Растущая во всем мире популярность фитотерапии имеет целый ряд причин, из которых стоит отметить: 1) неудовлетворительную эффективность и небезопасность официального лечения, особенно таких заболеваний, как гепатиты В и С, жировая дистрофия печени неалкогольного генеза и печеночноклеточный рак; 2) представление о том, что фитопрепараты натуральны и априори безопасны; 3) относительно невысокая стоимость лечения. Хотя зачастую применение фитопрепаратов не зависит от особенностей заболевания печени и лечения, а просто свойственно женщинам с высоким уровнем доходов или высшим образованием. При этом высокая популярность фи­то­терапии у населения сопровождается массовым недоверием к ней врачей, приводящим к тому, что почти 31–70% приверженцев альтернативного лечения скрывают этот факт при контакте с профессиональной медициной. Распрост­ра­нен­ное неприятие фитотерапии официальной ме­ди­циной также приводит к тому, что врачи мало знают о препаратах растительного происхождения и часто не могут адекватно оценить их позитивное влияние на здоровье и вклад в преду­преждение неблагоприятных последствий лечения [4]. Поэтому Конгресс США в 1998 г. основал Национальный центр комплементарной и альтернативной медицины (АМ), который входит в состав Национальных институтов здоровья и получает средства от Конгресса США. Основная цель Центра заключается в том, чтобы предоставлять надежную информацию о безопасности и эффективности методов АМ и способствовать внедрению эффективных методов АМ в традиционную медицинскую практику. Дополни­тель­ной задачей Центра является предоставление грантов на исследования в области АМ. Так, в настоящее вре­мя проводится исследование, призванное ответить на вопрос, может ли настой из побегов брокколи преду­предить развитие рака печени. Прочие исследования, спонсируемые Наци­о­нальными институтами здоровья, включают применение силимарина у лиц, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С (HCV). На этом фоне история и практика применения силимарина – экстракта из плодов расторопши пятнистой является счастливым примером проникновения растительного препарата в современную официальную фармакопею, что, в свою очередь, привело к тщательному изучению его эффективности и безопасности в научных исследованиях. Действи­тель­но, при хронических воспалительных и токсико–метаболических заболеваниях пе­чени силимарин показывает эффективность и безопасность, превышающие таковые у средств фармакологического синтеза.
Между тем в традиционной и народной медицине расторoпша пят­нис­тая применяется уже бо­лее 2000 лет. Первое науч­ное описание рас­тoроп­ши, как ле­кар­ст­венного растения, встречается в трудах Тео­фраста и датируется IV ве­ком до на­шей эры (рис. 1 и 2).
Однако как гепатопротектор расторoпша получила признание в средние века, и в этом качестве, начиная с XVI века, различные части растения (преимущественно настойку из семян) активно применяли в Европе. В начале XVIII века известный немецкий клиницист Радемахер (Rade­ma­cher) активно использовал силимарин при заболеваниях печени и селезенки, считая его специфическим средством при печеночной колике, желтухе, желч­но–каменной болезни, кровавой рвоте, хроническом кашле и ишиасе [5]. В это же время в Германии доктор Рейль (Reil) ввел настойку из семян Расторопши в гомеопатичесую практику под названием Carduus marianus. Известно, что немецкий гомеопат Винденбанд (Windenband) успешно применял Carduus marianus при носовых и геморроидальных кровотечениях при портальной гипертензии и застое в портальной вене, а доктор Прель (Proell) – при алкогольном циррозе печени. Доктор Шаретт (Charette) рекомендовал Carduus marianus при сердечной недостаточности с кардиальным поражением печени.
В современную медицинскую практику Расторопша была введена в 60–х годах прошлого века, когда экстракт из ее семян – силимарин стали получать промышленным способом. Основными действующими веществами расто­ропши пятнистой являются флавоноиды и флавонолигнаны, алкалоиды (таксифолин) и сапонины. Помимо смеси флавонолигнанов, силимарин содержит также до 25% растительного масла, некоторое количество белка, витамин К, смолы, дубильное вещество «катеху», слизь, тирамин, гистамин, микроэлементы, краситель.
До 1970 года технология производства силимарина была запатентована и он впервые прошел стандартизацию как лекарственный, а не галеновый или гомеопатический препарат. Впервые было доказано, что силимарин представляет собой сумму четырех основных флавонолигнанов, по молекулярной струтуре близких к стероидам: силибин (60%), изосилибин (10%), силиданин (10%) и силикристин (20%) (рис. 3). Эмпирическая формула силимарина: C25H22O10.
Начиная со второй половины XX века, популярность силимарина остается беспрецедентно высокой: его продажа только в Германии сегодня приносит около 180 млн. долларов в год. Впрочем, нужно признать, что в 90–х годах в Центральной Европе, по меньшей мере, в три раза вырос оборот не только силимарина, но и других растительных гепатопротекторов: препаратов из корня солодки, куркумы и других.
Расторопша пятнистая (Silybum marianum (L.) Gaertn; Carduus marianus (L.)) – это однолетнее или двухлетнее колючее растение рода расторопша семейства астровых. Растет на скалистых почвах и широко распространена в Европе (Средиземноморье), Се­верной Африке, Северной Америке, Австралии, на Кавказе и Ближнем Востоке, в Средней Азии.
В высоту растение достигает 1,5 метров, цветет в июле–августе красивыми бордовыми или пурпурными цветками, собранными в крупные одиночные корзинки с черепитчатой оберткой, состоящей из колючих зеленых листочков. В древности цветки применяли для окрашивания тканей в пурпурный цвет, благодаря чему известно и другое, несистематическое название растения – Марена красильная. Листья Расторопши пятнистой крупные, ярко–зеленые и блестящие. Вся пластинка листа покрыта белыми пятнами и пронизана жилками, из которых на разломе выделяется млечный сок. Края листьев и жилки с обратной стороны листа имеют желтоватые колючки, вследствие чего растение в России называют «чертополох» или «остро–пестро», а в англоязычных странах «milk thiestl» или «lady’s thistle» – «молочный или женский чертополох» (рис. 4–6).
Плод Расторопши пятнистой – семянка с хохолком, которая и содержит наиболее высокую концентрацию применяемых в медицине активных веществ и является фармацевтическим сырьем. В природном состоянии Расторопша пятнистая ядовита для млекопитающих животных и домашнего скота, но является хорошим медоносом (рис. 7 и 8).
При приеме внутрь концентрация силимарина в плазме достигает максимума уже через 30 минут, а максимум выделения с желчью достигается через 2 часа. Период полувыведения составляет 5,5–6 часов. Пре­парат слабо связывается с белками плазмы крови. Фармакокинетика силимарина подчиняется общим для стероидов закономерностям:
– при приеме внутрь для него характерна низкая (не более 5%) биодоступность, которая является следствием гидрофобности;
– силимарин подвергается премущественно печеночному метаболизму: первичному – c участием СУР450 3А4; вторичному (около 40% от принятой дозы) – путем сульфатирования или глюкуронизации с последующей активной секрецией метаболитов в желчь.
Секреция сульфатированных и глюкуронизированных метаболитов в желчь происходит активно с участием гликопротеина Р (MDR2) и Na+–зависимого транспортера органических анионов и солей желчных кислот через каналикулярную мембрану гепатоцита (ВSEP) [6]. Генетический полиморфизм MDR2 сегодня рассматривают, как один из факторов индивидуальной вариабельности эффективности терапии и невозможности стандартизации результатов лечения в РКИ [7,8].
В результате расщепления кишечной микрофлорой до 40% выделившегося с желчью силимарина вновь реабсорбируется, в результате чего создается кишечно–печеночный кругооборот. В более поздних исследованиях было показано, что биодоступность силимарина существенно повышается при увеличении содержания в нем силибин–фосфатидилхолина, который обычно в экстракте из семян Растор|опши пятн|истой содержится в очень небольшом количестве. Более высокая биодоступность этого изомера силибина обусловлена его высоким сродством к клеточным мембранам эпителиоцитов тонкой кишки [9].
Первые научные доказательства эффективности силимарина как гепатопротектора были получены в целом ряде экспериментов на лабораторных животных, в которых диффузное поражение печени моделировали парацетамолом, четыреххлористым углеродом, этанолом, D–галактозамином и токсином бледной поганки. Во всех случаях экспериментального поражения печени силимарин оказался эффективен против острого токсического холестаза, усиливал холерез и оказывал протективное действие на наружную мембрану гепатоцитов и внутриклеточные мембраны органелл, препятствуя деструкции образующего эти мембраны фосфатидилхолина и накоплению в них холестерина. Как гепатопротектор, силимарин также оказался эффективен при радиационном, ишемическом и вирусном (HBV) поражении гепатоцитов. В эксперименте было доказано, что основными механизмами гепатопротекторного действия силимарина являются:
– антиоксидантная активность, приводящая к уменьшению ПОЛ и его последствий, защищающая полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав эссенциальных фосфолипидов клеточных мембран от окисления свободными радикалами;
– способность стимулировать регенераторный потенциал, синтез ДНК и белка в гепатоцитах посредством активации РНК–зависимых полимераз и ускоренного образования рибосом. Очевидно, что оба механизма приводят к восстановлению структуры мембран и органелл гепатоцитов, что, в свою очередь, приводит к нормализации всех функций печени.
В более поздних экспериментах было также показано противовоспалительное и антифибротическое действие силимарина, которое развивается вследствие блокады ЦОГ–2 и целого ряда других цитокинов, в частности, TNF–α и лейкотриена В4. Благодаря развитию методов молекулярной генетики удалось также показать, что противовоспалительное действие силимарина опосредуется через блокаду в гепатоцитах и звездчатых клетках ядерного фактора κB, ключевой молекулы, стимулирующей активность воспаления, фиброгенеза и зависимого от Т–лимфоцитов иммунного ответа. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.
По данным клинических исследований, при различных формах алкогольной болезни печени терапия силимарином эффективна как в отношении синдрома воспаления и цитолиза, так и в отношении фиброгенеза, при условии, что лечение будет продолжаться в течение 3–6 месяцев. В большинстве исследований было показано, что терапия силимарином непосредственно не влияет на метаболизм этанола, но приводит к быстрому улучшению детоксикационной и белково–синтетической функции печени [10–14]. По данным некоторых авторов, при токсико–метаболических поражениях печени терапия силимарином также эффективна и безопасна при внутрипеченочном холестазе [15].
Естественно, что при алкогольном циррозе печени терапия силимарином более эффективна у пациентов с компенсированным циррозом (класс А по Чайлду), у которых она приводит не только к улучшению функции печени и печеночных проб, но и увеличивает продолжительность жизни [16,17]. Некоторые авторы, подтверждая системное антиоксидантное и антитоксическое действие силимарина, приводящее при алкогольном циррозе печени к уменьшению ПОЛ, титров цитокинов и увеличению содержания глутатиона в периферических гранулоцитах, ставят под сомнение его эффективность в отношении фиброгенеза [18–20].
Однако в целом в настоящее время способность силимарина уменьшать летальность при алкогольном циррозе печени за счет уменьшения частоты и тяжести кровотечений из варикозных вен и улучшения функции печени не вызывает сомнения. По данным мета–анализа, летальность при циррозе печени у больных, длительно получавших силимарин, составляет около 10% (17% в группе контроля) [17]. У больных с неалкогольной жировой болезнью печени терапия силимарином приводит к уменьшению инсулинорезистентности и уменьшению выраженности маркеров системного воспаления [21,22].
Терапия силимарином также эффективна при неалкогольных токсических и ятрогенных поражениях печени, например, при лечении рифампицином, изониазидом и фенотиазинами [23]. В частности, в клинике показано его успешное использование для уменьшения гепатотоксичности антихолинэстеразных препаратов, применяемых для лечения болезни Альцгеймера [24]. Также имеются экспериментальные данные, что силимарин может быть и сам эффективен для профилактики и лечения нейродегенеративных процессов, поскольку способен ингибировать содержание TNF–α и продукцию NO–синтетазы, вызывающих активацию микроглии, играющей ключевую роль в развитии этих заболеваний [25,26]. Благодаря активному антиоксидантному действию и способности уменьшать активность цитокинов и медиаторов воспаления, ответственных за возникновение чувства слабости, мышечного напряжения, депрессии, ощущения начинающегося заболевания, силимарин может успешно применяться в составе комбинированного лечения синдрома хронической усталости [27].
При лекарственных поражениях печени в общей практике силимарин может применяться для уменьшения гепатотоксичности амиодарона и доксорубицина [28].
Одним из самых замечательных свойств силимарина считают его способность уменьшать масштаб поражения печени при отравлении бледной поганкой. Установлено, что силимарин является активным антидотом основного токсина бледной поганки – амантина [29,30].
В целом ряде исследований последнего десятилетия была показана эффективность силимарина при лечении больных вирусным гепатитом. В работах Polyak S.J. et al. было показано, что in vitro силимарин оказывает выраженное антивирусное действие за cчет блокады активности NS5B полимеразы, обеспечивающей репликацию HCV, а также противовоспалительное и антифибротическое действие на ткань печени и лейкоциты. Авторы показали, что у семи важнейших флавонолигнанов силимарина наибольшей антивирусной активностью обладает таксифолин, а далее в порядке убывания активности: изосилибин А, силибин В, силибин А и силикристин (табл. 1).
В рандомизированных клинических исследованиях способность силимарина влиять на репликацию HBV и HCV пока не доказана вследствие недостаточной стратификации больных и несопоставимости индивидуальных данных и в настоящее время активно дискутируется. Однако все авторы сходятся в одном: силимарин существенно уменьшает выраженность цитотоксического каскада и воспаления, а также стимулирует регенерацию гепатоцитов. На практике среди других растительных гепатопротекторов силимарин при хроническом вирусном гепатите в США применяют около 8–33% больных. Очевидно, что популярность фитотерапии, особенно при HCV, обусловлена недостаточной эффективностью и плохой переносимостью лечения. Извест­но, что терапия пегилированным интерфероном и рибавирином приводит к элиминации вируса не более чем в 55% случаев и значительная часть пациентов не может переносить длительное лечение или имеет к нему противопоказания. В целом ряде клинических исследований показано, что терапия силимарином у больных на фоне стандартного лечения корректирует нарушения пищеварения, приводит к уменьшению слабости и активации иммунитета [6,32].
Различные аспекты лечебного действия силимарина у онкологических больных сегодня находятся в центре внимания исследователей и клиницистов. В эксперименте показано, что силимарин способен подавлять пролиферацию клеток рака простаты, молочной железы, яичника, легких, толстой кишки и мочевого пузыря [28,33–36].
Антираковая активность силимарина обусловлена его способностью блокировать митозы опухолевых клеток в G1/S–фазе клеточного цикла и восстанавливать апоптоз опухолевых клеток посредством растормаживания циклин–зависимых киназ (p15, p21 и p27), которые блокируют действие антиапоптозных молекул (Bcl–2 and Bcl–xL). При опухолях, зависимых от половых стероидов, силимарин способен связываться как с эстрогеновыми, так и с андрогеновыми рецепторами, а также блокировать простатический специфический антиген (ПСА). Кроме того, посредством подавления ядерного фактора транскрипции цитокинов (NF–kappa B) способен уменьшать последствия ПОЛ и уровень провоспалительной готовности гепатоцитов. Кроме того, силимарин подавляет активность целого ряда факторов, необходимых для пролиферации опухолевых клеток (cyclin D1, EGFR, COX–2, TGF–beta, IGF–IR), их инвазии в ткани (MMP–9), ангиогенеза в опухоли (VEGF) и метастазирования (молекулы адгезии). Вследствие подавления белков множественной ле­карственной устойчивости (MDR) в клетках тонкой кишки, печени и почек силимарин также способен сенсибилизировать опухолевые клетки к действию химиотерапии. Вследствие своей противоопухолевой активности силимарин также может применяться для профилактики влияния на человека проонкогенов: жесткого ультрафиолета, диметилбензантрацена (DMBA) и других [37].
В целом ряде исследований получены обнадеживающие результаты в нескольких направлениях клинической онкологии:
1) Пациенты с HCV, длительно получающие силимарин, реже погибают от гепато–целлюлярного рака [23].
2) При комбинированном лечении рака силимарин в дозе 800 мг в сутки способен эффективно уменьшать гепатотоксичность препаратов для химиотерапии (в частности, циклофосфамида) [38–40].
Терапия силимарином обладает высокой безопасностью. Ни в одном из исследований терапия силимарином в дозе 240–900 мг в сутки не привела к развитию значимых побочных эффектов. Ряд авторов сообщают, что на фоне приема более 1500 мг силимарина в сутки у 2–10% больных (как и в группе плацебо) может развиться умеренная тошнота, головная боль, слабость, метеоризм и послабление стула, которые являются следствием желчегонного эффекта [32,41,42].
Теоретически терапия силимарином может привести к лекарственному взаимодействию, поскольку силимарин подавляет активность CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9. Однако на практике большинство исследователей согласны с тем, при суточной дозе < 1500 мг терапия силимарином не приводит к неблагоприятному лекарственному взаимодействию с другими субстратами цитохрома и гликопротеина P [43–46].
Отдельного внимания требует оценка безопасности применения силимарина при воспалительных и токсико–метаболических заболеваниях печени, протекающих с развитием внутриклеточного холестаза – основного противопоказания для назначения длительной терапии растительными гепатопротекторами и холеретиками [47].
Действительно, силимарин обладает выраженной холеретической активностью и приводит к увеличению как зависимой от желчных килот, так и HCO3––зависимых фракций желчи [48]. Таким образом, терапия силимарином «нагружает» в гепатоците молекулярные системы активного транспорта органических анионов и желчных кислот, а также механизмы сульфурирования и глюкуронизации и теоретически может привести к декомпенсации внутрипеченочного холестаза. Однако в большинстве случаев этого не происходит. Напротив, в эксперименте выявлена способность силимарина в дозе 100 мг/кг/сут. в течение 5 дней купировать внутрипеченочный холестаз после однократного в/в введения токсичной дозы таурохолата (30 мкмоль/кг) или вызванный эстрогенами. По мнению авторов, антихолестатическое действие силимарина реализуется через стимуляцию детоксикации и BSEP–зависимого транспорта желчных кислот через каналикулярную мембрану [49,50].
Интересно, что предварительное введение силимарина лабораторным крысам приводило к предотвращению развития холестаза, вызванного эстрогенами [51]. К сожалению, эффективность силимарина в отношении клинически верифицированного синдрома холестаза до сих пор не доказана в РКИ, а потому применение силимарина в этих случаях нежелательно.
Активное холеретическое действие силимарина может также привести к развитию диспепсии у больных с дисфункцией сфинктера Одди или хроническим билиарным панкреатитом. В клинической практике этот риск можно существенно снизить применением силимарина в комбинации со спазмолитиками фармацевтического или природного происхождения, эффективными в отношении гладкой мускулатуры желчевыводящих путей и кишечника. Одной из исторически выверенных традиционных схем такой терапии является комбинация силимарина с препаратами из растений семейства маковых (чистотел, сангвинария, дымянка лекарственная), обладающих активным спазмолитическим папавериноподобным действием.
Дымянка лекарственная, или дикая рута (Fum|aria officin|alis.L) – однолетнее растение рода дымянка (подсемейство семейства маковых). Растет на залежных лугах, полях, огородах, иногда как сорное растение на посевах. Распространена по всей Европе, Средизем­но­морскому побережью, на Кавказе и в Восточной Сибири (рис. 9 и 10).
В народной медицине применяются настои и настойки травы в качестве обезболивающего, общеукрепляющего, мочегонного, потогонного и улучшающего перистальтику кишечника средства, при язве желудка и метеоризме. В Южной Италии и Северной Африке дым|янка традиционно применялась для лечения отеков в качестве мочегонного, потогонного и очищающего средства при заболеваниях печени и сердца [52,53]. В народной медицине Болгарии и Германии дымянку используют для лечения гепатита с желтухой, а свежий сок применяют при кожной сыпи и лишаях. В научных исследованиях установлено, что основным действующим веществом дымянки лекарственной является алкалоид фумарин. Фумарин, протопин и другие алкалоиды дым|янки лек|арственной способны in vivo активизировать продукцию холецистокинина и секретина, что приводит к увеличению холереза за счет независимой от желчных кислот фракции, сокращению желчного пузыря и снижению тонуса сфинктера Одди [54]. Установлено также, что фумарин способен регулировать как ослабленный, так и усиленный холерез, а также, устраняя спазм сфинктера Одди, облегчать поступление желчи в кишечник, предупреждать развитие конкрементов в протоковой системе и регулировать процессы желчевыделения. Кроме того, через механизм обратной связи он снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи [55].
Вместе с силимарином экстракт из дым|янки лек|арственной входит в состав препарата Гепабене, в одной капсуле которого содержится 275 мг экстракта Fumaria officinalis (не менее 4,13 мг алкалоидов в пересчете на протропин) и 70–150 мг экстракта Fructus Sylibi mariani (50 мг силимарина и 22 мг силибинина). По данным Яковенко Э.П., Григорьева П.Я., прием препарата Гепабене в дозе 1–2 капсулы 3 раза в сутки в течение одного месяца при токсико–метаболических поражениях печени, без признаков внутрипеченочного холестаза (жировой гепатоз, стеатогепатит, хронические гепатиты низкой активности токсического генеза при эндокринных заболеваниях, при патологии тонкой кишки), а также при компенсированных циррозах печени приводил к существенному улучшению биохимических проб печени и субъективного состояния больных [54]. Применение Гепабене приводит к снижению клинико–биохимической активности у больных пожилого возраста при хронических поражениях печени алкогольной этиологии и метаболических сдвигах. Гепабене устраняет нарушения моторно–эвакуаторной функции желчных путей и может применяться, как эффективное средство в лечении предкаменной стадии желчно–каменной болезни [55]. По данным Ильченко А.А. (2004), эффективность терапии Гепабене при выявлении билиарного сладжа в форме взвеси гиперэхогенных частиц в 100% случаев привела к нормализации состава желчи. При билиарном сладже в форме сгустков эхонеоднородной желчи эффективность лечения составила 70% [56].
Таким образом, Гепабене содержит природные вещества (силимарин и фумарин), дополняющие друг друга по спектру гепатопротекторной, антиоксидантной и холеретической активности. Препарат может безопасно применяться для длительного лечения алкогольной болезни печени, токсико–метаболических и вирусных заболеваниях печени, протекающих без синдрома холестаза, а также для коррекции гепатотоксичности в онкологии.

 
 
 
 
 
 
 

Литература
1. White C. P., Hirsch G., Patel S. et al.Complementary and alternative medicine use by patients chronically infected with hepatitis C virus Can J Gastroenterol. 2007 September; 21(9): 589–595.
2. Verma S., Thuluvath P. J.Aльтернативная медицина в гепатологии: обзор доказательств эффективности Клиническая гастроэнтерология и гепатология. русское издание 2008; том 1, номер 5: 361–371.
3. Pradhan S.C., Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J Med Res 124, November 2006, pp 491–504.
4. Robinson A, McGrail MR. Disclosure of CAM use to medical practitioners: A review of qualitative and quantitative studies. Complement Ther Med. 2004;12:90–8.
5. 5Вавилова. Н.М. Гомеопатическая фармакодинамика. МЦ ”Эверест”, Москва, 1994.
6. Miranda S.R., Lee,J. K., Brouwer K.L.R. et al. Hepatic Metabolism and Biliary Excretion of Silymarin Flavonolignans in Isolated Perfused Rat Livers Role of Mrp2 (Abcc2). Drug Metab Dispos. 2008 November; 36(11): 2219–2226.
7. Mayer KE, Myers RP, Lee SS. Silymarin treatment of viral hepatitis: a systematic review. J Viral Hepat. 2005;12:559–567.
8. Schrieber SJ, Wen Z, Dumas TE, Vourvahis M, Smith PC, Kashuba AD, Fried MW, Hawke RL. The pharmacokinetics of silymarin is altered in patients with chronic hepatitis c virus and nonalcoholic fatty liver disease and correlates with plasma caspase–3/7 activity. Drug Metab Dispos. 2008a;36:1909–1916.
9. Barzaghi N, Crema F, Gatti G, Pifferi G, Perucca E. Pharmacokinetic studies on Idb 1016, a silybinphosphatidylcholine complex, in healthy human subjects. Eur J Drug Meta Pharmacokinet 1990; 15 : 333–8.
10. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver diseases: Part 1. Altern Med Rev 1998; 3 : 410–21.
11. Flora K, Hahn M, Rosen H, Benner K. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of liver disease.
12. Miller AL. Antioxidant flavonoids: tructure, function and clinical usage. Altern Med Rev 1996; 1 : 103–11.J Gastroenterol 1998; 93 : 139–43.
13. Salmi HA, Sarna S. Effects of silymarin on chemical, functional and morphological alterations of the liver. A double–blind controlled study. Scand J Gastroenterol 1982; 17 : 517– 21.
14. Varga M, Buris L, Fodor M. Ethanol elimination in man under influence of hepatoprotective silibinin. Blutalkohol 1991; 28 : 405–8.
15. Muriel P; Rivera–Espinoza Y Beneficial drugs for liver diseases.J Appl Toxicol. 2008; 28(2):93–103.
16. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9 : 105–13.
17. Pares A, Planas R, Torres M, Caballera J, Viver JM, Acero D, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of liver: results of a controlled doubleblind randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998; 28 : 615–21.
18. Lucena MI, Andrade RJ, De la Cruz JP, Rodriguez–Mendizabal M, Blanco E, Sanchez de la Cuesta F. Effects of silymarin MZ–80 on oxidative stress in patients with alcoholic cirrhosis. Results of a randomized, double–blind, placebo–controlled clinical study. Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40 : 2–8.
19. Jacobs BP, Dennehy C, Ramirez G et al. Milk thistle for the treatment of liver disease: a systematic review and meta–analysis. Am J Med. 2002 Oct 15;113(6):506–15.
20. Rambaldi A, Jacobs BP, Gluud C.Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003620.
21. Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, Dapas F, Caffau C,Zilli M. Long–term (12 months) treatment with an antioxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 1997; 26 : 871–9.
22. Tamayo C, Diamond S.Review of clinical trials evaluating safety and efficacy of milk thistle (Silybum marianum [L.] Gaertn.). Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):146–57.
23. Saller R, Meier R, Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs 2001; 61 : 2035–63.
24. Saba P, Galeone F, Salvadorini F. Therapeutic actions of silymarin on chronic hepatopathies caused by psychopharmaceuticals. Gszz Med Ital 1976; 135 : 236–51.
25. Wang MJ, Lin WW, Chen HL, Chang YH, Ou HC, Kuo JS, et al. Silymarin protects dopaminergic neurons against lipopolysaccharide–induced neurotoxicity by inhibiting microglia activation. Eur J Neurosci 2002; 16 : 2103–12.
26. Khazanov VA; Vengerovsky AI Effect of silimarin, succinic acid, and their combination on bioenergetics of the brain in experimental encephalopathy.Bull Exp Biol Med. 2007; 144(6):806–9.
27. Maes M; Mihaylova I; Bosmans E. Not in the mind of neurasthenic lazybones but in the cell nucleus: patients with chronic fatigue syndrome have increased production of nuclear factor kappa beta.Neuro Endocrinol Lett. 2007; 28(4):456–62.
28. Kren V, Walterova D. Silybin and silymarin– New effects and applications. Biomed Papres 2005; 149 : 29–41.
29. Carducci R, Armellino MF, Volpe C, Basile G, Caso N,Apicella A, et al. Silibinin and acute poisoning with Amanita phalloides. Minerva Anestesiol 1996; 62 :187–93.
30. Enjalbert F, Rapior S, Nouguier–Soule J, Guillon S,Amouroux N, Cabot C. Treatment of amatoxin poisoning:20–year retrospective analysis. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40 : 715–57.
31. Polyak S.J., Morishima C., Lohmann V. et al. Identification of hepatoprotective flavonolignans from silymarin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 March 30; 107(13): 5995–5999.
32. White C. P., Hirsch G., Patel S. et al.Complementary and alternative medicine use by patients chronically infected with hepatitis C virus Can J Gastroenterol. 2007 September; 21(9): 589–595.
33. Agarwal R; Agarwal C; Ichikawa H et al. Anticancer potential of silymarin: from bench to bed side.Anticancer Res. 2006; 26(6B):4457–98.
34. Ramasamy K; Agarwal R. Multitargeted therapy of cancer by silymarin.Cancer Lett. 2008; 269(2):352–62.
35. Hogan FS; Krishnegowda NK; Mikhailova M; Kahlenberg MS Flavonoid, silibinin, inhibits proliferation and promotes cell–cycle arrest of human colon cancer.J Surg Res. 2007; 143(1):58–65.
36. Deep G, Agarwal R.Chemopreventive efficacy of silymarin in skin and prostate cancer. Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):130–45.
37. Katiyar SK Silymarin and skin cancer prevention: anti–inflammatory, antioxidant and immunomodulatory effects (Review).Int J Oncol. 2005; 26(1):169–76.
38. Rat’kin AV; Saratikov AS; Chuchalin VS; Burkova VN; Frolov VN. Hepatoprotectors prevent the toxic action of cyclophosphamide on the liver of rats with CCl4–induced hepatitis model. Eksp Klin Farmakol. 2005; 68(2):47–50.
39. Comelli MC, Mengs U, Schneider C, Prosdocimi M.Toward the definition of the mechanism of action of silymarin: activities related to cellular protection from toxic damage induced by chemotherapy. Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):120–9.
40. Post–White J, Ladas EJ, Kelly KM.Advances in the use of milk thistle (Silybum marianum). Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):104–9.
41. Jacobs PB, Dennehy C, Ramirez G, Sapp J, Lawrence VA. Milk thistle for the treatment of liver disease: A systematic review and meta–analysis. Am J Med 2002; 113 : 506–15.
42. Adverse Reaction Advisory Committee. An adverse reaction to the herbal medication Milk thistle (Silybum marianum). Med J Aust 1999; 170 : 218–9.
43. Rao BN; Srinivas M; Kumar YS; Rao YM. Effect of silymarin on the oral bioavailability of ranitidine in healthy human volunteers.Drug Metabol Drug Interact. 2007; 22(2–3):175–85).
44. Doehmer J; Tewes B; Klein KU et al. Assessment of drug–drug interaction for silymarin.Toxicol In Vitro. 2008; 22(3):610–7.
45. Fuhr U; Beckmann–Knopp S; Jetter A; Lьck ; Mengs U. The effect of silymarin on oral nifedipine pharmacokinetics.Planta Med. 2007; 73(14):1429–35.
46. Beckmann–Knopp S; Rietbrock S; Weyhenmeyer R et al.Inhibitory effects of silibinin on cytochrome P–450 enzymes in human liver microsomes.Pharmacol Toxicol. 2000; 86(6):250–6.
47. Э.П. Яковенко П. Я. Григорьев Н. А. Агафонова А. В. Яковенко. Механизмы желчеобразованияи желчегонные препараты. Лечащий врач, 2005, № 6 на сайте http://www.lvrach.ru.
48. Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EJ. Beneficial effects of silymarin on estrogen–induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets. Hepatology. 2001 Aug;34(2):329–39.
49. Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EJ, Pellegrino JM et al. Preventive effect of silymarin against taurolithocholate–induced cholestasis in the rat. Biochem Pharmacol. 2003 Jul 15;66(2):355–64.
50. Crocenzi FA, Roma MG. Silymarin as a new hepatoprotective agent in experimental cholestasis: new possibilities for an ancient medication.Curr Med Chem. 2006;13(9):1055–74.
51. Crocenzi FA, Basiglio CL, Perez LM et al. Silibinin prevents cholestasis–associated retrieval of the bile salt export pump, Bsep, in isolated rat hepatocyte couplets: possible involvement of cAMP. Biochem Pharmacol. 2005 Apr 1;69(7):1113–20.
52. Tagarelli G., Tagarelli A., Piro A. Folk medicine used to heal malaria in Calabria (southern Italy). J Ethnobiol Ethnomed. 2010; 6: 27.
53. Leporatti M. L., Ghedira K. Comparative analysis of medicinal plants used in traditional medicine in Italy and Tunisia. J Ethnobiol Ethnomed. 2009; 5: 31.
54. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение. РМЖ, том 11, № 5 . стр. 291.
55. Ильченко Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых. РМЖ, том 5, № 1, стр. 24.
56. Ильченко А.А. Возможна ли эффективная профилактика холецистолитиаза? Тер.архив. – 2004. – №2. – с.30–36.