Согласно Национальному руководству по гастроэнтерологии [1], хронический панкреатит определяется как заболевание поджелудочной железы различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, характеризующееся прогрессирующими очаговыми, сегментарными, диффузно-дегенеративными либо деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией железистых элементов и замещением их соединительной тканью, проявляющееся изменениями в протоковой системе органа с образованием кист и конкрементов, различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций.
Адекватная коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы приобрела особую актуальность в связи с широким распространением хронического панкреатита, заболеваемость которым колеблется в пределах от 49,5 до 73,4 случая на 100 тыс. населения в год, а летальность достигает 11,9% [2]. В России, согласно эпидемиологическим исследованиям, распространенность заболеваний поджелудочной железы среди взрослого населения за последние 10 лет увеличилась в 3 раза, а среди подростков – более чем в 4 раза. При этом среди заболевших доля женщин увеличилась на 30% [3]. Сопровождающая хронический панкреатит экзокринная недостаточность поджелудочной железы приводит к нарушению пищеварения и всасывания пищевых нутриентов, развитию синдрома мальассимиляции, что обосновывает назначение заместительной ферментной терапии.
Основные причины и механизмы развития внешнесекреторной недостаточности
поджелудочной железы
Принято различать первичную и вторичную панкреатическую недостаточность поджелудочной железы. Первичная панкреатическая недостаточность, обусловленная уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы поджелудочной железы, встречается в клинической практике сравнительно редко. Гораздо большее значение для клиники имеет экзокринная недостаточность поджелудочной железы вторичного генеза.
Несмотря на небольшие размеры, поджелудочная железа в физиологических условиях способна продуцировать до 2 л панкреатического сока в сутки, что значительно превышает потребности нормального пищеварения. Большие компенсаторные возможности поджелудочной железы позволяют обеспечивать адекватное пищеварение даже в условиях значительной потери функционально активной массы ее паренхимы, в т.ч. и при обширных резекциях. Поэтому синдром мальабсорбции развивается лишь при падении секреции до 5–10% от максимально возможных величин.
По мере увеличения длительности заболевания секреция ферментов прогрессивно уменьшается. Причем дефицит липазы всегда развивается раньшеи выражен в большей степени по сравнению с другими ферментами. Это обусловлено следующими причинами [2]:
1. Липаза по сравнению с амилазой и протеазами в большей степени подвергается инактивации протеолитическим гидролизом.
2. Недостаточность протеолитических протеаз может быть компенсирована кишечными протеазами и пептидазами; панкреатической амилазы – амилазами слюны и кишечника. Компенсаторные возможности слюнной и желудочной липазы относительно других панкреатических ферментов значительно ниже и не могут предотвратить появление стеатореи.
3. При экзокринной недостаточности поджелудочной железы, наряду со снижением синтеза панкреатических ферментов, наблюдается уменьшение секреции бикарбонатов, что приводит к прогрессирующему падению рН в ДПК. При рН ниже 5,0 липаза разрушается быстрее, чем другие ферменты.
Поэтому при коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы необходимо учитывать вышеизложенные факты.
Усугубляют степень экзокринной недостаточности поджелудочной железы и другие факторы: нарушение оттока панкреатического сока вследствие дисфункции сфинктерного аппарата, блока выводных протоков поджелудочной железы опухолью, стриктурами, густым и вязким секретом, например, при муковисцидозе, а также при снижении активации ферментов или их инактивации в кишечнике.
Следует отметить, что первичная и вторичная формы экзокринной недостаточности поджелудочной железы могут протекать как самостоятельно, так и сочетаться, усугубляя течение друг друга.
Необходимо также помнить, что термин «хронический панкреатит», длительное течение которого сопровождается развитием различной степени выраженности экзокринной недостаточности поджелудочной железы, включает целую группу причин, его вызывающих. Практикующему врачу в своей работе чаще приходится сталкиваться с билиарным и алкогольным панкреатитами, в связи с этим считаем целесообразным подробнее остановиться на причинах развития внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при этих заболеваниях.
Главным механизмом формирования билиарного панкреатита является заброс и задержка желчи в протоках поджелудочной железы, где происходит ее взаимодействие с панкреатическими ферментами и бактериями. В связи с этим высвобождаются связанные желчные кислоты, в протоковой системе поджелудочной железы активируются панкреатические ферменты, в первую очередь трипсиноген превращается в трипсин непосредственно в протоках и ткани поджелудочной железы, а именно он является чрезвычайно агрессивным фактором, запускающим процессы аутолиза. В результате этого происходит поражение паренхимы поджелудочной железы аналогично патологическим процессам, развивающимся при панкреато-билиарных рефлюксах и приводящим к формированию ферментативного холецистита [4]. Прогрессирование хронического патологического процесса в паренхиме поджелудочной железы приводит к формированию экзокринной панкреатической недостаточности. Длительное камненосительство значительно повышает риск развития билиарнозависимого панкреатита и экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Поэтому после холецистэктомии у части больных могут сохраняться или даже усугубляться признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
В норме препятствием для развития билиарно-панкреатического рефлюкса является более высокое секреторное давление в главном панкреатическом протоке по сравнению с общим желчным протоком. Поэтому пусковой механизм в патогенезе билиарного панкреатита – повышение давления в протоковой системе желчных путей, которое может быть обусловлено как функциональной (диссинергизм в работе сфинктерного аппарата дистальных отделов желчных путей и главного панкреатического протока, гипертонус сфинктера Одди), так и органической патологией (мелкие конкременты, сгустки замазкообразной желчи, стриктуры в терминальном отделе общего желчного протока, высокое панкреато-билиарное соустье, стенозирующий папиллит и др.), часть из которых сопровождает течение желчнокаменной болезни (ЖКБ). В частности, билиарные дисфункции сфинктера Одди являются неотъемлемым атрибутом ЖКБ. Функциональные нарушения при дисфункции сфинктера Одди способствуют развитию билиарно-панкреатического рефлюкса в результате разницы давления в общем желчном и панкреатическом протоках. Даже при небольшой билиарной гипертензии сфинктер главного панкреатического протока не способен предохранить протоковую систему поджелудочной железы от патологического рефлюкса [5].
При ЖКБ билиарный сладж (БС) или конкременты из желчного пузыря или общего желчного протока, попадая в ампулу фатерова сосочка, также могут быть причиной развития билиарного панкреатита в связи с созданием препятствия для оттока желчи и панкреатического секрета. Характер клинических проявлений и степень функциональных нарушений со стороны поджелудочной железы при этом могут существенно различаться. В случае быстрого прохождения камня в ДПК воспалительные явления в поджелудочной железе достаточно быстро стихают. При ущемлении конкремента в ампуле большого дуоденального сосочка признаки обострения панкреатита нарастают. Развивающийся вокруг камня спазм гладкой мускулатуры усугубляет степень билиарной гипертензии и, как следствие, течение панкреатита. Нередко в таких случаях появляются признаки механической желтухи, причина которой носит двоякий характер – за счет нарушения проходимости вследствие обтурации камнем протоковой системы и сдавления общего желчного протока увеличенной головкой поджелудочной железы.
В последние годы все большую роль в развитии билиарного панкреатита отводят БС [6]. В результате дестабилизации физико-химического состояния желчи происходят преципитация ее основных компонентов и формирование БС в желчном пузыре. Важными факторами, способствующими персистенции БС, являются гипотония желчного пузыря и гипертонус сфинктера Одди. Постоянный пассаж БС по желчным путям приводит к повреждению слизистой оболочки, главным образом в области сфинктера Одди. Травматизация слизистой оболочки происходит микролитами, составляющими основную часть БС. В результате этого вначале развивается вторичная дисфункция сфинктера Одди, а в последующем формируется стенозирующий папиллит.
Благоприятные условия для возникновения билиарно-панкреатического рефлюкса при дисфункции сфинктера Одди возникают при высоком соединении общего желчного и панкреатического протоков или аномалиях их слияния [5, 6]. Риск возникновения панкреатита значительно выше у пациентов с длинным и широким общим желчным протоком, диаметром дистального отдела главного панкреатического протока более 2,5 мм, а также при наличии кист в общем желчном протоке.
Учитывая тесную связь между БС и развитием острого панкреатита, в настоящее время принято считать, что диагноз идиопатического панкреатита может быть поставлен только после исключения микролитиаза в билиарном тракте [7]. Частота выявления БС у больных с так называемым идиопатическим панкреатитом составляет 30–75%.
Рецидивам билиарного панкреатита способствует не только миграция мелких камней и БС по общему желчному протоку, но и обострение заболеваний гастродуоденальной зоны, часто сопутствующих ЖКБ. Так, частота сочетания ЖКБ и эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, по нашим данным, достигает 25–27%. В этих ситуациях гиперацидность желудочного сока, обусловленная гипергастринемией, является чрезмерным стимулом для поджелудочной железы, что в условиях затрудненного оттока ее секрета приводит к внутрипротоковой гипертензии и обострению патологического процесса [8, 9].
Следует помнить, что течение билиарной патологии сопровождается различной степенью выраженности хронической билиарной недостаточности. По определению В.А. Максимова, под хронической билиарной недостаточностью понимают уменьшение количества желчи и желчных кислот, поступающих в кишечник за 1 ч после введения раздражителя [10].
Поэтому одной из особенностей билиарного панкреатита, отличающего его от других форм, является сочетание экзокринной недостаточности поджелудочной железы с хронической билиарной недостаточностью, которая усугубляет ее течение и существенно нарушает качество пищеварительного процесса. Это обусловлено физиологической ролью желчи, которая принимает участие в липолизе непосредственно, а также косвенно – через активацию панкреатической липазы [5, 11].
По последним данным, сочетание билиарной и экзокринной недостаточности способствует развитию синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике [12, 13], что также следует учитывать при лечении больных с билиарным панкреатитом.
Хронический алкогольный панкреатит (ХАП) в большинстве случаев развивается у лиц, употребляющих алкогольные напитки в дозе от 80 г этанола и более в сутки на протяжении не менее 5–13 лет. Основные причины формирования экзокринной недостаточности поджелудочной железы при ХАП: прямое токсическое действие на ткань поджелудочной железы, стимуляция этанолом экзокринной функции поджелудочной железы и соляной кислоты желудочного сока. Кроме того, алкоголь вызывает спазм сфинктера Одди и развитие внутрипротоковой гипертензии, в результате чего стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов, начинается аутолиз ткани [14].
Экзокринная панкреатическая недостаточность развивается при аутоиммунном панкреатите, описторхозе, широко распространенном в Обско-Иртышском регионе с мировым центром этой инвазии в г. Тобольске [15], муковисцидозе [16] и другой патологии поджелудочной железы.
Особую актуальность проблема внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы стала приобретать в связи с внедрением в клиническую практику высокотехнологичных операций, таких как, например, эндоскопические панкреато-дуоденальные резекции по поводу органической патологии, включая и онкологическую, после которых требуется длительная заместительная ферментная терапия.
Коррекция внешнесекреторной
недостаточности поджелудочной железы
Коррекция заключается в применении заместительной ферментной терапии. Для купирования экзокринной недостаточности поджелудочной железы применяют современные ферментные препараты в виде микросфер с высоким содержанием ферментов, прежде всего липазы.
Идеальный ферментный препарат должен отвечать следующим требованиям [6]:
• иметь оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции;
• быть кислотоустойчивым в отношении желудочного сока;
• равномерно и быстро перемешиваться с пищей;
• одновременно с пищей поступать через привратник в ДПК;
• оказывать оптимальное действие в интервале рН 4–7;
• быстро и полно высвобождать ферменты в ДПК;
• не оказывать побочных эффектов.
В ходе экспериментальных исследований установлено, что лучше перемешиваются с пищей в желудке и одновременно покидают его частицы диаметром 1–1,8 мм, т.е. эффективность ферментного препарата определяется не только содержанием ферментов в 1 таблетке или капсуле, но и его лекарственной формой.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеется достаточно широкий выбор различных ферментных препаратов, в т.ч. и последнего поколения, изготовленных с помощью современных высоких технологий.
В 2008 г. на российском фармацевтическом рынке появился новый ферментный препарат – Эрмиталь, который наиболее оптимально отвечает вышеуказанным требованиям. Эрмиталь выпускается в 3 формах в зависимости от дозы липазы: 10 000, 25 000 и 36 000 ЕД. Препарат покрыт энтеросолюбильной оболочкой и заключен в желатиновые капсулы. В желудке под влиянием желудочного сока желатиновые капсулы быстро растворяются, освобождая микротаблетки, содержащие ферменты, которые перемешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК.
Эрмиталь выпускается в 3-х формах, различающихся по количеству содержащихся в них ферментов, что позволяет подобрать наиболее оптимальную схему лечения больного в зависимости от степени тяжести экзокринной недостаточности поджелудочной железы (табл. 1).
При экзокринной недостаточности легкой степени рекомендуется прием препарата в дозе 10 000 ЕД липазы в начале еды, на этом фоне клинически оцениваются изменение кратности дефекаций и нормализация консистенции каловых масс, купирование диспепсического синдрома. При расширении диеты терапия усиливается приемом соответственно 25 000 ЕД липазы, а при появлении диспепсических жалоб и неоформленного стула – 36 000 ЕД липазы. При экзокринной панкреатической недостаточности средней степени тяжести принцип подбора дозы остается тот же. С каждым приемом пищи пациент принимает 25 000 ЕД липазы, а при расширении диеты – усиливает ферментную терапию до 36 000 ЕД [3]. При тяжелых формах хронического панкреатита, течение которого сопровождается выраженной степенью внешнесекреторной недостаточности доза панкреатина в перерасчете на липазу может достигать 150 000 ЕД/сут.
Одним из ведущих симптомов при хроническом панкреатите является боль, купирование которой представляет серьезную клиническую задачу. Возникновение болей связано с дефицитом панкреатических ферментов в ДПК, создающегося на высоте пищеварения. Для его покрытия активируется, так называемая, релизинг-система, включающая специальные регуляторные пептиды, в первую очередь, такие гормоны, как холецистокинин-панкреозимин и секретин. Это создает дополнительную нагрузку на функционально неполноценные панкреациты, усиливает интрапанкреатическую гипертензию. Эрмиталь, оказывая заместительный ферментный эффект в ДПК, снижает функциональную нагрузку на поджелудочную железу, кроме того высокое содержание протеаз в препарате (до 1250 ЕД), в частности, трипсина, эффективно разрушает регуляторные пептиды, создавая дополнительные условия для функционального покоя поджелудочной железе, способствует уменьшению или купированию болевого синдрома.
Согласно клиническому опыту И.В. Маева и соавт., применение Эрмиталя в комплексной терапии хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью приводило к быстрому купированию болей, диспепсических жалоб, нормализации консистенции и кратности стула, а также к исчезновению лиентереи (наличие фрагментов непереваренной пищи в каловых массах) (рис. 1) [3].
Препарат хорошо зарекомендовал себя в клинической практике и при другой патологии поджелудочной железы, сопровождающейся внешнесекреторной недостаточностью, в частности, при муковисцидозе [16].
Таким образом, в коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при хроническом панкреатите предпочтение следует отдавать современным ферментным препаратам, которые способны обеспечивать наиболее полноценное пищеварение. Одним из таких препаратов может быть Эрмиталь, т.к. он обладает устойчивостью в кислой желудочной среде, легко перемешивается с пищей в желудке, быстро активируется в ДПК, а высокое содержание липаз и оптимальное соотношение с другими компонентами оказывают хороший заместительный эффект, способствуют улучшению процессов пищеварения.
Результаты клинических наблюдений позволяют считать Эрмиталь® эффективным препаратом в лечении больных хроническим панкреатитом, течение которого сопровождается экзокринной панкреатической недостаточностью.
Литература
1. Гастроэнтерология. Национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Д. Лапиной. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008.
2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Современные препараты панкреатина в клинической практике // Трудный пациент. 2009. № 11. Т. 7. С. 32–40.
3. Маев И.В., Зайцева Е.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Ферментные препараты как основа лечения хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью: возможности применения и выбор в практике гастроэнтеролога // Приложение к журналу Consilium medicum. 2013. Гастроэнтерология. № 1. С. 14–17.
4. Ильченко А.А. Ферментативный холецистит // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 7. С. 70–73.
5. Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Рук-во для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. 880 с.
6. Ильченко А.А. Билиарный панкреатит // РМЖ. 2012. № 15. С. 803–807.
7. Сhebli J.M., Ferrari Junior A.P., Silva M.R. et al. Biliary microcristals in idiopathicacute pancreatitis: clue for occult underlying biliary etiology // Arg. Gastroenterol. 2002. Apr – Jun. Vol. 37 (2). Р. 93–101.
8. Селезнева Э.Я., Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь, сочетающаяся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Обзор литературы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 2. С. 48–55.
9. Селезнева Э.Я., Ильченко А.А. Клинические особенности течения желчнокаменной болезни, сочетающейся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и патогенетические особенности их развития // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 4. С. 31–36.
10. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Тарасов К.М., Неронов В.А. Билиарная недостаточность. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. М.: Адамантъ, 2008. 232 с.
11. Ильченко А.А. Желчные кислоты в норме и при патологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 4. С. 3–13.
12. Ильченко А.А., Мечетина Т.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: этиология, патогенез, клинические проявления // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 5. С. 99–108.
13. Агафонова Н.А. Патология билиарного тракта как причина внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и развития билиарного панкреатита // Приложение к журналу Consilium medicum. 2012. Гастроэнтерология. №2. С. 26–30.
14. Косюра С.Д., Ильченко Л.Ю., Сторожаков Г.И. и др. Хронический алкогольный панкреатит: вопросы диагностики и лечения // Приложение к журналу Consilium medicum. – 2012. Гастроэнтерология. № 2. С. 31–35.
15. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при хроническом билиарном панкреатите // Фарматека. 2013. № 6 (259). С. 82–86.
16. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в РФ // РМЖ. 2011. Т. 19. № 7. С. 476–480.
