Ведение пациентов с дефицитом лизосомной кислой липазы. Критерии мониторинга эффективности терапии

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №7(II) от 21.12.2018 стр. 88-91
Рубрика: Гастроэнтерология
Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) представляет собой прогрессирующее жизнеугрожающее метаболическое заболевание, вызванное наследственной недостаточностью фермента. Симптомы болезни обусловлены нарушением баланса липидов в организме, отложением холестерина на стенках сосудов. Наиболее часто ДЛКЛ проявляется дислипидемией, поражением печени, селезенки, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы (ССС). Заболевание приводит к летальному исходу в младенческом возрасте или тяжелому поражению внутренних органов в детском возрасте. Этому также могут способствовать ошибки в оценке состояния пациента и интерпретации результатов обследования. При ранней диагностике и своевременно начатом лечении снижается тяжесть заболевания и улучшается его прогноз. Патогенетическое лечение данной патологии заключается в заместительной ферментной терапии. Отсутствие специфических симптомов и редкая частота патологии, а также плохой прогноз при несвоевременно начатом лечении требуют повышения информированности врачей о болезни, методах ее диагностики, алгоритме мониторинга эффективности терапии. Тщательный мониторинг состояния пациента, динамики ключевых параметров и эффективности лечения позволяет своевременно проводить коррекцию выявленных отклонений и оптимизировать комплексную терапию.

Ключевые слова: дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ), ферментозаместительная терапия, мониторинг эффективности лечения, себелипаза альфа.

Для цитирования: Багаева М.Э., Горбунова А.А., Жаркова М.С., Илюхина Т.А., Михайлова С.В., Первунина Т.М., Рогозина Н.В., Строкова Т.В. Ведение пациентов с дефицитом лизосомной кислой липазы. Критерии мониторинга эффективности терапии // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. №7(II). С. 88-91
Management of patients with lisosomal acid lipase deficiency. Criteria for monitoring the efficiency of therapy
M.E. Bagaeva1, A.A. Gorbunova2, M.S. Zharkova3, Т.А. Ilukhina4, S.V. Mikhailova5, Т.М. Pervunina6, N.V. Rogozina7
T.V. Strokova1,5

1 Federal Research Center for Nutrition and Biotechnology, Moscow
2 Regional Children Clinical Hospital, Omsk
3 Sechenov University, Moscow
4 Regional Children’s Clinical Hospital, Orenburg
5 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
6 Almazov Research Medical Center, Saint Petersburg
7 Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg

Lysosomal acid lipase deficiency (LALD) is a progressive life-threatening metabolic disease caused by hereditary enzyme deficiency. Symptoms of the disease are due to an imbalance of lipids in the body, a cholesterol retention on the walls of blood vessels. Most often LALD is manifested by dyslipidemia, impairment of liver, spleen, gastrointestinal tract, cardiovascular system. The disease leads to death in infancy or severe lesions of the internal organs in childhood. Wrong assessment of the patient’s condition and the interpretation of examination also may result adverse outcome of the disease. With early diagnosis and timely treatment, the severity of the disease decreases and its prognosis improves. Pathogenetic treatment of this pathology consists of enzyme replacement therapy. An absence of specific symptoms and the rare frequency of pathology, as well as a poor prognosis in case of untimely start of treatment, require increased awareness of physicians about the disease, methods of its diagnosis, and the algorithm for monitoring the effectiveness of therapy. Careful monitoring of the patient’s condition, the dynamics of key parameters and the effectiveness of treatment allow for timely correction of identified abnormalities and to optimize comprehensive therapy

Key words: lysosomal acid lipase deficiency (LALD), enzyme replacement therapy, monitoring the effectiveness of treatment, sebelipase alfa.
For citation: Bagaeva M.E., Gorbunova A.A., Zharkova M.S. et al. Management of patients with lisosomal acid lipase deficiency. Criteria for monitoring the efficiency of therapy // RMJ. Medical Review. 2018. № 7(II). P. 88–91.

В статье освещены особенности ведения пациентов с дефицитом лизосомной кислой липазы. Приведены критерии мониторинга эффективности терапии.


    Введение

    Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — редкое наследственное прогрессирующее жизнеугрожающее метаболическое заболевание, которое может приводить к смерти в младенческом возрасте или тяжелому поражению внутренних органов в детском возрасте. Причиной заболевания является недостаточность фермента лизосомной кислой липазы, которая приводит к накоплению липидов в клетках различных органов, главным образом печени и селезенки, отложению холестерина на стенках сосудов и органах ЖКТ [1–3]. Предполагаемая распространенность заболевания ДЛКЛ в России 1:100 000 [4].
    Длительное латентное течение заболевания и отсутствие специфических симптомов приводят к поздней постановке диагноза и несвоевременному началу патогенетической терапии. В результате развиваются практически необратимые состояния, такие как цирроз печени и атеросклероз в раннем возрасте. Этому способствуют низкая осведомленность медицинского сообщества о клинических проявлениях и диагностике ДЛКЛ, ошибки в оценке состояния пациента и интерпретации результатов обследования [1–3]. Поэтому крайне важно повышать информированность врачей о данном заболевании, разработать диагностический алгоритм, а также проводить тщательный мониторинг состояния пациентов в процессе терапии. Ферментозаместительная терапия ДЛКЛ, которая стала доступна в РФ с момента регистрации препарата себелипаза альфа (Канума) в 2017 г., является единственным методом лечения с доказанной эффективностью.
    В настоящее время существует множество методов оценки и оцениваемых параметров состояния печени, ЖКТ и ССС. К сожалению, как показывает практика, зачастую знания врачей о системе оценки функции поврежденных органов и сроках проведения полного клинико-лабораторного обследования на фоне проводимой патогенетической терапии ДЛКЛ ограниченны.
    Наиболее значимые критерии оценки безопасности и эффективности терапии ДЛКЛ были показаны в ходе клинических исследований себелипазы альфа. В результате клинического исследования II и III фазы, в которое включали только пациентов с задержкой роста и манифестацией заболевания длительностью до 6 мес., 6 из 9 пациентов оставались живыми до возраста 12 мес. В контрольной группе смертность пациентов уже к 7-му мес. жизни составила 100%. По этическим соображениям, а также ввиду высокой летальности, связанной с заболеванием, контрольную группу выбирали по историческим данным среди пациентов со сходными характеристиками [5]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании III фазы у детей и взрослых была достигнута первичная контрольная точка — нормализация уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 31% пациентов (при начальном уровне фермента выше нормы в 1,5 и более раз) уже через 20 нед. после начала терапии препаратом себелипаза альфа. Вторичные контрольные точки, связанные с развитием заболевания, такие как процент содержания жира в печени, регресс или стабилизация фиброза печени, устранение дислипидемии и др., также были достигнуты через 20 нед. терапии. Увеличение срока наблюдения до 52 нед. показало дальнейшее улучшение оцениваемых параметров. Особо было подчеркнуто, что нежелательные явления, зафиксированные во время клинических исследований, были в основном связаны с аллергической реакцией на препарат из-за высокого содержания белков и не носили тяжелого характера [6, 7].

    Оценка состояния пациента до терапии

   
Для адекватной оценки состояния пациента и дальнейшего мониторинга терапии или естественного течения заболевания после постановки диагноза ДЛКЛ пациенту показано обследование в следующем объеме:
    Оценка антропометрических данных (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)) и уровня артериального давления. Вес пациента необходимо измерять перед каждой инфузией для расчета необходимой дозы препарата.
    Размеры печени и селезенки (пальпаторно и перкуторно).
    Лабораторные данные:
    общий анализ крови;
    биохимический анализ крови (включая АЛТ, аспартат-
    аминотрансферазу (АСТ), гамма-глутамилтрансферазу (ГГТ), щелочную фосфатазу    (ЩФ), билирубин, альбумин, глюкозу, креатинин, половые гормоны);
    липидный профиль (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (Х-   ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП), триглицериды (ТГ));
    коагулограмма (включая протромбиновый индекс, международное нормализованное   отношение, фибриноген);
    иммунологическое исследование (включая IgA, IgE).
    Инструментальные исследования:
    УЗИ, МРТ и/или КТ брюшной полости (печень, селезенка, надпочечники) (по   показаниям);
    фиброскопия, денситометрия;
    УЗИ, МРТ и/или КТ крупных сосудов (по показаниям);
    гастроскопия (по показаниям).
    Оценка состояния печени:
    плотность печени;
    оценка по Чайлд — Пью;
    биопсия печени (по показаниям);
    оценка по шкале МЕТАВИР.
    Рекомендуются консультации следующих специалистов:
    кардиолога;
    эндокринолога;
    невролога;
    диетолога.

    Оценка эффективности терапии

    В результате клинических исследований эффективности препарата себелипаза альфа было показано, что при его использовании снижается или нормализуется уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ), общего холестерина, Х-ЛПНП, ТГ, а также повышается концентрация Х-ЛПВП; уменьшаются размеры печени и селезенки и содержание жира в органах. У младенцев терапия себелипазой альфа приводила к значительному увеличению выживаемости (при абсолютной смертности без терапии) [5–7]. Для расчета терапевтической дозы препарата и ее коррекции с возрастом необходимо знать вес пациента, поэтому перед каждой инфузией рекомендуется взвешивание. Детям старше 6 мес. и взрослым препарат вводят из расчета 1 мг/кг каждые 2 нед. Для детей до 6 мес. рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг/кг внутривенно 1 р./нед.; в зависимости от клинического ответа следует рассмотреть возможность постепенного увеличения дозировки до 3 мг/кг 1 р./нед. Перед каждой инфузией оценивают общее состояние больного, пальпаторно и перкуторно определяют размеры печени и селезенки. Измеряют антропометрические показатели. Один раз в месяц перед введением препарата рекомендуется контролировать уровень сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ), липидный профиль (общий холестерин, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, ТГ) и коагулограмму (в составе общего и биохимического анализов крови).
    Ежегодно в крупных клинических центрах рекомендуется проводить более детальное обследование пациента в соответствии с перечнем, представленным выше (см. «Оценка состояния пациента до терапии»). Таким образом, специалисты будут иметь возможность аккумулировать и анализировать информацию, позволяющую адекватно и своевременно оценивать состояние пациента, эффективность и безопасность терапии ДЛКЛ.
    В связи с тем что диета в значительной степени влияет на баланс липидов, состояние печени и сосудов, пациентам с ДЛКЛ рекомендуется консультация диетолога по подбору питания для людей с заболеваниями печени и нарушением липидного обмена. Рекомендации по питанию осуществляются на основании показателей нутритивного статуса пациента (антропометрия, основной обмен и состав тела).
    Более подробная информация по мониторингу эффекта ферментозаместительной терапии ДЛКЛ приведена в таблице 1.
Таблица 1. Параметры мониторинга ферментозаместительной терапии ДЛКЛ
    Таким образом, тщательный мониторинг с использованием предложенной схемы обследования, правильная интерпретация его результатов позволят своевременно проводить коррекцию выявленных отклонений и оптимизировать комплексное лечение.
Литература
1. Bernstein D.L., Hülkova H., Bialer M.G., Desnick R.J. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease // J. Hepatol. 2013. Vol. 58 (6). P.1230–1243.
2. Reiner Ž., Guardamagna O., Nair D. et al. Lysosomal acid lipase deficiency — an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014. Vol. 235 (1). P.21–30.
3. Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Жаркова М.С. и др. Редкие формы неалкогольной жировой болезни печени: наследственный дефицит лизосомной кислой липазы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2016. Т.26. № 3. С.41–51 [Mayevskaya M.V., Ivashkin V.T., Zharkova M.S. i dr. Redkiye formy nealkogol’noy zhirovoy bolezni pecheni: nasledstvennyy defitsit lizosomnoy kisloy lipazy // Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. 2016. T.26. № 3. S.41–51 (in Russian)].
4. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина О.С. и др. Дефицит лизосомной кислой липазы: клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям // Педиатрическая фармакология. 2016. Т.13. № 3. С.239–243 [Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Gundobina O.S. i dr. Defitsit lizosomnoy kisloy lipazy: klinicheskiye rekomendatsii po okazaniyu meditsinskoy pomoshchi detyam // Pediatricheskaya farmakologiya. 2016. T.13. № 3. S.239–243 (in Russian)].
5. Jones S.A., Rojas-Caro S., Quinn A.G., Friedman M. et al. Survival in infants treated with Sebelipase Alfa for lysosomal acid lipase deficiency: an open-label, multicenter, dose-escalation study // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017. Vol. 12. P.25.
6. Burton B.K., Balwani M., Feillet F. et al. A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P.1010–1020.
7. Abel F., Arnoux J.B., Kostyleva M. et al. Benefit of Sebelipase Alfa in Children and Adults With Lysosomal Acid Lipase Deficiency Based on Analysis of Efficacy Overall and by Baseline Alanine Aminotransferase Level // J. of Hepatology. Vol. 64 (2). P.298–299.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?