Термин «синдром раздраженной толстой кишки» приписывается Уолтеру К. Альваресу, который в 1915 г. в своей оригинальной статье описал локальное повышение тонуса кишки и изменение характера перистальтики кишечника, приводящие к изменению транзита, в ответ на раздражающие стимулы [6]. Впоследствии общепринятым названием заболевания стало «синдром раздраженного кишечника» (СРК), что, безуcловно, подчеркивает тот факт, что область заболевания выходит далеко за рамки ободочной кишки. Как видно, название закрепилось в литературе, потому что оно довольно неспецифично, т. е. не указывает, какая часть кишечника является раздраженной или что вызывает это раздражение, а формулировка «синдром» предполагает полисимптомность [7].
Мысль о единстве патогенеза определенного набора кишечных симптомов и необходимости выделения их в самостоятельный синдром впервые возникла у N.A. Chaudhary и S.P. Truelove в 1962 г. [8]. Затем, в 1978 г., A.P. Manning постарался выделить наиболее достоверные для клинической диагностики синдрома симптомы и их сочетания, получившие в дальнейшем название «критерии Маннинга», которые в течение 2-х десятилетий использовались для отбора пациентов с СРК в большом количестве эпидемиологических и клинических исследований, включая интервенционные [9]. И уже потом была череда пересмотров критериев синдрома, получивших название Римских, последний из которых состоялся в 2006 г. В 2016 г. ожидается публикация четвертой редакции Римских критериев.
Почему же, несмотря на почти вековую историю существования концепции СРК, у медицинского сообщества все еще возникают вопросы относительно его трактовки, диагностики и лечения?
Для специалиста, интересующегося функциональной патологией органов пищеварения, не секрет, что среди практикующих врачей, а порой и научных сотрудников, как это ни странно, до сих пор существует недостаточно четкое представление о СРК. Этот емкий и понятный даже для пациентов термин несет в себе нечто большее, чем «раздражение в кишечнике». К сожалению, даже врачами разных специальностей СРК понимается по-разному [10].
Главной причиной такого расхождения во мнениях, на наш взгляд, является отсутствие общепринятой практики использования международных диагностических рекомендаций, составленных международными экспертными группами на основании данных эпидемиологических и клинических исследований.
Причин игнорирования диагностических критериев СРК немало, среди главных из них, вероятно, следует отметить следующие [10]:
– несовершенство любых критериев (отсутствие 100% чувствительности и специфичности);
– модификация критериев во времени, адаптация к которой в системе вузовского и послевузовского образования запаздывает;
– отличия в программах преподавания и интерпретации критериев для клиницистов и врачей диагностических служб;
– вариабельность клинических проявлений СРК;
– схожесть проявлений разных функциональных заболеваний ЖКТ, частое их сочетание (перекрест симптомов), что затрудняет дифференцирование отдельных форм;
– однотипность реакции кишечника на различные раздражающие стимулы, что лежит в основе похожих клинических проявлений при лимфоцитарном колите, язвенном колите в периоде эндоскопической ремиссии (так называемый СРК-подобный симптомокомплекс), клинически дифференцировать которые довольно сложно;
– «шаблонность» и инертность мышления интерниста.
Все больше критики звучит и в адрес самих Римских критериев. Все чаще нам напоминают о неспецифичности набора симптомов СРК и призывают не пропустить органическую патологию ЖКТ. Известно, что СРК не сопровождается репрезентативным риском развития органической патологии. Однако, по данным 15-летнего наблюдения за 112 пациентами г. Олмстед Каунти, штат Миннесота (США), с установленным диагнозом СРК, у 10 из них впоследствии была выявлена органическая патология ЖКТ: в 2 случаях – хронический панкреатит, у 4 больных – гастроинтестинальный рак различной локализации, у 2 пациентов – подострая кишечная непроходимость и у 2 – язвенная болезнь желудка [11].
С другой стороны, необходимость стратифицированного подхода к этой «безобидной» функциональной патологии подтверждается данными о значительном проценте больных СРК, подвергающихся необоснованным хиругическим вмешательствам – абдоминальным и тазовым операциям, включая холецистэктомию, гистерэктомию и аппендэктомию [12]. Так, по данным британских авторов, в 2000 г. в Великобритании на 1000 женщин в возрасте от 20 до 69 лет с установленным диагнозом СРК приходилось 16 необоснованных холецистэктомий [13]. При таких «взаимоотношениях» СРК и хирургии всегда проигрывает пациент, и, как нам представляется, задача клинициста заключается в кардинальном изменении данной ситуации. Все это лишний раз подтверждает актуальность рассматриваемой проблемы, необходимость дальнейшего ее изучения и изменения легкомысленного отношения к ней со стороны большинства наших коллег.
Вопросы определения СРК, его классификации и критериев постановки диагноза неоднократно и достаточно широко освещались в российской и зарубежной периодической печати, что позволяет нам не останавливаться подробно на этом разделе [10, 14]. Главным тезисом здесь хотелось бы отметить тот факт, что думающий и нежелающий навредить своему больному клиницист обязан, как минимум, строго следовать предлагаемым клиническим рекомендациям, диагностическим критериям и алгоритму действий, непременно оставляя за собой право на клиническую мысль.
В последнее десятилетие, несмотря на значительные трудности, в изучении этиологии и патофизиологии СРК достигнут значительный прогресс. В настоящее время считается, что в формировании болевого синдрома при СРК и главного его патогенетического звена – висцеральной гиперчувствительности – принимает участие комплекс взаимосвязанных механизмов. Ключевыми из них являются нарушения кишечной моторики [15], изменение качественного и количественного состава интестинальной микробиоты [16], нарушение функции слизистого барьера [17, 18], неярко (low-grade, субклинически) выраженные воспалительные изменения в слизистой оболочке кишечника [19] и нарушенное функционирование нейрогуморальной, так называемой, оси «головной мозг-кишечник» [20–22].
Переходя к вопросам терапии СРК, в частности воздействия на главный его симптом – боль, хочется вновь продемонстрировать, какие средства предлагаются для купирования ведущего симптома (табл. 1) [14].
Необходимо также напомнить, что непрекращающиеся до настоящего времени попытки разработать эффективную универсальную схему терапии СРК с пролонгированным действием пока не дали результата ни для одного варианта течения заболевания. Очевидно, это связано с тем, что проблема поиска и объективной оценки эффективности того или иного препарата достаточно сложна из-за многофакторности патофизиологии СРК, высокой вероятности рецидива под воздействием психоэмоциональных стрессовых триггеров и достаточно высокого эффекта плацебо у этой группы пациентов.
Вероятно поэтому, согласно опубликованным данным, наибольшим уровнем доказательности – 1В – по влиянию на глобальное улучшение состояния больных СРК обладают психологическая терапия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты [23, 24]. Остальные фармацевтические агенты имеют уровень доказательности не выше 2С.
Тем не менее, препараты, относящиеся к группе спазмолитиков, являются старейшими и наиболее изученными в терапии СРК [25–27]. И сегодня эта группа препаратов рассматривается в качестве первой линии для купирования боли при СРК [28].
Как известно, рекомендации различных научных обществ основаны на доступных доказательных фактах, полученных в многочисленных клинических и/или экспериментальных исследованиях. Ввиду недостаточного количества высококачественных клинических исследований, проводимых во всем мире, посвященных изучению эффективности и безопасности спазмолитиков, оценка их применения при СРК базируется на анализе результатов метаанализов и систематических обзоров.
И в настоящее время рекомендованный уровень доказательности 2С относительно их эффективности, вероятно, далек от истины. Происходит это в силу целого ряда ошибок, допускаемых в клинических исследованиях, – начиная от идеологических различий в понимании самого заболевания СРК и заканчивая методологическими и статистическими ошибками [29, 30]. Все это обусловливает трудность интерпретации результатов метаанализов и систематических обзоров.
Согласно рекомендациям Всемирной гастроэнтерологической организации, из этой группы препаратов в числе прочих к безопасному и эффективному применению рекомендован гиосцин бутилбромид (Бускопан®) [14]. На чем основаны рекомендации по купированию болевого синдрома при СРК, какова их доказательная база?
Так, по результатам метаанализа, опубликованного в 2001 г. и вобравшего в себя 23 клинических исследования и 6 представителей группы гладкомышечных миорелаксантов, включая зарегистрированные и известные в нашей стране гиосцин, пинавериум и тримебутин, было показано глобальное улучшение состояния и уменьшение боли у пациентов с СРК в 56 и 53% случаев соответственно, против группы плацебо – 38 и 41% соответственно, при этом разница в результатах оказалась статистически достоверной (p<0,01 в обоих случаях) [31].
В другом метаанализе, посвященном оценке эффективности спазмолитиков в числе ряда других средств и опубликованном в 2008 г., авторы во главе с A. Ford пришли к выводу, что псиллиум и спазмолитики (особенно гиосцин бутилбромид) значительно превосходят плацебо при лечении СРК; врачам следует рассматривать псиллиум и спазмолики (предпочтительно гиосцин) как средство первой линии в лечении СРК [32]. По данным этой работы, наиболее убедительные доказательства эффективности были получены для гиосцина (Бускопан®), который принимали более 400 пациентов, вошедших в исследование, и для того, чтобы предотвратить сохранение симптомов у одного пациента, требовалось пролечить гиосцин бутилбромидом 3,5 больных (NNT – число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы получить эффект у одного из них), что с позиций доказательной медицины является чрезвычайно высоким показателем.
Вскоре, после опубликования этих данных к вышеописанным выводам присоединился и Британский Национальный институт здравоохранения и клинического совершенствования (NICE), который в своих официальных рекомендациях, касающихся ведения пациентов с СРК, указывал на необходимость применения «спазмолитических агентов, на фоне изменения диеты и образа жизни» [33]. Метаанализ, выполненный этой авторитетной организацией, продемонстрировал, что практически все исследования с применением гиосцин бутилбромида показали статистически достоверные данные, и вес этих исследований в общей массе составил 60% среди всех включенных исследований в метаанализ, на основании которого были и сделаны столь убедительные выводы.
Позже специальная комиссия Американской коллегии гастроэнтерологов также изучила этот вопрос, подвергнув анализу 22 клинических исследования [23]. Оказалось, что каждое из них содержало достаточно большое количество методологических ошибок, включая используемые диагностические критерии, критерии включения, применяемый режим дозирования лекарственных препаратов, а также длительность терапии, оценку конечных точек исследования и число пациентов, включенных в исследование (лишь в 3 из них сообщалось о более чем 100 пациентах). С учетом этих ограничений анализу были подвергнуты данные 1778 пациентов с СРК. Обобщение результатов показало, что риск неэффективности спазмолитиков по сравнению с плацебо составил 0,68 (95% ДИ – 0,57–0,81), а NNT равнялось 5. При оценке риска развития нежелательных явлений при приеме спазмолитиков было выявлено, что они наблюдались у 1379 больных. С учетом значительной гетерогенности этой группы пациентов коэффициент риска развития побочных эффектов составил 1,62 (95% ДИ: 1,05–2,50), а NNT – 18 (95% ДИ: 7–217).
Подведя итог, Комиссия Американской коллегии гастроэнтерологов, опубликовав свои результаты в 2009 г., заключила, что «некоторые спазмолитики (гиосцин, циметропиум и пинавериум) могут давать кратковременный эффект по купированию боли или дискомфорта при СРК (уровень доказательности 2С), доказательств длительной эффективности нет (уровень доказательности 2В), доказательства безопасности и переносимости ограничены (уровень доказательности 2С)».
Подобные выводы прозвучали и в Кохрановском систематическом обзоре – самом независимом источнике информации для медицинского сообщества, опубликованном в 2011 г., в котором также на основании изучения данных метаанализа статистически сравнивалась эффективность использования различных представителей группы спазмолитиков с плацебо [34]. Главным критерием было влияние препаратов на абдоминальную боль и общее улучшение. В итоге, группа спазмолитиков показала свою эффективность и в том, и в другом случае.
Лишь в систематическом обзоре, посвященном оценке эффективности мебеверина при лечении СРК, включившем в себя 8 рандомизированных клинических исследований, 6 из которых были плацебо-контролируемые, с общим числом участников 555 (63% женщин), мебеверин, пожалуй, единственный из рассматриваемой группы миорелаксантов статистически значимой разницы по влиянию на болевой синдром и общее состояние больных СРК при сравнении с плацебо не продемонстрировал [35] .
Как видно из представленных данных, клиническая польза от назначения спазмолитических средств в борьбе с болевым синдромом при СРК неоспорима, и потому препараты этой группы оправданно именуются базисными, но весьма далека от совершенства с точки зрения недостаточно высокого результата в достижении 100% эффекта.
В сложившейся ситуации практикующему врачу при лечении пациента с СРК остается выбрать среди прочих равных по эффективности спазмолитик, обладающий высоким профилем безопасности, к которым, без сомнения, можно отнести гиосцин бутилбромид (Бускопан®). Бускопан® зарегистрирован на фармацевтическом рынке более 50 лет назад и в большинстве стран мира, включая США, доступен к безрецептурному отпуску (OTC – over-the-counter). Не проникая через гематоэнцефалический барьер и тем самым не оказывая влияния на ЦНС, имея абсолютную биодоступность менее 1% и одновременно вследствие высокой аффинности к мускариновым и никотиновым рецепторам Бускопан® распределяется главным образом в гладкомышечных клетках органов брюшной полости и малого таза, а также в интрамуральных ганглиях органов брюшной полости [36]. За счет таких фармакокинетических свойств он реализует свой спазмолитический эффект, практически не вызывая побочных реакций, частота возникновения которых сопоставима с плацебо и составляет 0,00000025% [36–39].
Переносимость препарата Бускопан® также сопоставима с плацебо, что клинически доказано при использовании препарата как короткими курсами длительностью до 3–х дней, так и длительными курсами от 4 нед. до 3 мес. [36]. При курсовой терапии препаратом Бускопан® более 45 дней частота рецидивов у больных СРК с преобладанием болевого синдрома снижается в 2 раза [42].
В ряде работ показано, что помимо спазмолитического эффекта, хороший анальгетический эффект препарата может быть связан и со снижением порога висцеральной гиперчувствительности, играющей важную роль в патогенезе СРК [41].
Время наступления эффекта при приеме препарата Бускопан® per os составляет 15 мин; продолжительность действия – 3–6 ч; период полувыведения – 4,2 ч. Рекомендуемая доза при приме внутрь: по 10–20 мг 3 р./сут взрослым и детям старше 6 лет. Рекомендованный курс лечения препаратом СРК с преобладанием болевого синдрома – минимум 4 нед. [33]. Существует также лекарственная форма препарата Бускопан® в ректальных суппозиториях, что в еще большей степени повышает скорость наступления эффекта и применяется по 1–2 суппозитория 3 р./сут также с 6-летнего возраста [43].
А как пациенты, страдающие СРК, купируют свои симптомы в реальной жизни? Понятно, что в различных странах ответ на этот вопрос будет неоднозначным и зависеть от множества факторов. Тем не менее, изучить данную проблему было призвано исследование, в котором были опрошены 717 пациентов, зарегистрированных в организации СРК-пациентов Германии [40] . Его результаты были впервые представлены медицинской общественности на 22-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе, которая прошла в октябре 2014 г. в столице Австрии Вене. 62% опрошенных составили женщины, средний возраст респондентов – 54 года, а средняя длительность заболевания была как минимум 10 лет. Заключением исследования было следующее – абдоминальная спастическая боль у пациентов с СРК является ведущим симптомом, в наибольшей степени оказывающим негативное влияние на качество жизни; в реальной жизни пациенты отдают предпочтение классическим проверенным безрецептурным препаратам, среди которых гиосцин бутилбромид (Бускопан®) для купирования болевого синдрома занимает лидирующую позицию с точки зрения наиболее частого применения и максимальной удовлетворенности пациентов его эффектом.
Кроме того, необходимо отметить еще одно знаковое событие, которое прошло в рамках упомянутого конгресса. В Вене состоялось выездное заседание Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), на котором под председательством чл.-корр. РАН, проф. И.В. Маева обсуждался алгоритм РГА по диагностике и лечению абдоминальной боли. По итогам обсуждения было сделано заключение о внесении в текст рекомендаций соглашения о том, что Бускопан® по критериям своей эффективности, скорости наступления эффекта, возможности применения в диагностических методиках и чрезвычайно высокой безопасности является препаратом первого выбора при диагностическом поиске при абдоминальной боли.
Литература
1. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterol. 2006. Vol. 130, №5.
2. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome // Clin. Epidemiol. 2014. Vol. 6. P. 71–80.
3. Ford A.C., Formfn В., Bailey A.G. et al. Effect of dyspepsia on survival: a longitudinal 10-year follow-up study // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107. P. 912–921.
4. Koloski N.A., Boyce P.M., Jones M.P. et al. What level of IBS symptoms drives impairment in health-related quality of life in community subjects with irritable bowel syndrome? Are current IBS symptom thresholds clinically meaningful // Qual. Life Res. 2012. Vol. 21 (5). P. 829–836.
5. Monnikes H. Quality of life in patients with irritable bowel syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2011. Vol. 45(Suppl). S. 98–101.
6. Alvarez W.C. The motor functions of the intestine from a new point of view // JAMA. 1915. Vol. 65. P. 388–394.
7. Черемушкин С.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкина Н.В., Кривобородова Н.А. Возможности купирования боли при синдроме раздраженного кишечника // Фарматека. 2013. № 18 (271). С. 84–93.
8. Chaudhary N.A., Truelove S.C. The irritable colon syndrome: a study of the clinical features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases // Q. J. Med. 1962. Vol. 31. P. 307–323.
9. Manning A.P., Thompson W.G., Heaton K.W., Morris A.F. Towards positive diagnosis of the irritable bowel // BMJ. 1978. Vol. 2. P. 653–654.
10. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В. Эволюция представлений о синдроме раздраженного кишечника. Методическое пособие для врачей. М., 2013.
11. Owens D.M., Nelson D.K., Talley N.J. The irritable bowel syndrome: long-term prognosis and the physician-patient interaction // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. P. 107–112.
12. Walker E.A. et al. Chronic pelvic pain and gynecological symptoms in women with irritable bowel syndrome // J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 1996. Vol. 17(1). P. 39–46.
13. Kennedy T.M., Jones R.H. Epidemiology of cholecystectomy and irritable bowel syndrome in a UK population // Br. J. Surg. 2000. Vol. 87(12). P. 1658–1663.
14. World Gastroenterology Organization. Global Guideline. Irritable bowel syndrome: a global perspective, 2009.
15. Kanazawa M., Palsson O.S., Thiwan S.I. et al. Contributions of pain sensitivity and colonic motility to IBS symptom severity and predominant bowel habits // Am. J. Gasroenterol. 2008. Vol. 103. P. 2550–2561.
16. Simren M., Barbara G., Flint H.J. et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report // Gut. 2013. Vol. 62. P. 159–176.
17. Camilleri M., Lasch K., Zhou W. Irritable bowel syndrome: methods, mechanisms, and pathophisiology. The confluence of increased permeability, inflamation, and, pain in irritable bowel syndrome // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2012. Vol. 303. G.775–785.
18. Shulman R.J., Jarrett M.E., Cain K.C. et al. Associations among gut permeability, inflammatory markers, and symptoms in patients with irritable bowel syndrome // J. Gastroenterol. 2014;. doi:10.1007/s00535-013-0919-6.
19. Ford A.C., Talley N.J. Mucosal inflammation as a potential etiological factor in irritable bowel syndrome: a systematic review // J. Gastroenterol. 2011. Vol. 46. P. 421–431.
20. Koloski N.A., Jones M., Kalantar J. et al. The brain-gut pathways in functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 12-year prospective population-based study // Gut. 2012. Vol. 61. P. 1284–1290.
21. Mayer E.A., Tillisch K. The brain-gut axis in abdominal pain syndromes // Ann. Rev. Med. 2011. Vol. 62. P. 381–396.
22. Stasi C., Rosselli M., Bellini M. et al. Altered neuro-endocrine-immune pathways in irritable bowel syndrome: the top-down and the bottom-up model // J. Gastroenterol. 2012. Vol. 47. P. 1177–1185.
23. Brandt L., Chey W., Foxx-Orenstein A. et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. 2009. Vol. 104 (1). P. 1–35.
24. Рекомендации РГА по лечению СРК http://www.gastro.ru/?pageId=41.
25. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. Functional bowel disorders // Gastroenterol. 2006. Vol. 130. P. 1480–1491 [PMID: 16678561].
26. Camilleri M., Andresen V. Current and novel therapeutic Chang FY. IBS pathogeneses and treatments options for irritable bowel syndrome management // Dig. Liver Dis. 2009. Vol. 41. P. 854–862 [PMID: 19665953 DOI: 10.1016/j.dld.2009.07.00.
27. Chang F.Y. IBS pathogeneses and treatments options for irritable bowel syndrome management // Dig. Liver Dis. 2009. Vol. 41. P. 854–862 [PMID: 19665953 DOI: 10.1016/j.dld.2009.07.009].
28. Chang F.Y. Irritable bowel syndrome: the evolution of multy-dimensional looking and multidisciplinary treatments // World J. Gastoenterol. 2014. Vol. 20(10). P. 2499–2514.
29. Ballou S.K., Keefer L. Multicultural considerations in the diagnosis and management of irritable bowel syndrome: a selective summary // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 25. P. 1127–1133 [PMID: 23778308 DOI: 10.1097/MEG.0b013e3283632bf2].
30. Tack J., Fried M., Houghton L.A. et al. Systematic review: the efficacy of treatments for irritable bowel syndrome – a European perspective // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 24. P. 183–205 [PMID: 16842448 DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.02938].
31. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15(3). P. 355–361.
32. Ford A.C., Talley N.J., Spiegel B.M. et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // BMJ (Clinical research ed). 2008337:a2313.
33. NICE clinical guideline 61 guidance.nice.org.uk/cg6
34. Ruepert L., Quartero A.O., de Wit N.J. et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011, Issue 8.
35. Darvish-Damavandi M., Nikfar S., Abdollahi M. A systematic rewiev of efficacy and tolerability of mebeverin in irritable bowel syndrome // World J. Gastroenterol 2010. Vol. 16(5). P. 547–553.
36. Tytgat G.N. Hyoscine butylbromide: a review of its use in the treatment of abdominal cramping and pain // Drugs. 2007. Vol. 67(9). P. 1343–1357.
37. Ge Z. et al. Efficacy and tolerability of two oral hyoscine butylbromide formulations in Chinese patients with recurrent episodes of self- reported gastric or intestinal spasm-like pain // Intern. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 49:3. P.198–205.
38. Schаfer E., Ewe K. Efficacy and tolerability of Buscopan Plus, Buscopan, paracetamol and placebo in outpatients with IBS // Fortschritte der Medizin. 1990. Vol. 108. P. 42–50.
39. Nigam P. Different therapeutic regimens in irritable bowel syndrome // J. Assoc. Physicians.1984. Vol. 32(12). P. 1041–1044.
40. Plomer M., Weiser T., Weigmann H. et al. How do IBS patients treat their symptoms under real life conditions? Result from a survey among the members of a German IBS patient organization (Deutsche reizdarmselbthilfe E.V.). 22nd United European Gastroenterology Week, October 18–22, 2014. Vienna, Ausria. P. 1555.
41. Khalif I.L., Quigley E.M., Makarchuk P.A. et al. Interactions between symptoms and motor and visceral sensory responses of irritable bowel syndrome patients to antispasmodics // Gastrointestin Liver Dis. 2009 Mar;18(1):17-22.
42. Using Hyoscine Butylbromide in IBS-a Patients With a Pain Syndrome, DDW, May 2012. V. 142, Issue 5, Supplement 1, P. S-804.
43. Инструкция по медицинскому применению.
