string(5) "23572"

Наверное, каждый врач, которому приходилось сталкиваться с больными, страдающими СРК, согласится, что ошибок в диагностике этого заболевания допускается все еще очень много, а результаты лечения таких пациентов оставляют желать лучшего.
Говоря о нередких ошибках при постановке диагноза СРК, нужно подчеркнуть, что их корни следует искать прежде всего в самих рекомендациях Международной рабочей группы по изучению функциональных заболеваний кишечника («Римские критерии»), последний (III) пересмотр которых состоялся в 2006 г. [11]. Согласно этим критериям, диагноз СРК ставится при наличии у больного рецидивирующих болей и дискомфорта в животе, возникающих по меньшей мере 3 дня в течение 1 мес. на протяжении последних 3 мес. и характеризующихся следующими особенностями: боли уменьшаются после акта дефекации, сопровождаются изменением частоты и консистенции стула. Общая продолжительность жалоб у больных должна быть не менее 6 мес.
Названные рекомендации максимально ограничивают круг лабораторных и инструментальных методов исследования, применяемых для подтверждения диагноза СРК. При отсутствии «симптомов тревоги», или «красных флагов» (лихорадка, кровь в стуле, немотивированное похудение, возникновение первых симптомов заболевания в возрасте старше 40 лет, наличие колоректального рака у родственников, анемия, повышение СОЭ, изменения биохимических проб и др.) предлагается ставить диагноз СРК, ориентируясь всецело на соответствие жалоб больных «Римским критериям», являющимся, по мнению авторов рекомендаций, критериями «позитивного диагноза». «При наличии типичных симптомов СРК и отсутствии «симптомов тревоги», – пишут они, – «требуется мало диагностических тестов» (few tests are required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features), и «…диагноз СРК часто правильно ставится без обследования» (IBS is often properly diagnosed without testing) [11].
Подобные высказывания могут создать иллюзию, что достаточно лишь сопоставить жалобы больного с «Римскими критериями» и при формальном соответствии жалоб данным критериям врач имеет полное право ставить пациенту диагноз СРК. Так ли это на самом деле? У больных с диарейным вариантом СРК признаки лактазной недостаточности выявляются в 38% случаев, тогда как в контрольной группе – лишь в 26% [4]. По другим данным [7], эти различия в частоте оказываются еще более значительными (58 и 28% соответственно). Таким образом, если мы не будем исключать у таких больных наличие гиполактазии, часть из них будут ошибочно вести с диагнозом СРК.
Антитела к глиадину обнаруживаются у больных с диарейной формой СРК в 5 раз чаще, чем в контрольной группе (3,6 и 0,7% соответственно) [4]. Следовательно, если у пациентов с хронической диареей мы не будем определять наличие антител к глиадину, эндомизию, тканевой трансглутаминазе, то значительное число больных с целиакией попадет в группу пациентов с диарейной формой СРК. Показано, что у 20% больных целиакией клинические симптомы полностью соответствуют таковым при СРК, а 28% пациентов с целиакией первоначально ставится диагноз СРК [18]. У 18,5% больных с диарейным и смешанным вариантами СРК обнаруживается снижение всасывания желчных кислот. В лечении таких пациентов оказывается эффективным применение колестирамина [2]. Было показано, что у 10% больных с хронической диареей, имеющих нормальную эндоскопическую картину толстой кишки (обычно это служит основанием для постановки больному диагноза СРК), при гистологическом исследовании выявляется картина микроскопического колита, требующего иной, нежели при СРК, схемы лечения [14]. В свою очередь, у 28% пациентов с микроскопическим (лимфоцитарным и коллагеновым) колитом клинические симптомы заболевания сходны с таковыми при СРК [12]. Это означает, что если больным с хронической диареей, обусловленной микроскопическим колитом, не будет проводиться колоноскопия и при этом не будут браться биоптаты из разных отделов толстой кишки, то в немалом проценте случаев этих больных будут вести с диагнозом СРК. Даже у ряда пациентов с активным течением неспецифического язвенного колита и болезни Крона клинические симптомы могут не отличаться от таковых при СРК [21].
D. Sanders [20] показал, что среди больных, которым на основании «Римских критериев» был выставлен диагноз диарейного варианта СРК, признаки выраженной экзокринной панкреатической недостаточности (уровень эластазы в кале <100 ЕД/г) обнаруживались у 6,1% пациентов, что, по его мнению, делает целесообразным исключение внешнесекреторной панкреатической недостаточности при постановке диагноза диарейного варианта СРК. Все вышесказанное дало M. Camilleri [5] основание в уже упоминавшемся докладе подвергнуть критике рекомендацию постановки диагноза СРК, ориентируясь на формальное соответствие жалоб больных «Римским критериям». Как отметил M. Camilleri, «диагноз СРК – это диагноз исключения, причем изменился перечень заболеваний, подлежащих исключению» («irritable bowel syndrome – a diagnosis of exclusion, but exclusions have changed»). Он подчеркнул, что полное обследование, включающее определение биомаркеров (уровни лактоферрина и кальпротектина в кале), оценку всасывания желчных кислот в кишечнике, тесты на наличие дисахаридазной недостаточности, определение времени транзита по кишечнику и др., должно вытеснять диагностику, основанную на рутинной оценке критериев. Справедливости ради заметим, что отечественные гастроэнтерологи всегда рассматривали диагноз СРК как диагноз исключения [1].
Другим важным аспектом проблемы СРК остается эффективность лечения больных, страдающих этим заболеванием. Не секрет, что многие врачи скептически относятся к возможностям терапии таких пациентов. («Лечишь их, лечишь, тратишь на них массу времени, а им никогда не становится лучше».) Увы, подобные пессимистические оценки имеют под собой определенные основания. Нельзя забывать, что СРК является психосоматическим заболеванием, в развитии которого большую роль играют стрессовые факторы, что делает устранение стрессовой ситуации обязательным условием выздоровления больных [3]. Многие больные с СРК характеризуются высоким уровнем депрессии и тревоги. Вот почему в лечении таких пациентов важное место должны занимать общие мероприятия: объяснение больным механизмов возникновения у них клинических симптомов (education), убеждение больных в отсутствии у них серьезных органических (прежде всего онкологических) заболеваний (reassurance), ведение пищевого дневника с целью выявления возможной связи между употреблением определенных продуктов и возникновением клинических симптомов и др. Естественно, все это отнимает немало времени, и врач, который торопится, никогда не поможет больному с СРК.
Все лекарственные препараты, рекомендуемые для лечения больных с СРК, принято объединять в 3 группы: препараты, применяющиеся для устранения болей; препараты, которые назначаются для купирования диареи; и лекарственные средства, которые используются для борьбы с запорами. Поскольку главными факторами, способствующими возникновению болей у пациентов с СРК, служат нарушения моторики кишечника и расстройства висцеральной чувствительности, основное место в ряду препаратов, применяющихся для устранения болей, занимают спазмолитики. Проведенные метаанализы продемонстрировали, что эффективность их применения колебалась в пределах 53–61% (при эффективности назначения плацебо – 31–41%), а показатели NNT (число больных, которых нужно пролечить, чтобы у одного пациента исчезли боли (number needed to treat)) составили 2,5–5 [4, 17]. В группу спазмолитиков, применяющихся для лечения СРК, входят прежде всего гиосцина бутилбромид, тримебутин, мебеверин и пинаверия бромид. Гиосцина бутилбромид, механизм спазмолитического действия которого связан с блокадой холинергических рецепторов, считается в США наиболее эффективным препаратом для купирования болей у пациентов с СРК. Это неудивительно, учитывая, что в США на фармацевтическом рынке не лицензированы такие препараты, как мебеверин, тримебутин и пинаверия бромид [4].
Тримебутин является агонистом μ- и κ-опиоидных рецепторов, оказывающим помимо спазмолитического еще и прокинетическое действие. Препарат обладает также способностью снижать повышенную висцеральную чувствительность.
Мебеверин оcуществляет спазмолитический эффект в результате блокады натриевых каналов. За счет блокады кальциевых каналов препарат препятствует выходу ионов калия из клетки и предупреждает развитие вторичной гипотонии кишечника.
Пинаверия бромид – блокатор кальциевых каналов, который также предупреждает возникновение вторичной гипотонии и снижает висцеральную гиперчувствительность.
Недавно были опубликованы результаты Кокрановского метаанализа, посвященного оценке эффективности спазмолитиков в лечении СРК, в который вошли 29 исследований, включавших 2333 больных, и которые подтвердили, что спазмолитики достоверно более эффективно устраняли боли у пациентов с СРК по сравнению с плацебо (у 58 и 46% больных соответственно; р<0,001, NNT=7) [19].
Препаратами второй линии для лечения болей у пациентов с СРК служат трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Был проведен метаанализ 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших 575 больных, посвященный оценке результатов применения ТЦА (амитриптилина, дезипрамина) при лечении СРК. ТЦА оказались достоверно более эффективными по сравнению с плацебо (NNT=4), особенно при диарейном варианте СРК, поскольку они были способны замедлять транзит содержимого по кишечнику [4]. Метаанализ 5 РКИ, включавших 230 больных СРК, которые получали СИОЗС, свидетельствовал об их более высокой эффективности по сравнению с плацебо (NNT=3,5), особенно при обстипационном варианте заболевания – у этих препаратов имеется дополнительное прокинетическое действие [4]. В то же время до сих пор остаются нерешенными вопросы переносимости этих препаратов. Отмечено, что 28% больных прекращают прием ТЦА и СИОЗС вследствие побочных эффектов [4, 6].
К препаратам, применяющимся для лечения диарейного варианта СРК, относятся пробиотики, агонисты опиоидных рецепторов, невсасывающиеся антибиотики, антагонисты 5-НТ3-рецепторов и ряд препаратов, находящихся пока в стадии клинических испытаний. В настоящее время опубликованы результаты метаанализа 19 исследований, подтверждающие эффективность пробиотиков (в частности, бифидобактерий) при лечении диарейного варианта СРК. Главной проблемой оценки результатов их применения служат трудности сопоставления между собой различных препаратов с учетом разного состава и дозировок отдельных ингредиентов, а также различной продолжительности лечения [4, 6].
К агонистам опиоидных рецепторов относится хорошо известный препарат лоперамид. Антидиарейное действие данного препарата, не поступающего в системный кровоток и не обладающего центральным эффектом, связано с его способностью угнетать пропульсивную моторику кишечника, повышать тонус анального сфинктера, тормозить секрецию воды в кишечнике. Результаты 2-х опубликованных РКИ, посвященных применению лоперамида при СРК, показали, что препарат урежает частоту дефекации, улучшает консистенцию стула, эффективен при профилактическом приеме, однако не влияет на другие симптомы СРК, в частности, боли [4, 6].
В группе невсасывающихся антибиотиков наибольшую популярность в качестве препарата для лечения диарейного варианта СРК получил рифаксимин. В настоящее время опубликованы результаты 3-х РКИ, включавших 545 больных, в которых рифаксимин применялся у пациентов с диарейным вариантом СРК. Препарат назначался в дозе 1100–1200 мг, продолжительность лечения составляла 10–14 дней. Был отмечен хороший эффект рифаксимина в отношении устранения диареи и метеоризма, сохранявшийся в течение 2,5–3 мес. после прекращения лечения. Однако с учетом хронического течения СРК остается пока нерешенным вопрос о том, в какие сроки можно проводить повторные курсы данного препарата [4, 6].
Антагонисты 5-НТ3-рецепторов замедляют транзит содержимого по кишечнику, снижают тонус толстой кишки, угнетают желудочно-толстокишечный рефлекс, уменьшают висцеральную чувствительность. Препарат этой группы алосетрон был предложен в феврале 2000 г. для лечения диарейного варианта СРК. Однако уже в ноябре 2000 г. его применение было приостановлено в связи с серьезными побочными явлениями (ишемический колит, развивавшийся у 1 из 750 больных, и запоры, возникавшие с частотой 29%). В дальнейшем, с учетом хороших результатов его назначения больным с диарейной формой СРК, подтвержденных 8-ю РКИ, включавших 4987 пациентов, препарат был вновь разрешен для лечения женщин с резистентным течением диарейного варианта СРК при условии строгого рецептурного контроля его назначения.
К препаратам, которые находятся в настоящее время в стадии изучения, но, возможно, со временем найдут применение в лечении диарейного варианта СРК, относятся: крофелемер; экстракт дерева Croton lechleri из Южной Америки, ингибирующий трансмембранный регулятор хлоридных каналов CFTR; арверапамил; изомер верапамила, селективно блокирующий кальциевые каналы слизистой оболочки кишечника; азимадолин; агонист κ- и антагонист μ-опиоидных рецепторов; рамосетрон; антагонист 5-НТ3-рецепторов, первый опыт применения которого показал отсутствие у него побочного эффекта в виде развития ишемического колита, описанного при применении алосетрона [4]. Группа лекарственных средств для лечения больных с СРК с запорами включает в себя препараты, созданные на основе растительных волокон, слабительные, агонисты 5-НТ4-рецепторов и новые препараты, только что вошедшие или пока не вошедшие в клиническую практику.
Из препаратов, созданных на основе растительных волокон, наибольшую популярность получил псиллиум, содержащий пустые клеточные оболочки подорожника Plantago ovatа, задерживающие воду, увеличивающие объем кишечного содержимого и стимулирующие таким образом пропульсивную моторику кишечника. Положительный эффект псиллиума был отмечен в 4-х из 6-ти проведенных исследований (NNT=6). Обычно попытки нормализации стула у больных с СРК с запорами начинают с назначения псиллиума и лишь при безуспешности его применения прибегают к слабительным средствам.
Что касается эффективности слабительных препаратов при лечении больных с СРК с запорами, то ее оценка оказывается затруднительной по той причине, что большинство проведенных исследований, посвященных применению слабительных препаратов, включали в себя не вышеуказанных больных, а пациентов с функциональными запорами. Показано, тем не менее, что слабительные средства не устраняют другие симптомы СРК (в частности, боли), а иногда и усиливают их, что служит причиной нередкой неудовлетворенности больных результатами приема слабительных. При лечении СРК с запорами назначаются те же слабительные препараты, что и при функциональных запорах: с осмотическим (полиэтиленгликоль, лактулоза) и стимулирующим механизмами действия (бисакодил, натрия пикосульфат). При этом предпочтение отдается препаратам первой группы.
Метаанализ 5 РКИ свидетельствовал о высокой эффективности полиэтиленгликоля и лактулозы в лечении больных с хроническими запорами (NNT=3). По сравнению с лактулозой полиэтиленгликоль отличается большей эффективностью и лучшей переносимостью [10]. Эти препараты могут применяться в течение длительного времени (до 6–12 мес.).
Бисакодил и натрия пикосульфат, усиливающие перистальтику за счет стимуляции нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, играют вспомогательную роль в лечении функциональных запоров и СРК с запорами, что связано с риском развития побочных эффектов при их длительном применении: электролитных нарушений, дегенеративных изменений клеток Мейс­снеровского и Ауэрбаховского сплетений, привыкания, возникновения «синдрома ленивого кишечника» («lazy bowel syndrome»). Поэтому данные препараты применяются короткими курсами (как правило, 2 нед.).
Агонисты 5-НТ4-рецепторов, стимулирующие выделение ацетилхолина в межмышечных нервных ганглиях кишечника и за счет этого усиливающие его пропульсивную активность, включают в себя 3 основных препарата: цизаприд, тегасерод, прукалоприд. Применение цизаприда и тегасерода, несмотря на их высокую клиническую эффективность, в настоящее время прекращено из-за серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Что же касается прукалоприда, то этот препарат продемонстрировал в РКИ высокую эффективность и безопасность. Проблема, однако, состоит в том, что прукалоприд рекомендован в европейских странах для лечения функциональных запоров у женщин, резистентных к слабительным препаратам, но не позиционирован для лечения СРК с запорами, который остается для него показанием off-label (незарегистрированным).
К новым препаратам для лечения СРК с запорами относится любипростон, являющийся производным простагландинов, но без системного действия. Действуя как селективный активатор хлоридных каналов, любипростон усиливает секрецию эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника, стимулируя вторично кишечный транзит содержимого. Проведенные РКИ подтвердили эффективность любипростона в лечении хронических функциональных запоров и СРК с запорами. Препарат рекомендован FDA для применения у женщин с обстипационным вариантом СРК. В европейских странах любипростон не лицензирован [4, 6]. Еще одним препаратом, предложенным для лечения СРК с запорами, который находится в настоящее время в стадии изучения, служит линаклотид, являющийся селективным агонистом гуанилатциклазы С энтероцитов. Препарат увеличивает секрецию воды и электролитов энтероцитами и вторично стимулирует моторику кишечника. Было показано, что применение линаклотида у больных с СРК с запорами уменьшает боли в животе (NNT=5,6), увеличивает частоту стула (NNT=2,8), улучшает его консистенцию (NNT=2,4), уменьшает напряжение при дефекации (NNT=3,2) [9]. В настоящее время продолжается III фаза клинических исследований эффективности данного препарата.
Таким образом, оценивая результаты применения различных лекарственных препаратов в лечении СРК, можно сделать вывод о сравнительно невысокой эффективности многих лекарственных средств, широко применяющихся в терапии данного заболевания (например, таких как лоперамид, слабительные средства и др.). Что касается приема препаратов с доказанной эффективностью (алосетрон, тегасерод), то он может сопровождаться серьезными побочными явлениями. Все это определяет необходимость поиска новых лекарственных препаратов для лечения СРК, которые бы отличались высокой эффективностью и безопасностью применения.
В своих рекомендациях по лечению СРК Американский колледж гастроэнтерологов подчеркнул интерес к применению для лечения этого заболевания препаратов растительного происхождения [4]. Одним из них является препарат STW 5 (Иберогаст), который содержит экстракты иберийки горькой, корня дягиля лекарственного, расторопши пятнистой, плодов тмина обыкновенного, чистотела майского, ромашки аптечной, солодки голой, мелиссы лекарственной и мяты перечной. Компоненты Иберогаста влияют на 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы, мускариновые М3-рецепторы, а также опиоидные рецепторы, что влечет за собой нормализацию моторики и висцеральной чувствительности ЖКТ и имеет большое значение для эффективного лечения его функциональных заболеваний [22]. Показано, что Иберогаст способствует расслаблению фундального отдела желудка (улучшению его аккомодации) и повышению тонуса антрального отдела. Это объясняет эффективность препарата при лечении функциональной диспепсии, подтвержденную метаанализом РКИ [8, 16, 23].
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что Иберогаст эффективен и в лечении СРК. После лечения этим препаратом выраженность болей в животе по 4-балльной шкале Likert была на 1,5 балла ниже, чем после применения плацебо [13]. Достоинством Иберогаста является очень низкая (0,04%) частота побочных эффектов [15].
Таким образом, вместе с M. Camilleri «заглядывая внутрь хрустального шара», можно предположить, что через 10 лет коренным образом изменятся наши подходы к диагностике СРК: на смену выявлению формального соответствия клинических симптомов тем или иным критериям придет комплексная лабораторно-инструментальная диагностика, которая, скорее всего, покажет, что СРК является не единой нозологической формой, а группой заболеваний с различными ведущими патогенетическими факторами. По-видимому, существенно расширится и арсенал лекарственных средств, применяемых при лечении СРК, и растительный препарат Иберогаст займет в нем свое место.

Литература
1. Циммерман Я.С. Актуальные проблемы клинической гастроэнтерологии. Клинические очерки. Пермь, 2008. 360 с.
2. Bajor A., Rudling M., Törnblom H. et al. Increased colonic bile acid exposure: a relevant factor for symptoms and treatment in irritable bowel syndrome (IBS) 21.UEGW. Abstracts // UEGJournal. 2013. Vol. 1. Suppl. 1. P. 390.
3. Bennet E.J., Kellow E. Relations between chronic stress and bowel symptoms // Irritable bowel syndrome. Diagnosis and treatment (Ed. Camilleri M., Spiller M.C.). W.B. Saunders. London, 2002. P. 27–36.
4. Brandt L.J., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome // Am. J.Gastroenterol. 2009. Vol. 104. Suppl. 1. P. 8–34.
5. Сamilleri M. IBS ten years from now: A look into the crystal ball. 21.UEGW. Berlin, 2013. Oral presentation.
6. Chey W.D., Christie J.A., Pimentel M. et al. The ACG evidence-based review on the management of irritable bowel syndrome: recommendations from bench tobedsidе // Gastroenterol.Hepatol. 2009. Vol. 5. Issue. 12. Suppl. 20. P. 1–16.
7. Fox M., Yang J., Zhu Y. et al. Mechanism of lactose intolerance in irritable bowel syndrome: role of anxiety, mucosal immunity and visceral hypersensitivity. 21.UEGW. Abstracts // UEGJournal. 2013. Vol. 1. Suppl. 1. P. 110.
8. Gundermann K.-J., Godehardt E., Ulbrich M. Efficacy of a herbal preparation in patients with functional dyspepsia: a meta-analysis of double-blind, randomized clinical trials // Advances in Therapy. 2003. Vol. 20. P. 1–7.
9. Lembo A., Lavins B.J., MacDougall J.E. et al. Assesing adequate reliev-based thresholds for abdominal and bowel symptoms in two phase 3 trials of linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation. 21.UEGW. Abstracts // UEGJournal. 2013. Vol. 1.Suppl. 1. P. 48.
10. Liu L.W.Ch. Chronic constipation: Current treatment options // Can.J.Gastroenterol. 2011. Vol. 25. Suppl. B. P. 22–28.
11. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. Functional bowel disorders // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. P. 1480–1491.
12. Madisch A., Miehlke S., Bethke B et al. Is there any association of microscopic colitis and irritable bowel syndrome // Gut. 2004. Vol. 51. Suppl. 6. P. 134.
13. Madisch A., Holtmann G. Plein K., Hotz J. Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations: results of a double-blind , randomized, placebo-controlled, multi-centre trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19. P. 271–279.
14. Marshall A., Singh R., Dias Arias A.A. Chronic, unexplained diarrhea: are biopsies necessary if colonoscopy is normal? // Am.J.Gastroenterol. 1995. Vol. 90. P. 372–375.
15. Ottilinger B., Storr M., Malfertheiner P., Allescher H.-D. STW 5 (Iberogast) – a safe and effective standart in the treatment of functional gastrointestinal disorders // Wien Med. Wochenschr. DOI 10.1007/s10354-012-0169-x.
16. Pilichiewicz A.N., Horowitz M., Russo A. et al. Effects of Iberogast on proximal gastric volume, antropyloroduodenal motility and gastric emptying in healthy men // Am.J.Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 1–8.
17. Poynard T. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome //Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. P. 355–361.
18. Quigley E. Coeliac disease and IBS-like symptoms // Functional symptoms in patient s with organic GI diseases. 19.UEGW. Stochholm, 2011. Oral presentation.
19. Ruepert T., Quartero A.O., de Wit N.J. et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome (Review). The Cochrain Library, 2013, Issue 3. P. 1–120.
20. Sanders D. Pancreatic exocrine insufficiency masquerading as IBS symptoms // 21.UEGW. Berlin, 2013. Oral presentation.
21. Schölmerich J. Early symptoms and differential diagnosis of inflammatory bowel diseases. Freiburg: Falk Foundation, 2006. 23 p.
22. Simmen U., Kelber O., Okpanyi S.N. et al. Binding of STW 5 (Iberogast) and its components to intestinal 5-HT, muscarinic M3 and opioid receptors // Phytomedicine. 2008. Vol. 13. P. 51–55.
23. Von Armin U., Peitz U., Vinson B. et al. STW 5, a phytopharmacon for patients with functional dyspepsia: results of a multicenter, placebo-controlled double-blind study // Amer.J.Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 1268–1275.