За последние годы количество публикаций, посвященных как клиническим, так и патогенетическим аспектам аутоиммуного панкреатита (АИП), непрерывно растет: если в 1995 г. в системе PubMed были лишь единичные публикации по теме «аутоиммунный панкреатит», в 2002 г. их было 2 десятка, с 2008 г. счет идет на сотни. Все больше специалистов-гастроэнтерологов, как терапевтов, так и хирургов, узнает об этом заболевании, и в некотором смысле можно сказать, что диагноз АИП стал «модным».
Кроме того, дополнительный интерес вызывает сложность дифференциальной диагностики – у пациентов обычно отсутствуют типичные клинические признаки панкреатита. Согласно традиционным представлениям, считается, что АИП возникает у мужчин примерно в 2–3 раза чаще, чем у женщин, причем преимущественно после 50 лет (рис. 1) [1]. В то же время опыт отечественных гастроэнтерологов, в первую очередь московских клиник, показывает, что в большинстве случаев АИП диагностируют у женщин в возрасте 30–40 лет. С чем связано такое расхождение – с особенностями разных популяций пациентов или разными подходами к диагностике, пока не вполне ясно.
Возможность существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом, впервые предположил еще H.Sarles в 1961 г. называя заболевание «первичный воспалительный склероз поджелудочной железы» [16]. В Марсельско-Римской классификации (1988 г.) панкреатит, характеризующийся увеличением размеров железы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной инфильтрацией (что соответствует признакам аутоиммунного) был отнесен в группу хронического воспалительного панкреатита [17]. Сам термин «аутоиммунный панкреатит» (АИП) впервые использовал Kawaguchi [7] при описании случая холангита с поражением поджелудочной железы. До сих пор наибольший опыт изучения АИП имеют именно японские гастроэнтерологи.
При АИП в сыворотке крови выявляют различные аутоантитела: антинуклеарный фактор, антилактоферрин, антитела к карбоангидразе-2, ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре [2]. Наличие аутоантител против карбоангидразы, которая присутствует не только в ЖКТ, но и в канальцах почек и бронхиальном дереве, может быть причиной сочетанного иммунного поражения органов пищеварения, почек и легких [8, 19]. Аналогично этому, лактоферрин определяется во многих человеческих тканях, включая бронхиальные, слюнные, желудочные железы, панкреатические ацинусы. Лактоферрин также может выступать в роли антигена-мишени, вызывая клеточно-опосредованный иммунный ответ при этом заболевании.
Интересна взаимосвязь аутоиммунных и инфекционного факторов: при АИП выявлены антитела к белкам Helicobacter pylori [6], что позволяет предположить возможное участие хеликобактера в патогенезе и этого заболевания.
Морфологически заболевание проявляется склеротическими изменениями ПЖ чаще всего без псевдокист или кальцификации/конкрементов, т. е. без признаков предшествующего острого и/или алкогольного панкреатита. В то же время почти у 20% пациентов с доказанным АИП выявляют конкременты ПЖ [10]. Характерны лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенок протоков, их сужение и разрушение, нередко наблюдается флебит. При АИП выделяют диффузные, сегментарные и очаговые формы поражения ПЖ. В типичных случаях воспаление охватывает более 1/3 органа. Как и при других формах хронического панкреатита (ХП), возможно возникновение кальцификации ПЖ.
Таким образом, АИП определяют как системное воспалительное заболевание с выраженным фиброзом, которое поражает не только ПЖ, но и ряд других органов, включая желчные протоки, слюнные железы, забрюшинную клетчатку, лимфатические узлы. В вовлеченных органах наблюдается лимфоплазмацитарная инфильтрация (клетки дают положительную окраску на IgG4) при этом заболевание успешно поддается терапии стероидными препаратами [3].
Морфологически АИП проявляется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и выраженным склерозированием; обильная (более 10 клеток в поле зрения) инфильтрация ткани ПЖ лимфоцитами с 2-мя или более из следующих признаков: перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, облитерирующий флебит, вихревидный фиброз. В 2009 г. были описаны 2 формы АИП: лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит и идиопатический перипротоковый панкреатит [20]. Для обеих форм ключевым морфологическим признаком является не большое количество лимфоцитов или плазматических клеток, дающих положительную окраску на IgG4, а преимущественное поражение протоков ПЖ: важна концентрация этих плазмоцитов вокруг протоков, тогда как равномерное распределение этих клеток по ткани ПЖ, даже в большом количестве (>10 в поле зрения), недостаточно для диагностики АИП.
I тип АИП – панкреатит с преобладанием склерозирования при участии лимфоцитов и IgG4-позитивных плазмоцитов; II тип – с преобладанием идиопатической деструкции протоков. При I типе АИП (лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит) протоковый эпителий сохранен, выражен облитерирующий флебит. При II типе АИП (идиопатический протоково-концентрический панкреатит) определяется гранулоцитарная деструкция протокового эпителия, характерны перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, а также инфильтрация стенки протоков нейтрофилами наподобие микроабсцессов, менее выражены флебит и фиброзирование. Обычно отмечаются потеря дольчатой структуры, минимальная реакция перипанкреатического жира, редко выявляется увеличение регионарных лимфатических узлов (рис. 2).
У большого количества пациентов возникает существенное увеличение головки ПЖ, что приводит к сдавлению общего желчного протока, очень часто боли в животе отсутствуют вообще или носят стертый характер. Острый АИП и панкреатит тяжелого течения возникают редко. При деструктивных формах становится сложно провести морфологическую верификацию диагноза.
Типичные клинические признаки панкреатита у пациентов, как уже отмечалось, отсутствуют, они обращаются к врачу по поводу незначительной боли в животе, общей слабости, желтухи, сухости во рту (рис. 3). Такие симптомы, впервые возникшие у пожилого человека (примерно у 1/3 заболевание начинается в возрасте после 60 лет) в сочетании с признаками механической желтухи, сахарного диабета, требуют исключения диагноза рака ПЖ (РПЖ) и желчных протоков. Пока в большинстве случаев доказанного АИП заболевание выявляется при гистологическом исследовании операционного материала, полученного при резекции ПЖ по поводу предполагаемой опухоли. При АИП повышение уровня IgG4 обнаруживают далеко не всегда: по разным данным, это происходит в 53–95% случаев.
Изначально убедительное предположение об АИП можно сделать без морфологической верификации лишь в том случае, когда у больного имеется тотальная (диффузная) форма АИП. В этом случае при компьютерной томографии (КТ) выявляют так называемую «колбасовидную ПЖ» с характерным гиподенсным ободком в паренхиматозную фазу контрастирования, что объясняют преобладанием воспалительных и фибротических изменений по периферии ткани ПЖ и соответствующим нарушением перфузии (рис. 4).
Наибольшие сложности в установлении диагноза возникают у больных с очаговыми формами АИП, для которых очень точно подходит другое название АИП – «воспалительная псевдоопухоль». Начальная симптоматика заболевания: желтуха, похудение, боли, не имеющие четкой связи с приемом пищи и в целом нехарактерные для ХП, также наводят на мысли скорее о новообразовании ПЖ. Сывороточные показатели при обоих заболеваниях отличаются низкой специфичностью: повышение уровня онкомаркера CA-19-9 выявляют у 40% больных АИП; в то же время самый известный лабораторный показатель АИП IgG4 оказывается нормальным у 1/4 больных с доказанным заболеванием и повышается у каждого десятого пациента с аденокарциномой ПЖ (табл. 1).
При очаговых формах обязательным является проведение пункции ПЖ – не столько для подтверждения АИП, сколько для исключения злокачественной опухоли. Чаще всего с учетом того, что в обоих случаях наиболее часто поражается головка ПЖ, показано проведение эндоУЗИ с пункцией ПЖ. В зависимости от особенностей пациента и опыта клиники забор гистологического или цитологического материала может быть выполнен при лапароскопии, трансабдоминально или интраоперационно. Важно принимать во внимание гетерогенный характер поражения и при аутоиммунном, и при неопластическом процессах, поэтому нередко встречаются ложноотрицательные или неопределенные результаты. Часто диагноз АИП устанавливается при исследовании операционного материала после резекции ПЖ, выполненной по поводу рака. Как в зарубежной, так и отечественной практике часты ситуации, когда очевидный предоперационный диагноз опухоли, причем иногда метастатической, с вовлечением лимфатических узлов, печени и других паренхиматозных органов, не подтверждается морфологически после выполнения резекции – вместо опухолевых клеток обнаруживают склероз с лимфоплазмацитарной инфильтрацией (табл. 2).
Для АИП типично поражение других органов. В этой связи нередко АИП 1-го типа рассматривают как часть системного IgG4-ассоциированного заболевания, которое включает в себя также поражение желчных протоков (как внутри-, так и внепеченочных), фиброз забрюшинной клетчатки, увеличение слюнных и слезных желез, лимфоаденопатию средостения, поражение плевры. АИП нередко сопровождается поражением желчных путей в виде отдельных или множественных сужений, вызванных на начальном этапе перипротоковыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами, которые чаще всего поражают места слияния протоков, внепеченочные протоки, желчный пузырь и терминальную часть холедоха. В отличие от первичного склерозирующего холангита (ПСХ), для которого характерны лентовидные сужения протоков, локальные четкообразные стриктуры или вид протоковой системы в виде «обгоревшего дерева», АИП необходимо подозревать при диффузном или протяженном сегментарном сужении интрапанкреатической части общего желчного протока.
Одной из проблем является частое сочетание АИП и ПСХ, что затрудняет дифференциальный диагноз и выбор лечебной тактики. Наиболее характерным признаком АИП является быстрая регрессия изменений со стороны желчных путей и симптомов после назначения стероидов, что нехарактерно для ПСХ. Важно помнить, что 2-кратное повышение уровня IgG4 в сыворотке, стихание симптоматики после начала стероидной терапии, так же как и инфильтрация тканей IgG4-плазмоцитами не являются специфичными для АИП. Подобные изменения могут возникать при различных аутоиммунных, воспалительных и опухолевых процессах в организме. В дифференциальной диагностике важно полагаться на соотношение IgG4/IgG плазмоцитов (должно быть >40%) [5] и преимущественную инфильтрацию вокруг протоков.
В настоящее время в мире существует большое количество национальных критериев диагностики АИП: американские (критерии клиники Мэйо), японские, корейские, объединенные азиатские, немецкие (критерии Маннгейм) [18]. Наиболее тщательно разработаны и широко используются критерии HiSORt, разработанные в клинике Мэйо под руководством С. Чари [4]. Система HISORt включает в себя следующие группы признаков:
– Histology – перидуктальный лимфоплазмацитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмацитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4+ клеток (≥10 IgG4+ клеток в поле зрения);
– Imaging: диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность главного панкреатического протока (ГПП);
– Serology: повышение уровня IgG4 сыворотки (8–140 мг%);
– Other organ involvement: стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;
– Response to steroid therapy: быстрый положительный эффект от терапии стероидами per os.
Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности диагностики АИП:
Уровень A: типичные гистологические признаки.
Наличие 1 или более из следующих признаков:
– участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмацитарного склерозирующего панкреатита;
– ≥10 IgG4+ клеток в поле зрения на фоне лимфоплазмацитарной инфильтрации.
Уровень B: типичные лабораторно-инструментальные данные.
Наличие всех признаков:
– диффузное увеличение ПЖ по данным КТ / магнитно-резонансной томографии (МРТ) с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»);
– диффузная неравномерность просвета ГПП при эндоскопической ретроградной панкреатикографии;
– повышение уровня IgG4 сыворотки.
Уровень C: положительный ответ на стероидные гормоны.
Наличие всех признаков:
– исключение всех прочих причин поражения ПЖ;
– повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+ клеток;
– исчезновение / значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.
Важно, чтобы диагностика ex juvantibus с помощью пробной терапии стероидами применялась только при уверенности в отсутствии опухоли. Тонкоигольная биопсия является недостаточной для определения типа АИП (чувствительность составляет 33%), равно как и для дифференциального диагноза АИП и аденокарциномы ПЖ. «Золотым стандартом» является получение морфологического материала при толстоигольной биопсии, краевой биопсии или после резекции ПЖ.
Лечение
Основными целями терапии АИП являются, с одной стороны, подавление воспалительной инфильтрации, с другой – как и при панкреатите другой этиологии – купирование симптоматики и заместительная терапия экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ). Вопрос о том, целесообразно ли лечить пациентов с бессимптомными и неосложненными формами АИП, окончательно не решен до сих пор. Назначение стероидов с лечебной целью обеспечивает купирование клинической симптоматики панкреатита или внепанкреатических поражений, восстановление размеров и структуры ПЖ (при отсутствии выраженного фиброза). Минимально эффективная доза преднизолона при АИП – 30–40 мг/сут. Клинический эффект наступает обычно через 2–3 нед. от начала лечения, нормализация лабораторно-инструментальных данных – через несколько недель – месяцев (рис. 5).
Длительность курса стероидной терапии зависит от клинического ответа, побочных эффектов, наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также необходимости их лечения. Стероидная терапия обычно эффективна и при поражении желчных протоков, слюнных желез. Только в редких случаях состояние больных спонтанно улучшается без применения каких-либо лекарственных препаратов.
Необходимо отметить, что с того момента, как глюкокортикостероиды (ГКС) начали успешно применять для лечения АИП, до сих пор мало что известно о последующем состоянии пациентов после достижения клинической ремиссии. T. Nishino et al. провели исследование отдаленных результатов стероидной терапии [13]. Авторы наблюдали 12 пациентов на протяжении более 1 года. Исходно увеличение размеров ПЖ и неравномерное сужение Вирсунгова протока отмечены у всех больных, сужение холедоха – у 10. Все больные получали преднизолон в начальной дозе 30–40 мг/сут с последующим ее снижением. Нормализация размеров ПЖ и разрешение стеноза Вирсунгова протока отмечены у всех больных. Стриктуры желчных протоков уменьшились в разной степени во всех случаях, однако у 4 из них стриктуры терминальной части холедоха сохранялись в течение длительного времени (40%). В последующем не было отмечено рецидивов АИП. Атрофия ПЖ развилась у 4 (33%) пациентов из 12. Ухудшения экзокринной функции ПЖ на фоне терапии ГКС, эпизодов лекарственного панкреатита не отмечено ни у одного из пациентов. Это позволяет предположить, что у большинства больных АИП имеется благоприятный и долгосрочный эффект при применении стероидов. При длительной терапии преднизолоном необходим контроль течения заболевания, включающий оценку симптомов, диагностику нарушений экзо- и эндокринной функции ПЖ, контроль уровня IgG4, размеров ПЖ и состояния протоков по данным КТ/МРТ (рис. 6).
Предпринимаются попытки использовать для поддержания ремиссии азатиоприн [11], микофенолата мофетила [9] и метотрексат [14]. Однако эффективность этих препаратов, в отличие от преднизолона, не доказана в клинических исследованиях. У больных с рефрактерным течением заболевания применяют ритуксимаб [15], который снижает число B-лимфоцитов, что обеспечивает быстрый клинический ответ и снижение уровня IgG4.
При морфологически верифицированном диагнозе АИП можно рекомендовать расширение терапии с включением в схему (в дополнение к преднизолону) ферментных препаратов, ингибиторов протонной помпы (ИПП). С симптоматической целью могут использоваться спазмолитики и нестероидные противовоспалительные препараты по показаниям. По данным K. Tsubakio et al. (2002), получен клинический эффект от применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при АИП, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха [21]. Препарат в дозе 12–15 мг/кг может эффективно использоваться при АИП, особенно при вовлечении в патологический процесс билиарной системы.
При значительном увеличении ПЖ и нарушении оттока панкреатического секрета показано назначение панкреатических ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков по схеме, применяемой для лечения болевой формы ХП. Рекомендуется принимать капсулированные препараты в виде микротаблеток.
В России на рынке представлен современный микротаблетированный ферментный препарат – Эрмиталь®, который производится в Германии. Доступны следующие дозировки: 10 000 Ед. (10 000 Ед. липазы, 9000 Ед. амилазы и 500 Ед. протеаз), 25 000 Ед. (25 000 Ед. липазы, 22 500 Ед. амилазы и 1250 Ед. протеаз) и 36 000 Ед. (36 000 Ед. липазы, 18 000 Ед. амилазы и 1200 Ед. протеаз). Эрмиталь имеет разные формы упаковки, в т.ч. экономически выгодные №50. Высокое содержание протеаз позволяет более эффективно купировать боль по сравнению с другими ферментными препаратами, а также сократить число принимаемых капсул. Препарат Эрмиталь содержит микротаблетки, которые имеют низкий пороговый уровень рН растворения энтеросолюбильной оболочки, что обеспечивает раннюю активацию трипсина в их составе и более эффективное купирование боли. Многолетний опыт применения препарата Эрмиталь показал, что он хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных эффектов. Важным преимуществом препарата является и отсутствие в оболочке микротаблеток фталатов, которые опасны при беременности (вызывают нарушения в развитии нервной и половой систем плода).
С целью купирования боли, так же как и для заместительной терапии, Эрмиталь рекомендуется принимать по 25 000–40 000 Ед. (например, 25 000 или 36 000 по 1 капсуле 4–5 р./сут) при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 10 000–25 000 Ед. (1 капсула Эрмиталя 10 000) при приеме небольшого количества пищи. По наблюдениям в нашей клинике, монотерапия препаратом Эрмиталь у 73 больных ХП, в т. ч. аутоиммунной этиологии, в течение 1 мес. вызвала достоверное снижение интенсивности боли, у 30 пациентов (61%) боль исчезла полностью.
Поскольку острые формы с деструкцией ПЖ встречаются крайне редко, голод, антибактериальные препараты обычно не требуются. В том случае, если у пациента возникают симптомы обструктивной желтухи, может потребоваться наружное или эндоскопическое ретроградное дренирование, особенно в случае присоединения бактериальной инфекции. В случае безуспешности малоинвазивных подходов к разрешению желтухи больному может быть проведена холецистоэнтеро- или гепатикоэнтеростомия [1].
Несмотря на то, что АИП не имеет многих характерных клинических проявлений, присущих панкреатиту другой этиологии, при этом варианте заболевания также наблюдается исход в экзокринную панкреатическую недостаточность. Это объясняют разрушением функционально активной паренхимы ПЖ: обнаружены антитела к трипсиногенам 1 и 2, целому ряду других ацинарных антигенов: амилазе α-2A, лактоферрину, панкреатическому секреторному ингибитору трипсина, лептину. У больных выявлено уменьшение количества трипсин-содержащих ацинарных клеток. Свой вклад в развитие проблемы также может вносить выраженное фиброзирование ПЖ. По существующим данным, у 34% больных АИП через 3 года возникает ЭНПЖ. Адекватная заместительная терапия (рис. 7) должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Для этого показано назначение микротаблетированных ферментов (таких как Эрмиталь) в дозе 36 000 Ед. с каждым приемом пищи, т. е. 5–6 р./сут. общая суточная доза 180 000–216 000 Ед. В дальнейшем дозу ферментов корректируют, добиваясь нормализации индекса массы тела и других трофологических показателей (например, уровень ретинол-связывающего белка). Продолжительность приема ферментных препаратов не ограничена. Более того, следует помнить, что ПЖ не обладает способностью к регенерации, и если купирование обострения требует курса терапии в течение 1–3 мес. (в тяжелых случаях – до полугода), то заместительная терапия ЭНПЖ назначается пожизненно. При недостаточной эффективности заместительной терапии суточную дозу постепенно увеличивают в первую очередь за счет большей кратности приема пищи и ферментов. Улучшает действие пищеварительных ферментов, как экзогенных, так и эндогенных, назначение препаратов, снижающих желудочную секрецию. Обычно используют ИПП в половинной или стандартной дозе (омепразол по 10 или 20 мг 2 р./сут).
Большая эффективность микротаблетированных ферментов в отношении боли может быть связана с устранением дискинетических нарушений в пищеварительной системе (тонкой и толстой кишках, желчном пузыре) и вторичных расстройств всасывания. Таким образом, коррекция панкреатической мальдигестии/ мальабсорбции, устранение расстройств моторики могут уменьшить боль (рис. 8).
Заключение
Таким образом, согласно современной классификации ХП, АИП выделен как самостоятельную нозологическую форму, его патогенез обусловлен преимущественно аутоиммунными нарушениями наряду с генетическими и инфекционными факторами. Для этой формы ХП характерны повышение уровня сывороточного γ-глобулина или IgG, наличие аутоантител и диффузное увеличение ПЖ, диффузное неравномерное сужение ГПП. Терапия с применением ГКС эффективна с целью уменьшения воспаления в ПЖ, однако до сих пор мало изучены долгосрочные эффекты стероидов в отношении АИП. При проведении заместительной ферментной терапии, а также купировании боли высокую эффективность показал препарат Эрмиталь. Его отличает высокое содержание протеаз, что позволяет более эффективно купировать боль по сравнению с другими ферментными препаратами, а также сократить число принимаемых капсул.
