string(5) "28805"

Для цитирования. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ // РМЖ. 2015. № 28. С. 1684–1688.

     Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) вышла на одно из первых мест по распространенности среди хронических заболеваний за последнее десятилетие. Симптомы рефлюкс-эзофагита можно выявить более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и 27,8% – в Северной Америке [1]. Помимо этого, с 1995 г. стало активно возрастать число больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, которое составило в 2014 г. 7,8% [1]. 
     Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации [2], ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта).
     Основной проблемой, с которой сталкиваются клиницисты при ведении пациентов с ГЭРБ, является сохранение клинических симптомов, несмотря на проводимую антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП). По данным последних публикаций, число больных, не ответивших частично или полностью на стандартную дозу ИПП 1 р./сут в течение 4–8 нед. (пациенты с рефрактерной формой заболевания), достигает 40–50% [3, 4]. 
     В связи с такой высокой распространенностью рефрактерной формы ГЭРБ практикующие врачи нуждаются в клиническом алгоритме, позволяющем на каждом этапе определить необходимые исследования и назначить лечение согласно их результатам.

Пояснения к алгоритму ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

Клинические симптомы ГЭРБ
     Согласно Монреальскому определению, различные проявления ГЭРБ разделяют на пищеводные синдромы: симптоматические (типичный рефлюксный синдром, синдром болей в грудной клетке, связанный с рефлюксом) и синдромы с повреждением пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) и внепищеводные синдромы. Вторые разделяют на синдромы с доказанной ассоциацией (синдромы рефлюксного кашля, рефлюксного ларингита, рефлюксной астмы, рефлюксных эрозий зубов) и имеющие вероятную ассоциацию (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующее воспаление среднего уха) [5]. 
     Типичный рефлюксный синдром включает в себя такие симптомы, как изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия (нарушение прохождения пищи по пищеводу, которое пациенты ощущают как затруднение при глотании, локализованное ретростернально или у мечевидного отростка), одинофагия (боль при прохождении пищи по пищеводу во время ее проглатывания). При этом самым частым клиническим симптомом ГЭРБ является изжога. Она встречается более чем у 80% больных и усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя, газированных напитков, при физическом напряжении, наклонах туловища и в горизонтальном положении [2, 6]. 
     Отрыжка как один из ведущих симптомов ГЭРБ встречается часто и обнаруживается у 52% больных. Она, как правило, усиливается после еды и употребления газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и в положении, способствующем регургитации. Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. При этом необходимо помнить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги могут свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2].
     У пациентов с ГЭРБ часто встречается боль в грудной клетке, возникающая вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм), причиной которой может быть дефект системы ингибирующего трансмиттера – оксида азота. Но при этом провоцирующим фактором для возникновения эзофагоспазма и, соответственно, боли всегда оказывается продолжительный желудочно-пищеводный рефлюкс [2].
Необходимо помнить, что внепищеводные симптомы заболевания, в первую очередь бронхолегочные, могут выступать единственным клиническим признаком ГЭРБ. К ним относятся кашель, осиплость голоса, першение в горле, одышка. 

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
     Эндоскопическое исследование является одним из основных методов диагностики ГЭРБ, т. к. позволяет определить уровень расположения Z-линии и состояние слизистой оболочки пищевода и кардиоэзофагеального перехода, провести уточняющие методики (хромоскопия, ZOOM-эндоскопия, режим NBI) [2].
     В настоящее время активно обсуждается концепция назначения ИПП пациентам с клиническими симптомами ГЭРБ без проведения ЭГДС. Однако этот вопрос не решен окончательно, и, согласно инструкциям по применению ИПП, симптоматическое улучшение при терапии ИПП может иметь место и при других заболеваниях, в т. ч. злокачественных новообразованиях желудка, поэтому необходимо исключить такие состояния. В связи с этим ЭГДС должна быть проведена всем пациентам, имеющим симптомы ГЭРБ.
     Для определения изменений слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите было предложено большое число классификаций, но наиболее распространенными являются: классификация М. Savary, G. Miller (1978) и классификация, которая впервые была представлена на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. (Armstrong D. et al., 1996), разработанная международной рабочей группой экспертов. 
     Согласно классификации Savary – Miller, различают 4 стадии рефлюкс-эзофагита:
1 стадия – диффузная или очаговая гиперемия слизистой дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы.
2 стадия – сливающиеся, но не захватывающие всю поверхность слизистой эрозии.
3 стадия – воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода.
4 стадия – подобна предыдущей степени, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, ухудшающее или препятствующее проведению эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Барретта.
     Лос-Анджелесская классификация предусматривает четырехстепенную градацию рефлюкс-эзофагита, в которой также учитывается распространенность процесса, в то время как осложнения ГЭРБ – стриктура, язва, пищевод Барретта – рассматриваются отдельно и могут быть при любой стадии.
Стадия А – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия В – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия С – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую между двумя или более складками, но вовлекает менее 75% окружности пищевода.
Стадия D – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который вовлекает более 75% окружности пищевода.

Лечение ГЭРБ
     Согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с ГЭРБ, модификацию образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения. Она включает в себя: снижение веса у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, прекращение приема пищи за 2–3 ч до сна, сон с приподнятым изголовьем кровати (15 см) и уменьшение употребления продуктов, провоцирующих развитие рефлюкс-симптомов (томаты, кислые фруктовые соки, газированные напитки, шоколад, кофе, чеснок, лук, перец, алкогольные напитки) [2, 7]. 
     Основными препаратами в лечении пациентов с ГЭРБ являются ИПП. При наличии 1-й стадии эзофагита по Savary – Miller или стадии А эзофагита по Лос-Анджелесской классификации рекомендован 4-недельный курс ИПП в стандартной дозе (эзомепразол 40 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг) за 30–60 мин до первого приема пищи. При выявлении множественных эрозий пищевода (2-я и большая стадия эзофагита по Savary – Miller или стадия В и бо’льшая стадия эзофагита по Лос-Анджелесской классификации), а также осложнений ГЭРБ, курс лечения любым препаратом из группы ИПП должен составлять не менее 8 нед., т. к. при такой продолжительности терапии можно добиться 90–95% эффективности. При 4-недельном курсе лечения частота заживления множественных эрозий пищевода оказывается значительно ниже. Кроме того, такое необоснованное сокращение сроков лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений [2].
     Одним из самых эффективных ИПП для устранения симптомов и заживления дефектов слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ является эзомепразол. Его эффективность и безопасность были изучены во многих крупных международных клинических исследованиях. В одно из них [8] были включены 1960 пациентов с эрозивным эзофагитом (стадии A–D по Лос-Анджелесской классификации), которым назначали эзомепразол в дозе 20 и 40 мг или омепразол в дозе 20 мг. Через 8 нед. терапии заживление эрозий отмечалось у 94,1% больных, получавших 40 мг эзомепразола, у 89,9% пациентов на фоне 20 мг эзомепразола и у 86,9%, в лечении которых использовали омепразол (р<0,05 для обоих сравнений). При этом у большей части пациентов при приеме 40 мг эзомепразола изжога полностью исчезала после 4 нед. терапии. 
     В другом мультицентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании J.E. Richter et al., включавшем 2425 больных с эрозивным эзофагитом, проводилось сравнение эффективности 40 мг эзомепразола и 20 мг омепразола [9]. Анализ продемонстрировал, что на фоне эзомепразола достоверно чаще отмечалось заживление дефектов слизистой оболочки как через 4, так и через 8 нед. лечения (81,7% против 68,7% и 93,7% против 84,2% соответственно, p<0,001). Аналогично результатам предыдущего исследования применение эзомепразола было ассоциировано с большим числом дней и ночей, свободных от изжоги, что значительно повышало качество жизни пациентов.
Эзомепразол превосходит по своей эффективности в лечении ГЭРБ не только омепразол, но и лансопразол. Наглядным тому подтверждением служат результаты двойного слепого мультицентрового рандомизированного клинического исследования. В работе D.O. Castell et al. оценивалась эффективность 40 мг эзомепразола (n=2624) и 30 мг лансопразола (n=2617) у пациентов с эрозивным эзофагитом [10]. Первичной конечной точки исследования (заживление эрозий через 8 нед. терапии) достигли 92,6% больных из группы эзомепразола и только 88,8% пациентов, получавших лансопразол (p=0,0001). Важно отметить, что на фоне применения эзомепразола отмечалось более раннее исчезновение ночной изжоги (симптома, ассоциированного со значительным снижением качества сна и ухудшением качества жизни), чем при использовании лансопразола. 
     Таким образом, назначение эзомепразола пациентам с ГЭРБ позволит быстро купировать симптомы заболевания и обеспечить длительное поддержание внутрипищеводного рН>4, необходимого для заживления эрозивных повреждений слизистой оболочки. Эзомепразол фармацевтической компании КРКА – Эманера® – это современная молекула ИПП, технология производства которой защищена патентом Европейского патентного офиса [11]. При этом важно отметить, что стоимость Эманеры в 4–5 раз ниже стоимости дорогих аналогов при соответствии препарата всем критериям биоэквивалентности.
     Следует отметить, что эффективность Эманеры в терапии кислотозависимых заболеваний была изучена С.А. Курилович и соавт. на российской популяции [12]. В ходе исследования было показано, что уже после 1-го приема препарата в дозе 40 мг время поддержания рН>4 в среднем составило около 18 ч, а доля времени с таким рН – около 80% от суток, что, в соответствии с правилом Белла, приведет к заживлению эрозий слизистой оболочки пищевода в 80% случаев. Необходимо обратить внимание и на то, что среднесуточные значения рН после 1-го приема 40 мг препарата Эманера® оказались впечатляющими (>6). Такие результаты позволяют рекомендовать препарат для лечения кислотозависимых заболеваний, в т. ч. в ситуациях с высокими требованиями к ИПП (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ) [12]. 
     Одной из причин частичного или полного сохранения жалоб у пациентов с ГЭРБ является недостаточная приверженность пациентов к терапии. Так, по данным N. Gunaratnam et al., лишь 27% пациентов с ГЭРБ принимают ИПП правильно (за 30–60 мин до еды) и только 9,7% соблюдают оптимальный режим их использования (до первого приема пищи) [13]. Говоря о пациентах с низкой приверженностью к лечению, необходимо упомянуть, что 55% из всех больных первый месяц соблюдают рекомендации врача, но в последующие месяцы этот процент снижается до 30 [14]. В этой связи необходимо отметить преимущества капсул препарата Эманера®. Удобство их применения состоит в том, что капсулы легче проглатывать (66% пациентов отдают предпочтение капсулам вместо таблеток) [15], а также их легче применять, если у больного есть трудности с глотанием (например, у пациентов со стриктурой пищевода). В этом случае капсулу можно легко раскрыть, высыпать ее содержимое в половину стакана негазированной воды и выпить [16].
     Если оценка приверженности пациента к лечению, дозы и времени приема препарата не дала положительного результата и у больного частично или полностью сохраняются симптомы рефлюкс-эзофагита, то необходимо проведение 24-часовой рН-импедансометрии пищевода. 

24-часовая рН-импедансометрия пищевода и коррекция терапии согласно ее результатам
     Сравнительно недавно, после внедрения в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии, стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть как кислым, так и слабокислым, и слабощелочным. Наличие различных типов рефлюктата может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП. 
     рН-импедансометрия пищевода является современным методом диагностики ГЭРБ, позволяющим определять эпизоды рефлюксов в пищевод, независимо от значения рН рефлюктата. В основу метода положено измерение в просвете пищевода сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций. 
     Подтверждением наличия у пациента истинной ГЭРБ являются увеличение времени экспозиции кислоты (общее время с рН<4 более 4,5% всего исследования), количество кислых рефлюксов более 50 за сутки или слабокислых рефлюксов более 33 за сутки и слабощелочных рефлюксов – более 15 за сутки [17–19]. 
     Если по данным 24-часовой рН-импедансометрии пищевода у пациента повышена экспозиция кислоты и увеличено количество кислых рефлюксов, то нужно произвести смену ИПП на другой или увеличить кратность приема ИПП до 2 р./сут. При этом следует учитывать, что такая дозировка не утверждена в инструкциях по применению данных препаратов. Поэтому при назначении ИПП в больших дозах следует учитывать возможность развития нежелательных лекарственных реакций [2].
     Причиной неэффективности ИПП у пациентов с ГЭРБ может быть наличие слабокислых и слабощелочных рефлюксов. В таких случаях помимо соляной кислоты патологическое воздействие на слизистую оболочку пищевода оказывают желчные кислоты, лизолецитин и трипсин. Если у пациента верифицированы дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы (ДГЭР), то необходимо назначение комбинированной терапии, включающей помимо ИПП прокинетики, адсорбенты, антациды/альгинаты или урсодезоксихолевую кислоту. При наличии билиарного рефлюкса целью назначения адсорбентов и антацидов служат не только нейтрализация соляной кислоты, но и адсорбция желчных кислот и лизолецитина, а также повышение устойчивости слизистой оболочки к действию повреждающих агрессивных факторов [2]. Назначение же прокинетиков как препаратов для патогенетической терапии ГЭРБ позволяет уменьшить количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера за счет снижения внутрижелудочного давления и устранить ДГЭР [20, 21].
     При помощи рН-импедансометрии можно диагностировать гиперсенситивный пищевод, который характеризуется нормальной эндоскопической картиной и положительной вероятностью ассоциации симптома (SAP) с кислыми и некислыми рефлюксами в условиях нормальной экспозиции кислоты. Также при помощи данного метода исследования можно выявить функциональную изжогу. В этом случае отсутствует положительная SAP с кислыми и некислыми рефлюксами и не повышена продолжительность экспозиции кислого болюса. Необходимо отметить, что пациенты с гиперсенситивным пищеводом и функциональной изжогой плохо отвечают на терапию ИПП, и, согласно результатам недавно опубликованных исследований, в их лечении должны использоваться модуляторы боли: ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты в низких дозах [22–24].

Профилактика рецидивов ГЭРБ
     ГЭРБ относится к хроническим, склонным к рецидивированию заболеваниям, что диктует необходимость назначения поддерживающей терапии. Пациенты, у которых клинические симптомы заболевания не сопровождаются развитием эзофагита, нуждаются в приеме ИПП в режиме on demand (по требованию), тогда как больным с эрозивно-язвенным эзофагитом нужно проводить поддерживающую терапию после заживления эрозий в течение 16–24 нед. [2]. Именно поэтому для профилактики рецидивов заболевания необходимо подобрать ИПП, который будет доступен по цене, удобен в применении, эффективен и безопасен. 
     Одним из таких препаратов является Нольпаза® (пантопразол). «Мишенями» ИПП являются остатки цистеина АТФазы. Омепразол и остальные препараты взаимодействуют с остатками цистеина в положении 813, лансопразол – с цистеином 321, пантопразол – с цистеином 822 [25]. Уникальность цистеина в положении 822 как сайта связывания заключается в том, что он глубоко погружен в мембранный домен протонной помпы (в отличие от других остатков цистеина, которые расположены на его экзоплазматической поверхности) [25]. Наличие описанных особенностей в положении цистеина как «мишени» для связывания частично объясняет тот факт, что при использовании различных ИПП скорость восстановления активности АТФазы варьирует. В ходе экпериментальных исследований было установлено, что полупериод восстановления секреции соляной кислоты при использовании лансопразола составляет менее 15 ч, омепразола – менее 30 ч, тогда как пантопразола – около 46 ч [25]. Это может быть обусловлено различиями по времени покоя. При использовании пантопразола секреция соляной кислоты возобновляется преимущественно благодаря синтезу АТФазы de novo, а не разрушению дисульфидных связей. Это может быть связано с особенностью структуры сайта для связывания пантопразола – цистеинового остатка в положении 822, который погружен в мембранный домен протонного насоса. Поэтому длительность сохранения эффекта пантопразола больше, чем у других ИПП [26]. 
     Эффективность и безопасность пантопразола у пациентов с ГЭРБ были изучены в проспективном многоцентровом клиническом исследовании PANSTAR [27]. На фоне высокой клинической эффективности были выявлены высокий уровень приверженности больных к лечению (96%) и хорошая переносимость терапии (у 95% пациентов отсутствовали нежелательные явления, связанные с приемом препарата). Важно отметить, что 63% больных, включенных в данный анализ, имели сопутствующую патологию (44% – артериальную гипертензию, 9% – сахарный диабет), и 47% получали другие лекарственные препараты, что говорит в пользу того, что Нольпазу можно назначать коморбидным пациентам.
     В ходе проведенных ранее клинических и лабораторных исследований было установлено, что наибольший риск лекарственных взаимодействий имеется у омепразола, что обусловлено его высоким сродством к цитохрому CYP2C9 и 3А4B, а наименьший – у пантопразола [28]. Необходимо помнить, что различия в профиле безопасности лекарственных взаимодействий имеют существенное значение. Особенно важно учитывать риск лекарственных взаимодействий при выборе препарата для госпитализированных больных, пожилых и не только пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, а также лиц, получающих препараты с узким терапевтическим диапазоном. В этих случаях предпочтение должно отдаваться ИПП с низким риском лекарственных взаимодействий, которым является пантопразол [28, 29].
     Как уже было отмечено выше, эффективность заживления слизистой оболочки пищевода напрямую зависит от уровня интрагастрального рН. В этой связи интересны результаты плацебо-контролируемого клинического исследования, в котором оценивалось повышение рН в желудке на фоне применения 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола [28]. Анализ показал, что на фоне первого приема пантопразола отмечалось статистически более значимое повышение уровня внутрижелудочного рН – как в среднем за сутки (1,45 против 1,3; р<0,05), так и в дневное время (1,6 против 1,3; р<0,01). Повторное назначение препарата было также ассоциировано с более значимым увеличением рН в желудке по сравнению с таковым при применении омепразола (3,15 против 2,05, р<0,01 – при анализе среднего рН за сутки; 3,8 против 2,65; р<0,05 – при анализе среднего рН в дневное время). 
     Сравнению эффективности антисекреторной активности пантопразола и омепразола посвящено еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [29]. H.G. Dammann и F. Burkhardt изучали способность препаратов снижать уровень соляной кислоты, выделяющейся в ответ на прием пищи. Анализ результатов продемонстрировал, что через 3 и 5 дней приема 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола продукция стимулированной соляной кислоты снизилась на 88 и 85% и на 70 и 74% соответственно (p=0,024). Помимо этого статистический анализ показал, что пантопразол начинает действовать значительно быстрее омепразола. 
     Важным преимуществом препарата Нольпаза® перед другими ИПП при длительной поддерживающей терапии ГЭРБ является наличие большой упаковки препарата (№ 56). Именно такая форма выпуска позволит повысить приверженность к лечению и дать врачу уверенность в том, что пациент полностью пройдет курс лечения.
 
Заключение
     За последнее десятилетие значительно возросло число пациентов с ГЭРБ, которые не отвечают на стандартное лечение ИПП. Одним из современных методов диагностики, позволяющим выявить причины неполного ответа на антисекреторную терапию, является 24-часовая рН-импедансометрия пищевода. Учитывая склонность ГЭРБ к рецидивированию, необходимо назначать поддерживающую терапию ИПП, особенно больным с эрозивно-язвенным эзофагитом и осложненной формой течения заболевания.