Современные взгляды на проблему поражения печени и желчевыводящих путей, связанного с гельминтом Оpisthorchis viverrini

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,655*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №26 от 23.12.2016 стр. 1811-1814
Рубрика: Гастроэнтерология
Поражение печени и желчевыводящих путей, вызванное гельминтом – трематодой Opisthorchis viverrini, представляет собой серьезную проблему для системы здравоохранения в странах Азии, в особенности в Таиланде и Вьетнаме. В последние годы резко увеличился поток граждан Российской Федерации на данном туристическом направлении, а в клинической практике появились неясные случаи диффузных заболеваний печени у лиц, находившихся в этих регионах. Представляется важным осветить особенности развития поражений печени и желчевыводящих путей при заражении Opisthorchis viverrini для своевременного распознавания и лечения данного гельминтоза специалистами. В статье подробно описано клиническое течение заболевания: острая стадия может длиться до 2-х месяцев, после чего клинические симптомы постепенно стихают и болезнь переходит в хроническую стадию. Среди симптомов болезни в некоторых случаях могут быть только симптомы холангита и холецистита, в других – сочетание их с признаками недостаточности пищеварительных ферментов или аллергическими реакциями. Лечение осуществляется в 3 этапа, единственным препаратом для лечения любой описторхозной инвазии является антигельминтик празиквантель.

Ключевые слова: Opisthorchis viverrini, трематода, заболевания печени, гельминтоз.

Для цитирования: Ахмедов В.А., Гаус О.В. Современные взгляды на проблему поражения печени и желчевыводящих путей, связанного с гельминтом Оpisthorchis viverrini // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №26. С. 1811-1814
Current views on liver and bile duct disorders caused by Оpisthorchis viverrini
Akhmedov V.A., Gaus O.V.

Omsk State Medical University

Liver and bile duct disorders caused by trematoda Opisthorchis viverrini (persists as metacercaria in the muscles of freshwater fish) is an important health care issue in Asian countries, in particular, in Thailand and Vietnam. In recent years, the number of Russian tourists who visit these countries is growing. Meanwhile, unclear diffuse liver disorders in patients who visited these areas are more common in clinical practice. It is of crucial importance to discuss clinical features of liver and bile duct disorders caused by Opisthorchis viverrini to provide early diagnosis and treatment of this helminthosis. The paper describes in detail clinical course of the disease. Acute phase lasts up to two months, then clinical symptoms gradually reduce, and the disease converts to chronic condition. The disease can manifest with the symptoms of cholangitis and cholecystitis only or in combination with digestive enzyme deficiency signs or allergic reactions. Three-step therapy with praziquantel is prescribed for Opisthorchis invasion.

Key words: Opisthorchis viverrini, trematoda, liver disorders, helminthosis.

For citation: Akhmedov V.A., Gaus O.V. Current views on liver and bile duct disorders caused by Оpisthorchis viverrini // RMJ. 2016. № 26. P. 1811–1814.

Статья посвящена проблеме поражения печени и желчевыводящих путей, связанной с гельминтом Оpisthorchis viverrini

    Opisthorchis viverrini представляет собой гельминт из рода трематод, который присутствует в виде метацеркарии в мышцах пресноводных рыб [1]. Заболевание возникает при употреблении человеком недостаточно термически обработанной рыбы, инфицированной метацеркариями. Половозрелый гельминт паразитирует в организме человека 10 и более лет, располагаясь на эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков. Эндемичными регионами для Opisthorchis viverrini являются страны Юго-Восточной Азии, такие как Таиланд, Лаос, Вьетнам, Камбоджа [2]. Описторхоз, вызванный Opisthorchis viverrini, наиболее активно изучается в Таиланде, где, по состоянию на 2009 г., приблизительно 6 млн человек инфицированы данным гельминтом, что составляет 8,7% всего населения страны [3]. 
    В последние годы наметился рост поездок туристов из России в страны Юго-Восточной Азии и, как следствие, увеличилось число пациентов с неуточненными поражениями печени и желчевыводящих путей. В связи с этим представляет большой практический интерес анализ зарубежной научной литературы для информирования клиницистов, занимающихся этой проблемой. 
    Инфицирование Opisthorchis viverrini может приводить к внезапному появлению холангита, желтухи с кожным зудом, гепатомегалии, перидуктулярного фиброза, холецистита и холелитиаза [4].
    Проведенные экспериментальные и эпидемиологические исследования показали выраженную связь паразитирования Opisthorchis viverrini с риском формирования холангиокарциномы и раком холедоха [5]. Отмечено, что из 5 наиболее крупных регионов Таиланда частота развития холангиокарциномы наиболее высока в регионах с широким распространением Opisthorchis viverrini среди населения [6]. Более того, в этих же регионах была отмечена наиболее высокая смертность среди мужчин от холангиокарциномы. В провинции Хон Каен на северо-западе Таиланда, где была выявлена максимальная инфицированность населения Opisthorchis viverrini, отмечается и самая большая распространенность холангиокарциномы в мире [7].
    Риск инфицирования паразитом Opisthorchis viverrini напрямую определяется употреблением недостаточно термически обработанной рыбы, а также культурой населения, традициями приготовления блюд из рыбы и плохими санитарными условиями [8].
    В настоящее время выделяют 3 группы факторов высокого риска формирования холангиокарциномы у пациентов, инфицированных Opisthorchis viverrini: 1) механическое повреждение эпителия билиарных протоков, связанное с активностью паразитов во время питания; 2) иммунопатологическая реакция инфицированного макроорганизма в ответ на воспаление, обусловленное паразитированием трематоды; 3) токсический эффект выделяемых гельминтом субстанций [9]. Взаимодействие этих 3-х механизмов между собой только усугубляет процесс хронического воспаления в билиарных протоках и повышает риск формирования холангиокарциномы. Формирование механического повреждения протоков связано с прикреплением сосальщика крючковидными присосками к эпителию билиарных протоков, что необходимо для процесса питания трематоды. При длительном паразитировании трематод отмечается изъязвление желчных протоков [10]. 
    Иммунный ответ макроорганизма на паразитирование Opisthorchis viverrini ассоциирован с увеличением выработки провоспалительного цитокина – интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови, что приводит к высокому риску формирования и прогрессирования перидуктулярного фиброза и, возможно, участвует в последующем развитии холангиокарциномы [11]. Также доказано, что инфицирование Opisthorchis viverrini приводило к повышению продукции холангиоцитами провоспалительных цитокинов – ИЛ-6 и ИЛ-8 [11].
    При длительном течении патологического процесса происходит активация факторов роста, которые усиливают процесс образования и депозиции соединительной ткани, тем самым запуская постепенный процесс ремоделирования нормальной структуры билиарного эпителия с формированием перидуктулярного фиброза [12]. В свою очередь, накопление фиброзных элементов около билиарных протоков приводит к снижению их сократительной функции и, как следствие, к нарушению оттока желчи и образованию внутрипротокового билиарного сладжа [12]. Однако такие выраженные изменения могут встречаться не у всех пациентов, инфицированных Opisthorchis viverrini. Доказано, что наибольшие изменения возможны у лиц, имеющих так называемый «провоспалительный фенотип», т. е. отличающихся выраженным провоспалительным цитокиновым ответом на паразитирование Opisthorchis viverrini, а значит, имеющих более высокий риск формирования перидуктулярного фиброза и холангиокарциномы за счет длительного и стойкого повышенного синтеза цитокинов [13]. В некоторых случаях у данной группы пациентов с выраженным провоспалительным ответом повышенная продукция провоспалительных цитокинов продолжается даже после проведения успешной дегельминтизационной терапии («тлеющее» иммунное воспаление), приводя к персистенции перидуктулярного фиброза даже спустя месяцы и годы после излечения описторхоза [14].

    Клиника

    В клиническом течении болезни различают острую и хроническую стадии.
    Для легких форм описторхоза в острой фазе характерно внезапное повышение температуры тела до 38 °С, которая затем держится на субфебрильном уровне в течение 1–2 нед. Появляется слабость, повышенная утомляемость, в крови определяются умеренно выраженный лейкоцитоз и эозинофилия. При этом пациента могут беспокоить боли в животе неопределенной локализации, отмечается послабление стула [12].
    Для среднетяжелых форм в острой фазе характерны лихорадка длительностью около 3-х недель с подъемом температуры до 39 °С и выше, более выраженные лейкоцитоз и эозинофилия, уртикарные высыпания на кожных покровах, появление болей в мышцах и суставах. При объективном осмотре печень увеличена. Иногда возникают рвота и диарея.
    Для тяжелого течения острого описторхоза характерны ярко выраженные общетоксические и аллергические проявления в виде гектической лихорадки, полиморфных высыпаний на кожных покровах, головная боль, заторможенность сознания или возбуждение, бессонница. В этих случаях основными симптомами в клинической картине становятся проявления аллергического паренхиматозного гепатита, боли в области правого подреберья, желтуха, гепатомегалия, повышенное содержание билирубина и трансаминаз в биохимическом анализе крови [12].
    У некоторых пациентов могут наблюдаться эрозии и язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке, приступообразные боли в правом подреберье и эпигастральной области, тошнота, рвота, вздутие живота. В некоторых случаях, вследствие аллергизации организма, появляются кашель, иногда с астматическим компонентом, боль в грудной клетке при дыхании [9].
    В острой стадии заболевания в общем анализе крови характерен лейкоцитоз с эозинофилией (от 10–20 до 60–80%), иногда с формированием лейкемоидной реакции (20–60×109/л), увеличение СОЭ. Эти изменения наиболее ярко бывают выражены на 2–3-й неделе болезни. В биохимическом анализе крови обнаруживается повышение уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и прямого билирубина [9].
    Острая стадия заболевания длится до 2-х месяцев, после чего клинические симптомы постепенно стихают и болезнь переходит в хроническую стадию, характеризующуюся самыми разнообразными клиническими проявлениями, которые нередко развиваются лишь спустя несколько лет. В одних случаях описторхоз может проявляться только симптомами холангита и холецистита, в других – признаками недостаточности пищеварительных ферментов, а в третьих – разнообразными аллергическими реакциями [12].
    Чаще всего хроническая стадия заболевания проявляется симптомами поражения гепатобилиарной системы. Беспокоит чувство тяжести, распирания в эпигастральной области и правом подреберье, иногда с иррадиацией в спину и левое подреберье. При этом у пациентов снижается аппетит, появляется тошнота, рвота, нередки диспепсические расстройства. При объективном осмотре у большинства пациентов печень немного увеличена и уплотнена, умеренно болезненна при пальпации. Биохимические показатели функции печени чаще остаются в пределах нормы. Температура тела, как правило, не повышается. Во время проведения дуоденального зондирования затруднена возможность получения рефлекса со стороны желчного пузыря. Количество желчи, особенно порции «В», увеличено. При микроскопическом исследовании желчи обнаруживаются лейкоциты и эпителиальные клетки. Методами холецистографии и УЗИ часто определяется дискинезия желчных путей и желчного пузыря [9].
    Нередко течение описторхоза осложняется присоединением вторичной инфекции желчевыводящих путей. В этих случаях повышается температура тела, нарушаются функции печени, которая значительно увеличивается в размерах, может наблюдаться кратковременная желтуха. При посеве желчи обнаруживается патогенная микрофлора. В крови отмечается лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле. Увеличивается СОЭ, выявляется гаммаглобулинемия, повышается содержание билирубина и возрастает активность трансаминаз. Длительное течение инвазии может приводить к формированию синдрома хронического гепатита, а в последующем – к развитию цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы.
    При поражении поджелудочной железы возникают боли опоясывающего характера с иррадиацией в левую половину грудной клетки, спину, левое плечо. Периодически натощак появляется гипергликемия и снижается содержание пищеварительных ферментов.
    Вследствие поражения центральной нервной системы могут возникать головная боль, головокружение, нарушение сна, эмоциональная неустойчивость, депрессивные расстройства, раздражительность, частая смена настроения, повышенное потоотделение.
    При хроническом описторхозе в ряде случаев может отмечаться поражение сердечно-сосудистой системы, которое проявляется болями или неприятными ощущениями за грудиной, сердцебиением. Границы сердца могут быть расширены, тоны приглушены, возникают тахикардия, артериальная гипотензия. На ЭКГ выявляются диффузные дистрофические изменения миокарда [12].

    Диагностика

    При подозрении на описторхозную инвазию после сбора эпидемиологического анамнеза и оценки данных объективного статуса следует провести серологические реакции – иммуноферментный анализ (ИФА). При этом выявляются антитела (иммуноглобулины классов М и G) в сыворотке крови больных описторхозом. Используется реакция ИФА с описторхозным антигеном для выявления противоописторхозных антител. Диагностическая ценность ИФА довольно высока в острую фазу описторхоза: более чем у 95% больных ИФА положительный и титр антител достаточно высок (1:400–1:800). В случаях хронических форм диагностическая значимость ИФА ниже. В хроническую фазу заболевания активно применяют обнаружение яиц паразита в кале при не менее чем пятикратном исследовании [15], а также в желчи, полученной при проведении дуоденального зондирования [9].
    В последние годы ведется активный поиск маркеров, отражающих неблагоприятный прогноз течения инвазии Opisthorchis viverrini. Одним из таких маркеров является ИЛ-6 в сыворотке крови, увеличение концентрации которого у инфицированных лиц сопровождается увеличением риска развития перидуктулярного фиброза и холангиокарциномы [16]. В проведенном исследовании было показано, что у лиц с максимальным подъемом плазменной концентрации ИЛ-6 отмечался 19-кратный повышенный риск развития перидуктулярного фиброза и 150-кратный риск развития холангиокарциномы, по сравнению с инфицированными лицами, имеющими нормальные референтные значения ИЛ-6 [16]. Также активно ведется поиск других маркеров развития холангиокарциномы у больных, инфицированных Opisthorchis viverrini; в частности, обнадеживающие результаты были получены относительно определения концентраций в крови аннексина-2, альфа-энолазы, пероксиредоксина-1 и эзрин-радиксин-моэзин-связывающего фосфопротеина-50 [17, 18]. Необходимо отметить, что эти исследования пока представляют только научный интерес и предпринимаются попытки оптимизировать их для применения в клинической практике. Также разрабатываются новые информативные диагностические методы, направленные на определение антигена к возбудителю в моче и в крови пациентов [19].

    Лечение

    На сегодняшний день единственным препаратом для лечения любой описторхозной инвазии является антигельминтик празиквантель, эффективность которого для лечения гельминтоза, согласно последним исследованиям, снижается [20]. Лечение осуществляется в 3 этапа: I этап – подготовительный (базисная патогенетическая терапия), от качественного проведения которого во многом зависит эффективность следующего этапа. На I этапе проводится купирование аллергического синдрома, воспаления желчевыводящих путей, обеспечивается должный отток из желчевыводящих путей и протоков поджелудочной железы, восстанавливается кинетическая функция желчевыделительной системы и проводится дезинтоксикационная терапия. Обязательным компонентом терапии служит курс лечения блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, которые назначаются во время курса подготовительной терапии, при проведении специфической и по показаниям – в период реабилитации. II этап лечения – специфическая химиотерапия препаратом празиквантель. III этап терапии – реабилитационный. После осуществления лечения бильтрицидом особое внимание уделяется проведению беззондовых дуоденальных зондирований (тюбажей с ксилитом, сорбитом, сернокислым магнием, минеральной водой) 2–3 раза в течение 1-й недели, далее 1–2 раза в неделю (до 3-х месяцев). В течение всего реабилитационного периода контролируют стул, который должен быть ежедневным (при необходимости назначают слабительные средства). Комплекс реабилитационных мероприятий включает также прием гепатопротекторов, отваров желчегонных трав (3–4 мес.), при необходимости применяют спазмолитики, антихолестатические препараты.
    При развитии повторного заражения, при реинвазии Opisthorchis viverrini, как было показано в экспериментальных исследованиях на животных, отмечаются более выраженный воспалительный процесс, оксидативный стресс, а проведение повторной дегельминтизационной терапии празиквантелем парадоксально еще больше повышает локальный воспалительный ответ [21].
    В настоящее время идет разработка экспериментальных вакцин от описторхоза [22] в рамках мероприятий по борьбе с распространением заболеваемости.
    Таким образом, прогрессирующий рост заболеваемости Opisthorchis viverrini, а также участившиеся поездки туристов из России в страны Юго-Восточной Азии диктуют необходимость детального сбора эпидемиологического анамнеза у лиц с диффузными заболеваниями печени и желчевыводящих путей неясной этиологии, с уточнением о таких поездках и употреблении рыбы во время путешествия. Появление после возвращения из указанных регионов разнообразных аллергических реакций, эозинофилия крови, повышение печеночных ферментов в биохимическом анализе крови также требуют проведения дифференциальной диагностики.
Литература
1. Grundy-Warr C., Andrews R.H., Sithithaworn P. et al. Raw attitudes, wetland cultures, lifecycles: Socio-cultural dynamics relating to Opisthorchis viverrini in the Mekong Basin // Parasitol Intern. 2012. № 61. Р. 65–70.
2. Rangsin R., Mungthin M., Taamasri P. et al. Incidence and risk factors of Opisthorchis viverrini infections in a rural community in Thailand // Am J Trop Med Hyg. 2009. № 81. Р. 152–155.
3. Saengsawang P., Promthet S., Bradshaw P. Prevalence of OV infection in Yasothon Province, Northeast Thailand // Asian Pac J Cancer Prev. 2012. №13. Р. 3399–3402.
4. Sithithaworn P., Andrews R.H., Nguyen V.D. et al. The current status of opisthorchiasis and clonorchiasis in the Mekong Basin // Parasitol Intern. 2012. № 61. Р. 1–16.
5. Shin H.-R., Oh J.-K., Masuyer E. et al. Epidemiology of cholangiocarcinoma: An update focusing on risk factors // Cancer Sci. 2010. № 101. Р. 579–585.
6. Sithithaworn P., Yongvanit P., Duenngai K. at al. Roles of liver fluke infection as risk factor for cholangiocarcinoma // J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2014. № 21. Р. 301–308.
7. Sriamporn S., Pisani P., Pipitgool V. et al. Prevalence of Opisthorchis viverrini infection and incidence of cholangiocarcinoma in Khon Kaen, Northeast Thailand // Tropical Med Intern Health. 2004. № 9. Р. 588–594.
8. Sripa B., Kaewkes S., Intapan P.M. et al. Food-borne trematodiases in Southeast Asia: epidemiology, pathology, clinical manifestation and control // Advances Parasitol. 2010, № 72. Р. 305–350.
9. Songserm N., Promthet S., Wiangnon S., Sithithaworn P. Prevalence and co-infection of intestinal parasites among Thai rural residents at high risk of developing cholangiocarcinoma // Asian Pac J Cancer Prev. 2012. № 13. Р. 6175–6179.
10. Sripa B, Brindley PJ, Mulvenna J et al. The tumorigenic liver fluke Opisthorchis viverrini multiple pathways to cancer // Trends Parasitol. 2012. №28. Р. 395–407.
11. Sripa B., Thinkhamrop B., Mairiang E. et al. Elevated plasma IL-6 associates with increased risk of advanced fibrosis and cholangiocarcinoma in individuals infected by Opisthorchis viverrini // PLoS Neglected Tropical Diseasesю 2012. № 6. Р. 1–9.
12. Wattanayingcharoenchai S, Nithikathkul C, Wongsaroj T. et al. Geographic information system of Opisthorchis viverrini in northeast Thailand // Asian Biomedicine. 2011. № 5. Р. 687–691.
13. Sripa B., Mairiang E., Thinkhamrop B. et al. Advanced periductal fibrosis from infection with the carcinogenic human liver fluke Opisthorchis viverrini correlates with elevated levels of interleukin-6 // Hepatology. 2009. № 50. Р. 1273–1281.
14. Yongvanit P., Pinlaor S., Loilome W. Risk biomarkers for assessment and chemoprevention of liver fluke-associated cholangiocarcinoma // J Hepatobiliary Pancreat. Sci. 2014. № 21. Р. 309–315.
15. Kusumaporn Chaiputcha, Supannee Promthet, Peter Bradshaw Prevalence and Risk Factors for Infection by Opisthorchis viverrini in an Urban Area of Mahasarakham Province, Northeast Thailand. 2015. Vol. 16. P. 4173– 4176.
16. Ninlawan K., O'Hara S.P., Splinter P.L. Et al. Opisthorchis viverrini excretory/secretory products induce toll-like receptor 4 upregulation and production of interleukin 6 and 8 in cholangiocyte // Parasitol Int. 2010. Vol. 59. № 4. Р. 616–621.
17. Yonglitthipagon P., Pairojkul C., Chamgramol Y. et al. Upregulation of annexin A2 in cholangiocarcinoma caused by Opisthorchis viverrini and its implication as aprognostic marker // Int J Parasitol. 2010. Vol. 40. № 10. Р. 1203–1212.
18. Yonglitthipagon P., Pairojkul C., Chamgramol Y. et al. Prognostic significance of peroxiredoxin-1 and ezrin-radixin-moesin-binding phosphoprotein 50 in cholangiocarcinoma // Hum Pathol. 2012. Vol. 43. № 10. Р. 1719–1730.
19. Worasith C., Kamamia C., Yakovleva A. et al. Advances in the Diagnosis of Human Opisthorchiasis: Development of Opisthorchis viverrini Antigen Detection in Urine // PLoS Negl Trop Dis. 2015. Vol. 9. № 10. e0004157.
20. Saengsawang P., Promthet S., Bradshaw P. Infection with Opisthorchis viverrini and use of praziquantel among a working-age population in Northeast Thailand // Asian Pac J Cancer Prev. 2013. № 14. Р. 2963–2966.
21. Pinlaor S., Ma N., Hiraku Y. et al. Repeated infection with Opisthorchis viverrini induces accumulation of 8-nitroguanine and 8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanine in the bile duct of hamsters via inducible nitric oxide synthase // Carcinogenesis. 2004. Vol. 25, № 8. Р. 1535–1542
22. Loukas A. et al. Vaccinomics for the major blood feeding helminths of humans // OMICS. 2011. № 15. Р. 567–577.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?