х – более 75% активного действующего вещества. Видимые изменения пеллет свидетельствовали о химической деградации омепразола [11].
В другом исследовании было показано, что 2 препарата омепразола, фармацевтическая эквивалентность которых была доказана в тесте сравнительной кинетики растворения, проведенном в стандартных условиях, не продемонстрировали биоэквивалентности при ее исследовании с однократным введением препаратов 40 здоровым добровольцам. При этом исследование с множественным дозированием показало большую межиндивидуальную вариабельность оцениваемых фармакокинетических параметров, что было связано с выявленной нелинейностью фармакокинетики омепразола [12].
Moore T. et al. (2009) опубликовали результаты исследований фармацевтической эквивалентности, проведенных в соответствии с требованиями Фармакопеи США (USP), дженериков омепразола, по поводу которых FDA получило жалобы на отсутствие терапевтического эффекта. Авторы констатировали отсутствие различий высвобождения активного действующего вещества из сравниваемых препаратов [13].
Многие исследователи отмечают худшие антисекреторные свойства, антихеликобактерную активность, более низкие клиническую эффективность и безопасность воспроизведенных ИПП по сравнению с оригинальными препаратами [14–16]. В более ранних наших работах описаны значительное снижение биодоступности отечественного дженерика лансопразола, недопустимое высвобождение активного действующего вещества из ВЛП омепразола в средах с рН=3 и рН=4 [17].
В настоящее время мы изучаем фармацевтическую эквивалентность по модифицированной методике воспроизведенных препаратов ИПП, зарегистрированных в РФ. Опубликованы данные сравнительных исследований оригинального и 2-х наиболее проблемных дженериков рабепразола [18]. Данные доступны также для просмотра и скачивания по ссылке http://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/dzheneriki-i-originalnye-ls.
Стандартные тесты сравнительной кинетики растворения ИПП предполагают изучение растворимости препаратов в 2-х средах: с рН=1,2 (сильнокислая среда) и с каким-либо индивидуальным для МНН значением, близким к нейтральному или слабощелочному. В таком тесте не учитывается, что через несколько дней курсового применения адекватного антисекреторного препарата рН в желудке будет равен вовсе не 1,2, а ≥4, и препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, должен тестироваться (не должен высвобождаться) при этом значении рН. Также не учитываются моторно-эвакуаторные расстройства, которые характерны для больных с кислотозависимыми заболеваниями (например, патологический дуоденогастральный рефлюкс (ДГР)) (рис. 1).
Среди 4-х воспроизведенных лекарственных средств (ВЛС) с МНН рабепразол, закупленных в аптеках г. Москвы в 2015 г., мы выявили препарат (ВЛС1), высвобождающийся из кишечнорастворимой лекарственной формы в растворе с рН=4. Рабепразол натрия определялся в растворе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием (рис. 2А), при этом были заметны разделение лекарственной формы на 3 фрагмента и помутнение раствора с окрашиванием в грязно-зеленый цвет (рис. 3).
Для патологического ДГР характерны высокоамплитудные колебания внутрижелудочного рН до 7 и выше, т. е. в желудке возникают условия для растворения лекарственной формы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, но при следующем за рефлюксом падении рН высвободившийся некислотоустойчивый ИПП будет деградировать с образованием фармакологически неактивных дериватов. Однако время повышения рН, вызванного рефлюксом, ограниченно, в отличие от повышения рН по мере продвижения препарата в тонкий кишечник, и, по данным Fuchs K.H. et al. (1991), время удержания рН≥7 при патологическом ДГР составляет 12,1% времени наблюдения за внутрижелудочным рН [19]. Принимая эти данные за основу и учитывая сведения о фармакокинетике рабепразола, мы выяснили, что время воздействия среды с рН≥7 на лекарственную форму данного МНН равно 12 мин (методика расчета времени воздействия патологического ДГР на ИПП будет опубликована после окончания рассмотрения в Федеральном институте промышленной собственности заявки на изобретение). Мы провели тест сравнительной кинетики растворения с закупленными ВЛП рабепразола натрия и среди них выявили один (ВЛС2), высвобождающийся в среду растворения с рН=7 (после экспозиции в растворе с рН=1,2) в расчетное время воздействия патологического ДГР на кишечнорастворимую лекарственную форму рабепразола натрия (рис. 2Б). Причина высвобождения рабепразола из ВЛС2 видна на рисунке 4 (нарушен герметичности кишечнорастворимой полимерной оболочки).
Заключение. Проблема адекватной оценки взаимозаменяемости ВЛП актуальна для российского фармацевтического рынка, т. к. с 2018 г. законодательно предписывается использовать данные о взаимозаменяемости препаратов при их реализации, отпуске и применении. Среди ВЛП рабепразола натрия, доступных в аптеках г. Москвы в 2015 г., два не могут претендовать на статус взаимозаменяемых с оригинальным препаратом.
