Роль модификации образа жизни в формировании и прогрессировании фиброза печени при НАЖБП

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Роль модификации образа жизни в формировании и прогрессировании фиброза печени при НАЖБП

string(5) "75896"

Гастроэнтерология

1278

30 июня 2023

ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия

БУЗОО «ККД», Омск, Россия

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — широко распространенное хроническое заболевание печени ввиду его ассоциа-ции с другими метаболически активными нарушениями (ожирение, сахарный диабет и др.). Естественное течение заболевания характеризуется сменой стадий — от доброкачественного стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и фиброза печени, что, однако, не всегда происходит последовательно. Развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с НАЖБП возможно уже со стадии стеатоза, минуя другие стадии. К тому же наличие данного заболевания является независимым фактором, повышающим смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Фиброз печени — прогностически неблагоприятный фактор течения НАЖБП, ассоциированный с повышением смертности от прогрессирования заболевания и крупных сердечно-сосудистых событий. В патогенезе НАЖБП принимают участие генетические факторы, метаболические изменения (ожирение, инсулинорезистентность, липотоксичность, оксидативный стресс), избыточное питание, низкая физическая активность. Целью данного обзора стало рассмотрение методов и компонентов модификации образа жизни, позволяющей с доказанной эффективностью профилактировать развитие и прогрессирование НАЖБП и фиброза. Снижение массы тела и/или ее поддержание — приоритетное направление немедикаментозной терапии НАЖБП. Оптимальна низко-/изокалорийная средиземноморская диета, сбалансированная по микро- и макронутриентному составу. Умеренная регулярная физическая активность способствует уменьшению потери мышечной массы, уменьшению проявления стеатоза, НАСГ и фиброза.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, масса тела, фиброз печени, цирроз печени, средиземноморская диета.

The role of lifestyle modification in the liver fibrosis occurrence and progression in NAFLD

T.S. Krolevets^1,2, A.V. Kostoglod¹, T.V. Kostoglod¹, M.A. Livzan¹, M.I. Syrovenko^1,2

¹Omsk State Medical University, Omsk

²Clinical Cardiology Dispensary, Omsk

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a widespread chronic liver disease due to its association with other metabolically active disorders (obesity, diabetes mellitus, etc.). The disease nature is characterized by a change of stages — from benign steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and liver fibrosis, which, however, does not always occur consistently. The development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with NAFLD is possible already from the stage of steatosis, bypassing other stages. Besides, the presence of this disease is an independent factor that increases mortality from cardiovascular diseases. Liver fibrosis is an adverse prognostic factor in the NAFLD course associated with increased mortality from disease progression and major cardiovascular events. NAFLD pathogenesis involves genetic factors, metabolic changes (obesity, insulin resistance, lipotoxicity, oxidative stress), excessive nutrition, low physical activity. This review is aimed at reviewing the methods and components of lifestyle modification, which allows to prevent the development and progression of NAFLD and fibrosis with proven efficacy. Weight loss and/or weight maintaining is a priority area of non-drug therapy in NAFLD. The most optimal is low-calorie/isocaloric Mediterranean diet, balanced in micro- and macronutrient composition. Moderate regular physical activity helps to reduce the muscle loss, reduce the manifestations of steatosis, NASH and fibrosis.

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, body weight, liver fibrosis, liver cirrhosis, Mediterranean diet.

For citation: Krolevets T.S., Kostoglod A.V., Kostoglod T.V., Livzan M.A., Syrovenko M.I. The role of lifestyle modification in the liver fibrosis occurrence and progression in NAFLD. RMJ. 2023;5:27–31.

Для цитирования: Кролевец Т.С., Костоглод А.В., Костоглод Т.В., Ливзан М.А., Сыровенко М.И. Роль модификации образа жизни в формировании и прогрессировании фиброза печени при НАЖБП. РМЖ. 2023;5:27-31.

Роль модификации образа жизни в формировании и прогрессировании фиброза печени при НАЖБП

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — широко распространенное хроническое повреждение печени ввиду его ассоциации с другими метаболически активными нарушениями (ожирение, сахарный диабет и др.), заболеваемость и смертность от которого, по прогнозам специалистов, растет в геометрической прогрессии. В среднем распространенность НАЖБП в России, по результатам многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), составляет 31,8% по индексу жирности печени FLI среди населения трудоспособного возраста [1]. Исследование DIREG2, проведенное в 2015 г., показало, что распространенность НАЖБП среди российских пациентов составила 37,3%, показав рост на 10% за 7 лет, при этом число больных с циррозом печени в исходе НАЖБП увеличилось до 5% [2]. Глобальная распространенность НАЖБП составляет 29,8%, самые высокие показатели были зарегистрированы в Северной и Южной Америке [3].

Неалкогольную жировую болезнь печени можно назвать актуальной проблемой общественного здоровья, поскольку наличие данного заболевания не только способствует развитию фиброза и цирроза печени, но и является независимым фактором, повышающим смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. Естественное течение заболевания характеризуется сменой стадий — от доброкачественного стеатоза до стеатогепатита и фиброза печени, что, однако, не всегда происходит последовательно. Так, развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с НАЖБП возможно уже со стадии стеа-тоза, минуя другие стадии. Исследования демонстрируют, что риск быстрого перехода в фиброз и цирроз есть у 24% пациентов [5], а риск быстрого перехода в ГЦК — у 2% [6]. Кроме того, по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием 5671 пациента с НАЖБП, наличие стеатоза печени способствует развитию раннего атеросклероза и его прогрессированию независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, таких как ожирение, дислипидемия, ССЗ или сахарный диабет 2 типа (СД2) в анамнезе [7]. Метаанализ, проведенный в 2016 г. G. Targher et al., показал, что риск ССЗ и смерти от них при наличии НАЖБП повышается на 64% [8].

Данные исследований о взаимосвязи НАЖБП с заболеваниями сердца, сосудов, почек, поджелудочной железы подводят нас к факту, что ее следует рассматривать как компонент метаболического континуума, индуктором которого является ожирение и ассоциированные с ним системное воспаление и фиброз. В связи с этим в 2020 г. была озвучена новая концепция НАЖБП как ожирения печени, ассоциированного с метаболической дисфункцией, или метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, от англ. Metabolic-disfunction-associated fatty liver disease). Критерии постановки МАЖБП основаны на наличии стеатоза в дополнение к одному из следующих трех критериев: избыточная масса тела (МТ) / ожирение, наличие СД2 или доказательства метаболической дисрегуляции, т. е. как минимум 2 критерия метаболического синдрома при нормальной массе тела пациента [9]. Переход от критериев НАЖБП к критериям МАЖБП позволяет выявить большее число лиц с метаболически осложненной жировой дистрофией печени. Кроме того, МАЖБП была ассоциирована со значительно более высоким 10-летним риском ССЗ (согласно оценке по шкале риска Фремингема) по сравнению с НАЖБП [10]. Эксперты предложили выделять фенотипы на основании сосуществования метаболических нарушений и других поражений печеночной ткани, алкогольных заболеваний печени, аутоиммунных заболеваний, так как патогенез жировой болезни печени гетерогенный, а морфологическое отражение патологических процессов сходное. Данный аспект диктует необходимость прежде всего учета клинических факторов, а выделение фенотипов позволит разрабатывать индивидуальные стратегии ведения пациентов.

С учетом знаний о фиброзе печени как о факторе, определяющем летальный исход у пациентов с НАЖБП, была подчеркнута необходимость его оценки, независимо от ведущего фактора — инициатора фиброгенеза [9, 11]. Так, в анализе Каплана — Мейера, который определял выживаемость во время последующего наблюдения по стадии фиброза, оцененного по баллу индекса отношения аспартат-аминотрансферазы (АСТ) к количеству тромбоцитов (AST to platelets ratio index, APRI), баллу индекса фиброза-4 (Fibrosis-4, FIB-4) и по баллу фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score, NFS), было показано снижение выживаемости при увеличении стадии фиброза по неинвазивным системам оценки [12].

Патогенетические аспекты формирования и прогрессирования НАЖБП и фиброза

В патогенез НАЖБП включено множество факторов, в числе которых инициирующими являются избыточное питание и генетические полиморфизмы. Огромное количество генов-кандидатов рассматриваются в качестве потенциальных, влияющих на различные звенья патогенеза НАЖБП. Скрининг вариантов в массиве генотипирования более чем у 300 тыс. участников выявил 444 независимых варианта в 250 локусах, значительно связанных с уровнем общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности и/или триглицеридов (ТГ). Было обнаружено, что аллели, снижающие уровень ТГ, участвующие в выработке в печени богатых ТГ липопротеинов (TM6SF2 и PNPLA3), оказывают влияние на увеличение содержания жира в печени, ассоциированы с более высоким риском развития СД2 и ГЦК, но с более низким риском ССЗ, в то время как другие аллели не влияют на содержание жира в печени, но способствуют развитию инсулинорезистентности и, наоборот, увеличению риска ССЗ [13].

Существенное значение в развитии НАЖБП имеют метаболические изменения [14, 15]. Так, инсулинорезистентность приводит к метаболической дисрегуляции на уровне адипоцитов и к избыточному липолизу ТГ с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток. Повышенное поступление СЖК в печень приводит к усилению секреции холестерина липопротеинов очень низкой плотности, возрастанию роли β-пероксисомного и ω-микросомального окисления, что ведет к снижению роли митохондриального окисления, оксидативному стрессу, продукции активных форм кислорода и запуску перекисного окисления липидов (ПОЛ) [14].

Появляется все больше данных, показывающих значительную роль в патогенезе НАЖБП оси «печень — кишечник», состава кишечной микробиоты и кишечной проницаемости [4]. Связь между печенью и кишечником двунаправленная. Печень выделяет в желчные пути первичные желчные кислоты и антимикробные молекулы (иммуноглобулин А (IgA) и ангиогенин). Молекулы достигают просвета кишечника и способствуют поддержанию кишечного эубиоза. Во время энтерогепатической циркуляции желчные кислоты действуют как сигнальные молекулы, взаимодействуя с ядерным рецептором фарнезоидного х-рецептора (FXR) и рецептором желчных кислот, связанным с G-белком (GPBAR1). Это взаимодействие способствует модуляции синтеза печеночных желчных кислот, метаболизма глюкозы, липидного обмена и использования энергии из пищи. Продукты кишечника включают метаболиты хозяина и/или микробные метаболиты и микробные ассоциированные молекулярные паттерны (MAMPs). Системное кровообращение также играет определенную роль в патогенезе НАЖБП, поскольку метаболиты печени из пищевых, эндогенных или ксенобиотических веществ (СЖК, метаболиты холина и метаболиты этанола) транспортируются в кишечник через капиллярную систему. Этот механизм непрерывной циркуляции молекул по кровеносным капиллярам может существенно влиять на кишечный барьер. Бутират — короткоцепочечная жирная кислота, является защитной (т. е. улучшает защитную границу толстой кишки), в то время как ацетальдегид может активировать повреждение барьера [16].

Соответственно, нет единого патогенетического механизма развития и прогрессирования НАЖБП, на который можно было бы повлиять с терапевтической целью. С учетом вклада различных факторов (избыточное питание, ожирение, метаболический синдром) стратегия лечения в виде модификации образа жизни представляется наиболее перспективной.

Диетотерапия при НАЖБП

Четко определены три ведущих компонента неблагоприятного типа поведения по формированию и прогрессированию НАЖБП: малоподвижный образ жизни, низкая физическая активность и нерациональное питание [11, 17]. Постепенное снижение массы тела и увеличение физической нагрузки являются ведущими задачами в лечении НАЖБП [17, 18]. Установлено, что для уменьшения выраженности стеатоза требуется снижение МТ не менее чем на 3–5%, а для устранения некротических и воспалительных изменений в печени при стеатогепатите и фиброзе необходимо снижение МТ не менее чем на 10% [11, 17]. M. Romero-Gomez et al. [19] оценили в проспективном исследовании, включавшем 293 пациента с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), влияние низкокалорийной диеты в сочетании с физическими упражнениями на гистологическую картину. Больных наблюдали в условиях обычной клинической практики 12 мес. Проанализирована связь между степенью уменьшения МТ и общим улучшением гистологических показателей. Наиболее выраженным улучшение было у пациентов с максимальным снижением МТ. Для разрешения НАСГ или уменьшения фиброза по крайней мере на 1 степень потребовалось снижение МТ на ≥10%. При таком снижении разрешение НАСГ наступило в 90% случаев, уменьшение фиброза — в 81%. Однако и при снижении МТ на 7–10% произошло уменьшение активности по шкале активности НАЖБП (NAFLD activity score, NAS) у 88% больных, а по отдельным ее компонентам — стеатозу — у 100%, по лобулярному воспалению — у 100%, по баллонной дистрофии — у 90%. Ретроспективный анализ показал, что частота гистологического разрешения НАСГ была при снижении МТ на 7–10% наименьшей при наличии неблагоприятных факторов (женский пол, СД, индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2 или наличие многочисленных клеток с баллонной дистрофией). Однако при снижении МТ на ≥10% наличие неблагоприятных факторов на частоту разрешения НАСГ не повлияло, что указывает на необходимость снижения МТ на >10% у больных с этими факторами [19].

Сочетание ожирения с употреблением алкоголя увеличивает вероятность развития и тяжесть НАЖБП, оказывая синергетический эффект [20]. Рекомендовано ежедневное потребление алкоголя ниже порога риска (30 г для мужчин; 20 г для женщин) и полное воздержание, если имеются НАСГ, цирроз, для снижения риска развития ГЦК [21]. Кроме того, алкоголь очень калорийный, поэтому важно прекращение употребления алкоголя для снижения МТ [19].

Установлено, что большое количество насыщенных жиров в рационе способствует накоплению жира в печени [4, 18]. Поэтому людям с НАЖБП следует сократить употребление продуктов, богатых насыщенными жирами, такими как пальмовое масло, которое содержится в основном в обработанных пищевых продуктах; сливочное масло, молочные продукты с высоким содержанием жира [18, 20]. Исследование «случай — контроль» с участием 2974 пациентов с НАЖБП (518 с циррозом печени, 2456 без цирроза печени) и 29 474 человек из контрольной группы показало, что более высокое потребление красного мяса, переработанного красного мяса, мяса птицы является фактором риска развития НАЖБП, причем данная ассоциация была более сильной для НАЖБП с циррозом. В то же время потребление пищевых волокон имело протективный характер в отношении стеатоза печени. Вредное воздействие красного мяса частично объясняется образованием гетероциклических ароматических аминов, образующихся при применении таких методов приготовления, как жарка и приготовление на гриле. Гетероциклические амины усиливают окислительный стресс, который является ключевым этапом в патофизиологии НАСГ [22].

К увеличению количества жира в печени также приводит избыточное потребление фруктозы посредством усиления липогенеза и блокады окисления жирных кислот в печени. Кроме того, употребление фруктозы связано с изменениями микробиома толстой кишки, повышением проницаемости ее слизистой, увеличением поступления бактериальных эндотоксинов в кровоток, выработки фактора некроза опухоли гепатоцитами и ПОЛ. Снижение общего потребления фруктозы, особенно из добавленных сахаров, может иметь значительное преимущество в снижении накопления жира в печени [23].

В этом отношении средиземноморская диета характеризуется меньшей долей углеводов в обеспечении калорийности (40% против 50–60% в обычных низкожировых диетах), особенно рафинированных, и сахаров, чем, по-видимому, частично объясняется ее благоприятное влияние при НАЖБП [18, 21]. В отличие от низкожировых диет, в которых жирами обеспечивается не более 30% калорийности, в средиземноморской диете жиры (в основном мононенасыщенные (МНЖК) и ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты) составляют 40% калорийности. Как известно, наиболее благоприятно на липидный профиль действуют именно МНЖК. Кроме того, средиземноморская диета благоприятно влияет на метаболический профиль и снижает риск ССЗ и СД, весьма часто сопутствующих НАЖБП [21].

Несмотря на ограничение калоража, крайне важно обсудить с пациентами сбалансированность питания по микронутриентному составу, так как дефицит некоторых из них ассоциирован с развитием и прогрессированием заболевания. Так, дефицит витамина D в крупном исследовании с использованием когорты NASH CRN был связан с усилением долькового воспаления, наличием фиброза, независимо от ИМТ и метаболического синдрома [24]. В метаанализе, проведенном M. Eliades et al. [25], было показано, что пациенты с НАЖБП имели дефицит витамина D чаще по сравнению с контрольной группой. Поэтому включение в меню продуктов, содержащих витамин D, у пациентов с МАЖБП становится актуальной задачей. Также необходимо достаточное поступление витамина С с пищей, поскольку было показано, что его употребление имело обратную связь с распространенностью НАЖБП. Сбалансированный рацион с включением овощей, фруктов, бобовых позволяет снизить вероятность возникновения и прогрессирования НАЖБП, независимо от ИМТ и других факторов риска [26].

Важно включать в рацион продукты, богатые холином, поскольку он является одним из ключевых компонентов в митохондриальном β-окислении печени. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается, и нейтральный жир откладывается в печени. Высокое потребление холина продемонстрировало обратную связь с повышенным риском выраженного фиброза [27]. Другими важными микроэлементами, снижающими оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума в гепатоцитах, являются цинк и селен. Было показано, что более низкие концентрации этих микронутриентов в плазме были связаны с более высокими стадиями фиброза печени у пациентов с НАЖБП [28, 29]. Кроме того, дефицит цинка связан со многими факторами риска развития стеатоза печени, такими как инсулинорезистентность, СД, дислипидемия [28].

Таким образом, при НАЖБП оптимальна низко-/изокалорийная средиземноморская диета. Нет необходимости давать сложные диетические предписания и ограничения, т. к. кроме алкоголя нет продуктов питания, напрямую повреждающих печень. Также при назначении низкокалорийной диеты необходимо обращать внимание на адекватное потребление белка, так как его низкое содержание в рационе приводит к увеличению расщепления протеинов в организме, гипераммониемии и повышению риска развития печеночной энцефалопатии. Следуя диетическим рекомендациям, важно соблюдать суточную калорийность, правильное соотношение белков, жиров и углеводов и достаточное количество микронутриентов [30].

НАЖБП и интервальное голодание

Важной и, по мнению исследователей, недооцененной темой является влияние циркадных ритмов на развитие и прогрессирование НАЖБП. A. Mukherji et al. [31] предполагают, что циркадные ритмы регулируют физио-логические функции и играют ключевую роль в поддержании метаболического гомеостаза. Генетические и геномные исследования установили, что многие гены напрямую контролируются циркадным часовым механизмом, влияя как на анаболизм, так и на катаболизм. Также суточным колебаниям концентрации подвержены базовые уровни инсулина, лептина, кортизола, регулирующих обмен глюкозы и пищевое поведение. Многие функции гепатоцитов, включая поглощение, переработку, ассимиляцию и детоксикацию питательных веществ, подвержены колебаниям активности в течение суток, соответствуя наличию питательных веществ и расходам энергии. Таким образом, ритм жизни в соответствии с циркадным часовым механизмом можно рассматривать в качестве потенциальной терапевтической мишени стеатоза печени и НАСГ [31].

Стратегия лечения метаболических заболеваний, таких как НАЖБП, может состоять в том, чтобы дать пациентам больше запланированных пищевых привычек — так называемое хронопитание [31]. Так, ограниченное по времени питание (time-restricted feeding, TRF) – это форма интервального (прерывистого) голодания (Intermittent fasting, IF), которая допускает определенные временные окна для потребления пищи в течение дня. Самый популярный график питания TRF — 16:8, т. е. за 8-часовым окном потребления пищи следует 16-часовое окно голодания. Другой разновидностью IF является чередование дневного голодания (Alternate-day fasting, ADF), которое включает в себя чередование дня свободного потребления пищи и дня с ограничением энергии на 75% [32]. В РКИ с участием 271 пациента с НАЖБП провели оценку эффективности ограниченного по времени питания и чередования дневного голодания по сравнению с контрольной группой. После 12 нед. исследования было выявлено, что в обеих группах было статистически значимое снижение МТ по сравнению с контролем, при этом в группе ADF снижение МТ и уровня холестерина было более выраженным, чем в двух других группах. Исследователи предполагают, что разница между ADF и TRF была обусловлена большим ограничением калорий в группе ADF, поскольку испытуемым в группе TRF не требовалось контролировать количество потребляемых калорий [31]. В другом исследовании сравнивались ограниченное по времени питание (есть только с 8:00 до 16:00) с ограничением калорий и общепринятое суточное ограничение калорий. В результате после 12 мес. наблюдения изменения МТ статистически значимо не отличались в двух группах. Также не было никакой разницы при анализе окружности талии, ИМТ, жира, МТ, артериального давления и факторов метаболического риска [33].

Суммируя данные, можно сказать, что в настоящий момент нет четких доказательств протективного влияния интервального голодания, его эффекты сравнимы с низкокалорийной диетой. Поэтому важным для снижения МТ при НАЖБП является, прежде всего, ограничение суточной калорийности рациона.

НАЖБП и физическая активность

Согласно результатам 10-летнего ретроспективного когортного исследования, выполненного M. Lee et al. [34] и включавшего 4398 участников, постепенное увеличение жировой массы и уменьшение тощей МТ (саркопения), которые происходят с возрастом, достоверно ассоциированы с развитием НАЖБП. Саркопения отрицательно влияет на количество и тяжесть осложнений, качество жизни и общую выживаемость пациентов с прогрессирующим заболеванием печени [30]. У пациентов с избыточной МТ или ожирением может наблюдаться саркопеническое ожирение, когда на фоне увеличения жировой массы снижается количество мышечной массы. Определение наличия саркопении по ИМТ может привести к неточностям, поэтому для выявления недостаточности питания и саркопении у пациентов с НАЖБП возможно использование простых и эффективных альтернативных подходов: антропометрии (окружность мышц средней части руки или кожная складка трицепса), тетраполярного анализа биоэлектрического импеданса (BIA) или силы захвата кисти [30].

Была определена связь между низкой мышечной массой, жировой инфильтрацией в мышцах (миостеатозом) и наличием и тяжестью НАЖБП. На мышиной модели было выявлено синхронное развитие миостеатоза как самого раннего изменения в мышцах, гепатоцеллюлярного повреждения, воспаления и возникновения НАСГ. В дальнейшем у 185 человек с подтвержденным биопсией НАСГ с помощью компьютерной томографии был выявлен мио-стеатоз, что дает возможность использования миостеатоза в качестве неинвазивного маркера НАСГ [35]. В другом исследовании тяжелый миостеатоз был значительно связан с развитием НАСГ и прогрессированием фиброза у пациентов с НАЖБП [36]. Таким образом, малоподвижный образ жизни является независимым фактором риска для НАЖБП, модулирующим развитие и прогрессирование заболевания [18, 37]. Более того, наиболее стойкий и быстрый эффект в снижении МТ как косвенного маркера эффективности лечения достигается сочетанием низкокалорийной диеты и физической нагрузки в отличие от моностратегии или в условиях выраженной элиминации суточного калоража питания [38].

Физическая активность способствует уменьшению потери мышечной массы, которая обычно наблюдается при НАЖБП [20], уменьшению проявления стеатоза, НАСГ и фиброза [39]. В мультицентровом ретроспективном исследовании, проведенном H.S. Chun et al. [40] и включавшем 11 690 пациентов с НАЖБП, было установлено, что при средней активности 600 метаболических эквивалентных задач в неделю (150 мин/нед. и более) риск фиброза снизился линейно у пациентов с саркопенией и/или высокой вероятностью ССЗ: на 10% у людей с саркопенией и высоким сердечно-сосудистым риском, на 15% у людей с высокой вероятностью ССЗ, на 16% у людей с саркопенией и на 25% у тех, у кого нет саркопении или высокой вероятности ССЗ. Метаанализ 14 исследований показал, что физические упражнения в 3,5 раза чаще приводят к клинически значимому ответу на лечение при МРТ-измерении жира в печени по сравнению со стандартной схемой ведения пациентов без данного фактора. Доза упражнений ≥750 метаболических эквивалентов нагрузки (например, 150 мин/нед. быстрой ходьбы) приводила к значительному ответу на лечение [41]. При этом разные типы упражнений (аэробные, с сопротивлением, высокоинтенсивные перемежаю-щиеся) влияют на стеатогепатоз одинаково. Энергичные аэробные упражнения не оказывали дополнительного благоприятного действия по сравнению с обычными [42].

Следовательно, пациентам с НАЖБП должна быть рекомендована физическая активность в объеме более 150 мин/нед. умеренной интенсивности в течение 3–5 занятий [21].

Заключение

Неалкогольная жировая болезнь печени имеет мультисистемный характер и является наиболее часто встречающейся причиной хронического поражения печени (стеатоза) с постоянно растущей распространенностью. Модификация образа жизни у пациентов с НАЖБП на сегодняшний день считается единственной стратегией лечения заболевания в условиях коморбидности и профилактики развития прогрессирующих форм (фиброза, цирроза печени). Снижение МТ или ее поддержание — приоритетное направление немедикаментозной терапии НАЖБП. Низкокалорийная средиземноморская диета, полноценная по микронутриентному составу, исключение подслащенных напитков и продуктов питания, разумная регулярная физическая активность — основные задачи модификации образа жизни пациентов с НАЖБП. Многопрофильная диетологическая помощь должна включать мониторинг состояния питания и четкие рекомендации по достижению целей в области питания.

Источник финансирования

Работа подготовлена в рамках гранта Российского научного фонда № 22-75-00014 (соглашение № 22-75-00014 от 27 июля 2022 г.), https://rscf.ru/project/22-75-00014.

1. Евстифеева С.Е., Шальнова С.А., Куценко В.А. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди населения трудоспособного возраста: ассоциации с социально-демографическими показателями и поведенческими факторами риска (данные ЭССЕ-РФ-2). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(9):3356. [Evstifeeva S.E., Shalnova S.A., Kutsenko V.A. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in the working-age population: association with socio-demographic indicators and behavioral risk factors (data from ESSE-RF-2). Cardiovascular therapy and prevention. 2022;21(9):3356 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3356.
2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;25(6):31–41. [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maev I.V. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in out-patients of the Russian Federation: DIREG 2 study results. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;25(6):31–41 (in Russ.)].
3. Le M.H., Yeo Y.H., Li X. et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(12):2809–2817.e28. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.12.002.
4. Ливзан М.А., Кролевец Т.С., Мозговой С.И. и др. Особенности нарушения кишечной микробиоты в развитии метаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени. Терапевтический архив. 2021;93(2):222–227. [Livzan M.A., Krolevets T.S., Mozgovoy S.I. et al. Features of disorders of the intestinal microbiota in the development of metabolic disorders in non-alcoholic fatty liver disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2021;93(2):222–227 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2021.02.200614.
5. Natarajan Y., Kramer J.R., Yu X. et al. Risk of Cirrhosis and Hepatocellular Cancer in patients with NAFLD and Normal Liver Enzymes. Hepatology. 2020;72(4):1242–1252. DOI: 10.1002/hep.31157.
6. Brandon J., Muhammad A.K., Eric R.Y. et al. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017;23(47):8263–8276. DOI: 10.3748/wjg.v23.i47.8263.
7. Pais R., Giral P., Khan J. et al. Fatty liver is an independent predictor of early carotid atherosclerosis. J Hepatol. 2016;65(1):95–102. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.02.023.
8. Targher G., Byrne C.D., Lonardo A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis. J Hepatol. 2016;65(3):589–600. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.12.022.
9. Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Бордин Д.С. Новая парадигма неалкогольной жировой болезни печени: фенотипическое многообразие метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(24):54–63. [Vinnitskaya E.V., Sandler Yu.G., Bordin D.S. A new paradigm for nonalcoholic fatty liver disease: the phenotypic diversity of metabolically associated fatty liver disease. Effective pharmacotherapy. 2020;16(24):54–63 (in Russ.)]. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-24-54-63.
10. Lee H., Lee Y., Kim S.U., Kim H.C. Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease and Incident Cardiovascular Disease Risk: A Nationwide Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(10):2138–2147.e10. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.12.022.
11. Ливзан М.А., Кролевец Т.С., Костоглод Т.В., Костоглод А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: как избежать ошибок в курации пациентов. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(4):62–67. [Livzan M.A., Krolevets T.S., Kostoglod T.V., Kostoglod A.V. Non-alcoholic fatty liver disease: how to avoid errors in patient management. Effective pharmacotherapy. 2021;17(4):62–67 (in Russ.)]. DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-4-62-67.
12. Peleg N., Arbib O.S., Issachar A. et al. Noninvasive scoring systems predict hepatic and extra-hepatic cancers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One. 2018;13(8):e0202393. DOI: 10.1371/journal.pone.0202393.
13. Macaluso F.S., Maida M., Petta S. Genetic background in nonalcoholic fatty liver disease: a comprehensive review. World J Gastroenterol. 2015;21(39):11088–11111. DOI: 10.3748/wjg.v21.i39.11088.
14. Маевская М.В., Котовская Ю.В., Ивашкин В.Т. и др. Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022;94(2):216–253. [Maevskaya M.V., Kotovskaya Yu.V., Ivashkin V.T. et al. Consensus for doctors on the management of adult patients with non-alcoholic fatty liver disease and its severe comorbidities. Terapevticheskii Arkhiv. 2022;94(2):216–253 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2022.02.201363.
15. Кролевец Т.С., Ливзан М.А. Оценка фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в условиях коморбидного течения с желчнокаменной болезнью. Профилактическая медицина. 2022;25(5-2):31. [Krolevets T.S., Livzan M.A. Assessment of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease in conditions of a comorbid course with cholelithiasis. Russian journal of Preventive Medicine. 2022;25(5-2):31 (in Russ.)].
16. Ciaula A.D., Baj J., Garruti G. et al. Liver Steatosis, Gut-Liver Axis, Microbiome and Environmental Factors. A Never-Ending Bidirectional Cross-Talk. J Clin Med. 2020;9(8):2648. DOI: 10.3390/jcm9082648.
17. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов. 3-я версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4–52. [Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Turkina S.V. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnosis, treatment. Recommendations for therapists, third edition. Experimental and clinical gastroenterology. 2021;1(1):4–52 (in Russ.)]. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.
18. Андреев К.А., Скирденко Ю.П., Николаев Н.А. и др. Приверженность модификации образа жизни при неалкогольной жировой болезни печени. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(4):112–122. [Andreev K.A., Skirdenko Yu.P., Nikolaev N.A. et al. Adherence to lifestyle modification in non-alcoholic fatty liver disease. Bulletin of Siberian medicine. 2021;20(4):112–122 (in Russ.)]. DOI: 10.20538/1682-0363-2021-4-112-122.
19. Romero-Gomez M., Zelber-Sagi S., Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol. 2017;67(4):829–846. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.016.
20. Francque S.M., Marchesini G., Kautz A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: A patient guideline. JHEP Rep. 2021;3(5):100322. DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100322.
21. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO clinical guidelines for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64:1388–1402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
22. Noureddin M., Zelber-Sagi S., Wilkens L.R. et al. Diet associations with nonalcoholic fatty liver disease in an ethnically diverse population: the Multiethnic Cohort. Hepatology. 2020;71(6):1940–1952. DOI: 10.1002/hep.30967.
23. Jensen T., Abdelmalek M.F., Sullivan S. et al. Fructose and Sugar: A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2018;68(5):1063–1075. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.01.019.
24. Nelson J.E., Roth C.L., Wilson L. et al. Vitamin D Deficiency is Associated with Increased Risk of Nonalcoholic Steatohepatitis in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: possible role for MAPK and NF-kB? Am J Gastroenterol. 2016;111(6):852–863. DOI: 10.1038/ajg.2016.51.
25. Eliades M., Spyrou E., Agrawal N. et al. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:246–254. DOI: 10.1111/apt.12377.
26. Chan R., Wong V.W., Chu W.C. et al. Diet-quality scores and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy. PLoS One. 2015;10:e0139310. DOI: 10.1371/journal.pone.0139310.
27. Vilar-Gomez E., Pirola C. J., Sookoian S. et al. Impact of the Association Between PNPLA3 Genetic Variation and Dietary Intake on the Risk of Significant Fibrosis in Patients With NAFLD. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):994–1006. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001072.
28. Barbara M., Mindikoglu A.L. The role of zinc in the prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Metabol Open. 2021;11:100105. DOI: 10.1016/j.metop.2021.100105.
29. Liu J., Tan L., Liu Z., Shi R. The association between non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and advanced fibrosis with blood selenium level based on the NHANES 2017-2018. Ann Med. 2022;54(1):2259–2268. DOI: 10.1080/07853890.2022.2110277.
30. Merli M., Lapenna L. Mistakes in nutrition in chronic liver disease and how to avoid them. UEG Education. 2021;21:23–25.
31. Mukherji A., Dachraoui M., Baumert T.F. Perturbation of the circadian clock and pathogenesis of NAFLD. Metabolism. 2020;111S:154337. DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154337.
32. Cai H., Qin Y.L., Shi Z.Y. et al. Effects of alternate-day fasting on body weight and dyslipidaemia in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomised controlled trial. BMC Gastroenterol. 2019;19(1):219. DOI: 10.1186/s12876-019-1132-8.
33. Deying L., Huang Y., Chensihan H. et al. Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss. N Engl J Med. 2022;386(16):1495–1504. DOI: 10.1056/NEJMoa2114833.
34. Lee M.J., Kim E.H., Bae S.J. et al. Age-Related Decrease in Skeletal Muscle Mass Is an Independent Risk Factor for Incident Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A 10-Year Retrospective Cohort Study. Gut Liver. 2019;13(1):67–76. DOI: 10.5009/gnl18070.
35. Nachit M., Velde G.V., Kwanten W.J. et al. Myosteatosis is associated with early NASH in the context of obesity and metabolic syndrome. J Hepatol. 2020;73:S92. DOI: 10.1016/S0168-8278(20)30713-3.
36. Hsieh Y., Joo S.K., Koo B.K. et al. Myosteatosis, but not Sarcopenia, Predisposes NAFLD Subjects to Early Steatohepatitis and Fibrosis Progression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023;21(2):388–397.e10. DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.020.
37. Kistler K.D., Brunt E.M., Clark J.M. et al. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2011;106:460–468. DOI: 10.1038/ajg.2010.488.
38. McKinsey Global Institute. Overcoming obesity: an initial economic analysis. 2014. (Electronic resource.) URL: https://www.mckinsey.com/~/media/mckinsey/business%20functions/economic%20studies%20temp/our%20insights/how%20the%20world%20could%20better%20fight%20obesity/mgi_overcoming_obesity_full_report.pdf (access date: 30.05.2023).
39. Golabi P., Locklear C.T., Austin P. et al. Effectiveness of exercise in hepatic fat mobilization in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review. World J Gastroenterol. 2016;22:6318–6327. DOI: 10.3748/wjg.v22.i27.6318.
40. Chun H.S., Lee M., Lee H.A. et al. Association of Physical Activity With Risk of Liver Fibrosis, Sarcopenia, and Cardiovascular Disease in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023;21(2):358–369.e12. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.12.043.
41. Stine J.G., DiJoseph K., Pattison Z. et al. Exercise Training Is Associated With Treatment Response in Liver Fat Content by Magnetic Resonance Imaging Independent of Clinically Significant Body Weight Loss in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2022. DOI: 10.14309/ajg.0000000000002098. (Online ahead of print).
42. Kwak M., Kim D. Non-alcoholic fatty liver disease and lifestyle modifications, focusing on physical activity. Korean J Intern Med. 2018;33(1):64–74. DOI: 10.3904/kjim.2017.343.