Экстракт белладонны, содержащий атропин и гиосцин, длительное время был единственным лекарственным средством, снижавшим секрецию HCl на продолжительное время. Однако такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, затруднение при мочеиспускании, препятствовали длительному применению препарата. Антациды, используемые с античных времен, быстро купирующие симптомы и дающие хороший терапевтический эффект при легких формах заболеваний, также не позволяли радикально изменить ситуацию. С конца XIX века и практически до конца XX надежное лечение язвенной болезни осуществлялось главным образом хирургами. Хирургические методы были направлены на уменьшение объема продуцируемой желудком соляной кислоты посредством частичной или тотальной гастрэктомии или с помощью различных вариантов ваготомии. Однако лишь в последние 20–30 лет, когда были синтезированы и получили клиническое применение блокаторы Н2–рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы (ИПП), врачи получили возможность с помощью фармакологических средств адекватно регулировать секрецию соляной кислоты и эффективно лечить кислотозависимые заболевания.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – заболевания, известные не одно столетие, однако решающие шаги для понимания их этиологии и патогенеза, разработки действенного лечения были сделаны относительно недавно – в последнюю четверть XX века. Уточнение молекулярных механизмов кислотной продукции и ее регуляции, разработка новых классов антисекреторных лекарственных препаратов, возможность визуализации эрозивно–язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки с помощью фибро– и видеоэндоскопов, открытие Helicobacter pylory (в 2005 году австралийским ученым Робину Уоррену и Барри Маршаллу1 за открытие и обоснование роли этого микроорганизма в патогенезе развития хронического гастрита и язвенной болезни была присуждена Нобелевская премия в области медицины и физиологии) послужили фундаментом для коренного изменения врачебной тактики, а главное, улучшили прогноз и качество жизни больных язвенной болезнью [2].
Контроль кислотной продукции и эрадикация инфекции геликобактер пилори являются в настоящее время самыми действенными лечебными мероприятиями при язвенной болезни.
Благодаря клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотную продукцию существует прямая зависимость. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторных агентов, но и их способностью «удерживать» рН в желудке выше 3 в течение заданного времени. Установлено, что язва двенадцатиперстной кишки заживает за 4 недели в 100% случаев, если поддерживается интрагастральный рН выше 3 на протяжении 18–20 часов в течение суток. Несмотря на то, что у больных язвенной болезнью желудка, как правило, отмечаются умеренные показатели желудочной секреции, антисекреторная терапия обязательна и для них. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением, чем дуоденальная, поэтому применение антисекреторных препаратов должно быть более продолжительным (6–8 недель). Добиться такого контроля кислотной секреции удалось благодаря появлению принципиально нового класса блокаторов желудочной секреции – ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эти препараты оказывают существенное влияние на течение язвенной болезни, увеличивают частоту заживления язв, уменьшают число осложнений. Омепразол – первый и наиболее широко используемый противоязвенный препарат – стал «золотым» стандартом терапии язвенной болезни.
Следует, однако, заметить, что среди омепразолов представленных в России, лишь препарат «Ультоп», производимый словенской фармацевтической компанией КРКА, обладает доказанной в сертификационных лабораториях Германии биоэквивалентностью с оригинальным омепразолом.
Имеющиеся научные данные однозначно указывают на необходимость уничтожения геликобактер пилори и при язвенной болезни желудка, и при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, причем как в период обострения заболевания, так и ремиссии. Возможность предупредить рецидивы язвенной болезни выдвигает эрадикацию инфекции на первое место в лечении этого страдания. В лечебные схемы, применяемые во всем мире, в соответствии с последними международными рекомендациями (Маастрихт–3) включены препараты, блокирующие выделение соляной кислоты (обязательно ИПП), и антибактериальные средства (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол), назначаемые в течение 10–14 дней [4,8].
Учитывая финансовые возможности населения, оправдан вопрос о доступности соответствующего требованиям времени лечения, поскольку схемы антигеликобактерной терапии являются дорогостоящими. Однако математическое моделирование показывает, что более высокие начальные затраты впоследствии окупаются, если иметь в виду затраты на лечение, предупреждение последующих рецидивов, снижение дней нетрудоспособности. Выполненные в Санкт–Петербурге расчеты показали, что применяемая эрадикационная схема на основе омепразола (Ультопа 20 мг х 2 раза в сутки, амоксициллина 1000 мг х 2 раза в сутки и кларитромицина 500 мг х 2 раза в сутки) дает экономический эффект в 7,5 рубля на каждый вложенный в эрадикацию рубль.
Таким образом, антигеликобактерная терапия при поддержке антисекреторных препаратов (в первую очередь ИПП, например, Ультопа) дает возможность успешного лечения обострения язвенной болезни и предотвращает рецидивы заболевания.
Алгоритм ведения больных, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, представлен на схеме 1.
Другой актуальной проблемой внутренней медицины является лечение и профилактика патологии желудочно–кишечного тракта, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ацетилсалициловой кислоты, и обозначаемой термином НПВП–гастропатия (рис. 1). Начало серьезного повсеместного изучения НПВП–ассоциированной патологии приходится на конец 1970–х годов, когда было статистически обосновано отрицательное влияние данных лекарственных средств на состояние желудка и двенадцатиперстной кишки. Оказалось, что больные ревматическими заболеваниями, получающие НПВП, гибнут от желудочно–кишечных кровотечений и перфорации язв в чаще, чем люди, не принимающие этих препаратов. Стало очевидным, что половина тяжелых осложнений гастропатии спровоцирована именно приемом НПВП, а прием антацидов и Н2–блокаторов гистаминовых рецепторов в стандартных дозах не приводит к желаемому снижению частоты тяжелых побочных эффектов. Поэтому при отсутствии реальной возможности медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений эта патология в течение длительного времени рассматривалась как неизбежное зло.
Но и сегодня в мире ситуация остается крайне тревожной. Так, современная статистика свидетельствует: риск желудочно–кишечных кровотечений при приеме НПВП возрастает в 3–5 раз, прободений – в 6, риск смерти от осложнений, связанных с поражением желудочно–кишечного тракта – в 8 раз. У 40–50% пациентов, госпитализируемых с диагнозом острого желудочно–кишечного кровотечения, оно обусловлено приемом данного класса лекарственных средств. В Великобритании от подобных осложнений ежегодно умирают до 2000 пациентов, в США прием НПВП является причиной 100000 госпитализаций и 16000 случаев смерти в год [7].
В Москве 34,6% случаев госпитализаций с диагнозом «острое желудочно–кишечное кровотечение» непосредственно связаны с приемом НПВП [5]. Кровотечение и перфорация язвы являются причиной смерти пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями и принимающих НПВП, и составляют 13,8% среди непосредственных причин гибели больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и системной красной волчанкой [6].
По данным анкетирования 3037 больных, страдавших ревматическими заболеваниями, частота желудочно–кишечных кровотечений и перфораций составила 1,5%, язва желудка или двенадцатиперстной кишки была диагностирована у 23,6% опрошенных с язвенной болезнью в анамнезе и 15,7% лиц, не имевших «язвенного» анамнеза [3].
Патогенез происходящих в слизистой оболочке изменений хорошо изучен. В 1971 г. Vane установил, что НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Угнетение активности ЦОГ–1 вызывает нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, в то время как подавление активности изомера ЦОГ–2 определяет противовоспалительное действие. Ингибирование ЦОГ–1 – тромбоцитов ведет к расстройству их функции, что служит одним из факторов, способствующих высокой частоте ЖКК. Большинство НПВП являются слабыми кислотами, способными оказывать прямое раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка и кишечника. Прием НПВП приводит к снижению кровотока в слизистой оболочке желудка, уменьшению выработки желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции HCl и продукции пепсиногена, усилению апоптоза и десквамации эпителиальных клеток, изменению гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, фактора некроза опухоли, увеличению хемотаксиса нейтрофилов (рис. 2).
Перспективы антисекреторной терапии оказались обнадеживающими лишь с появлением новой группы мощных блокаторов желудочной секреции – ИПП. Омепразол (Ультоп), как, впрочем, и другие представители этой группы лекарственных препаратов, оказался весьма эффективными для лечения и профилактики НПВП–гастропатий, язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.
В многоцентровых международных сравнительных исследованиях было доказано, что ИПП по своему лечебному действию при НПВП–гастропатиях превосходят Н2–блокаторы или их эффективность сопоставима с таковой у синтетического аналога простагландина Е1 мизопростола, однако омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные явления. Было доказано, что ИПП являются препаратами выбора для лечения НПВП–индуцированных язв и эрозий, профилактики желудочно–кишечных кровотечений.
Для лечения НПВП–гастропатий омепразол (Ультоп) назначают в дозе 40 мг в сутки (разделенной на два приема или однократно) на 4–6 недель, при необходимости курс терапии может быть продлен. Ультоп (20 мг или одна капсула в сутки) также является превосходным средством для постоянной медикаментозной профилактики рецидивов язв и эрозий, действенным средством первичной профилактики эрозивно–язвенных поражений желудочно–кишечного тракта, включая кровотечения, у пациентов, принимающих НПВП. Кроме того, согласно рекомендациям III Маастрихтского соглашения (2005), для профилактики НПВП–гастропатий при выявлении у больных инфекции геликобактер пилори показана ее эрадикация (10–дневный курс обязательно должен включать прием два раза в сутки ИПП, например, Ультопа, и двух антибиотиков – амоксициллина и кларитромицина).
Особое значение в последние годы приобрела гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, частота и тяжесть которой увеличиваются во многих странах мира, включая Россию. Как правило, лечение любого больного ГЭРБ начинают с рекомендаций по изменению стиля жизни, соблюдению диеты, а также назначения различных лекарственных средств (антацидов, прокинетиков, блокаторов Н2–рецепторов гистамина, ингибиторов протонной помпы). Главной проблемой лечения ГЭРБ признана необходимость приема больными больших доз антисекреторных препаратов, проведения длительной основной (до 12 недель) и поддерживающей терапии. На сегодня общепринятой является тактика назначения ИПП в качестве инициального средства лечения, поскольку многочисленные клинические исследования показали, что, например, применение первого из данного класса препарата – омепразола – позволяет существенно повысить эффективность лечения ГЭРБ по сравнению с предшествовавшим периодом применения блокаторов Н2–рецепторов гистамина, прокинетиков и антацидов. Именно назначение ИПП дает возможность достичь заживления эрозий пищевода в контрольные сроки у 90–96% больных, избавить пациента от изжоги (основного симптома болезни) в течение первых 24–48 часов [1].
В нашей стране наибольшее распространение для лечения ГЭРБ, как и язвенной болезни, нашел омепразол, не утративший своих лидирующих позиций, несмотря на появление других препаратов этого класса. Что касается Ультопа, то в пользу его использования для терапии больных ГЭРБ свидетельствуют исследования, проводившиеся не только за рубежом, но и в нашей стране. В 2004 году было закончено одно из них, в котором участвовали ведущие медицинские центры Москвы и Санкт–Петербурга, по оценке эффективности и безопасности применения Ультопа у 120 больных с различными формами ГЭРБ (препарат назначался в зависимости от стадии заболевания по 20 или 40 мг в сутки в течение 8 недель). Работа доказала высокую эффективность Ультопа в заживлении всех форм эрозивного эзофагита, купировании симптомов болезни (прежде всего изжоги), что привело к значительному улучшению качества жизни пациентов. При этом побочных эффектов в процессе терапии не наблюдалось.
После завершения активной фазы лечения больному ГЭРБ показано проведение поддерживающей терапии, как правило, в режиме «по требованию». В этом случае достаточен прием омепразола в дозе 10 мг в день появления изжоги и на следующий, свободный от симптома день (Ультоп имеет указанную дозировку, что выгодно отличает его от прочих омепразолов). Алгоритм ведения больных ГЭРБ представлен на схеме 2.
Заключая сказанное, необходимо подчеркнуть, что при выборе оптимального препарата для терапии кислотозависимых заболеваний (язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) необходимо прежде всего учитывать его клиническую эффективность, основанную на быстроте купирования симптомов, скорости заживления эрозивно–язвенных дефектов, длительности противорецидивного эффекта. Именно благодаря своей высокой терапевтической активности, доступности и безопасности на сегодня препаратом выбора, ключом к решению задачи лечения кислотозависимых заболеваний является ингибитор протонной помпы омепразол.
*1 В 1983 году ученые обнаружили, что у больных хроническим антральным гастритом чрезвычайно часто выявляется бактерия, ус-
ловно названная ими «кампилобактер» (подобный микроорганизм), в последующем получившая название Helicobacter pylory.
Предположение о чисто инфекционной природе хронического антрального гастрита потребовало для его доказательства сугубо
научных подходов, используемых в изучении классических инфекций. Они были описаны еще в XIX веке, на заре эры микробио-
логии и открытия многих возбудителей инфекционных болезней и известны в виде постулатов Коха.
Изучая открытый микроорганизм, Б. Маршалл в духе выдающихся ученых прошлого поставил эксперимент на себе, приняв внутрь
суспензию чистой культуры геликобактер пилори, которая была получена из биоптата слизистой оболочки желудка больного,
страдавшего хроническим активным гастритом. На 10–й день с момента заражения в слизистой оболочке желудка Маршалла бы-
ли обнаружены все признаки, характерные для гастрита, хотя до заражения этих изменений не наблюдалось.
Утверждение геликобактер пилори в качестве этиологического фактора хронического гастрита позволило по–новому взглянуть
не только на различные формы гастрита, но и на язвенную болезнь, в корне изменило терапевтические подходы к лечению дан-
ных заболеваний.
Литература
1. Бурков С.Г., Арутюнов А.Г., Алексеева Е.П., Юренев Г.Л. Бронхолегочная и орофарингеальная патология и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007. – № 1. – С. 35–41.
2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Болезни пищевода и желудка. Краткое практическое // М.: МЕДпресс–информ, 2002. – 144 с.
3. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // РМЖ. – 2006. – № 25. – С. 1769–1778.
4. Логинов А.Ф. «Маастрихт–3» – современная тактика диагностики и лечения инфекции Helicobacter Pylori // Фарматека. – 2006. – № 12. – С. 46–48.
5. Рябкова А.П., Шостак Н.И., Малярова Л.А. Желудочно–кишечные кровотечения, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Врач. – 2004. – № 4. – С. 26–27.
6. Сорцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно–кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями // Научно–практическая ревматология. – 2005. – № 4. – С. 34–37.
7. Graham D.Y., Opekun A.R., Wilingham F.F., Qureshi A.J. Visible small–intestinal mucosal injuri in chronic NSAID ulcers // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2005; 3: 55–59.
8. Malfertheiner P., Meagraud F., O’Morain C., Guidelines for the Management of Helicobacter Pylori infection Business briefing // European Gastroenterology Review. – 2005: 59–60, 998–99.
