По распространенности ЖКБ занимает 3–е место после сердечно–сосудистых заболеваний и сахарного диабета [3]. Несмотря на разнообразие желчных камней в Европе в 80–90% встречаются холестериновые камни.
Таким образом, проблема ЖКБ в настоящее время является одной из актуальных в гастроэнтерологии и требует решения целого ряда задач, среди которых можно выделить две наиболее главные. В первую очередь, необходима переориентация диагностики на выявление заболевания на ранних, предкаменных стадиях ЖКБ. Во–вторых, разработка методов консервативного лечения, направленных на изменение литогенных свойств желчи и предотвращение прогрессирования заболевания и перехода его на стадию формирования желчных камней. Решение этих задач создаст серьезную основу для первичной профилактики холелитиаза.
В 1974 г. D. Smallу предпринял первую попытку выделить предкаменную стадию ЖКБ. Согласно этой классификации, выделялась стадия биохимических изменений желчи с последующими физико–химическими нарушениями ее структуры, приводящими к формированию кристаллов холестерина. В 1982 г. Х.Х. Мансуров выделил физико–химическую стадию ЖКБ.
Однако несмотря на определенный прогресс в разработке классификаций ЖКБ с выделением ранних стадий, они больше носили теоретический характер, чем имели значение для практики, так как диагностика предкаменной стадии основывалась на биохимическом исследовании желчи, полученной с помощью дуоденального зондирования или прямого канюлирования желчных путей. В связи с чем эти классификации, несмотря на свою прогрессивность, не нашли широкого практического применения.
Внедрение в клиническую практику УЗИ позволило сделать этот метод основным в диагностике холелилиаза и, что особенно ценно, выявлять ЖКБ на ранней стадии – формирования макроскопически различающихся структурных изменений в пузырной желчи.
В последней классификации ЖКБ [4,5], одобренной III съездом гастроэнтерологов России в 2002 г. и рекомендованной для применения в клинической практике, предкаменная стадия подразделена на стадию густой неоднородной желчи и стадию формирования билиарного сладжа (БС). При этом выделены три основных его типа – в виде взвеси гиперэхогенных частиц, сгустков замазкообразной желчи и сочетания замазкообразной желчи с микролитами (рис. 1–3).
С практической точки зрения наибольший интерес представляет билиарный сладж. Термин впервые появился в 1970–х гг. в англоязычной литературе (sludge) и в переводе обозначает грязь, муть, ил. К сожалению, адекватного эквивалента в русском языке, который мог бы быть использован в отечественной литературе, не найдено, что способствовало заимствованию этого термина в оригинальной транскрипции.
Эпидемиология и факторы риска формирования билиарного сладжа
Частота обнаружения БС с помощью УЗИ колеблется в широких пределах. У лиц, не имеющих жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, он встречается сравнительно редко – в 1,7–4% [6,7], а при наличии жалоб – в 7,5% [6]. Среди пациентов с жалобами, характерными для билиарной диспепсии, частота обнаружения БС значительно возрастает, достигая 24,4–55% [6].
По нашим данным, при УЗИ 1500 больных с различной билиарной патологией БС выявлен в 41% (у 615 из 1500 обследованных). При этом чаще БС встречался у женщин, чем у мужчин – соответственно в 59% и 41% случаев. Наиболее часто встречающимся вариантом является взвесь микролитов, которая была выявлена в 76% случаев, а сгустки неоднородной желчи и замазкообразной желчи с примесью микролитов встречаются значительно реже – в 12% каждый.
В настоящее время можно выделить четыре основных группы факторов риска:
1) Генетические (семейная предрасположенность, аномалии развития желчного пузыря и билиарного тракта, ферментативные дефекты синтеза солюбилизаторов).
2) Демографические (женский пол, возраст, географическая зона проживания).
3) Диетические (пища, бедная растительными волокнами, с избыточным содержанием углеводов и жиров, низкокалорийные диеты с редукцией массы тела).
4) Медицинские (ожирение, сахарный диабет, заболевания печени, гемолитическая анемия, воспалительные заболевания кишечника с локализацией патологического процесса в терминальной части тонкой кишки или резекция этой части кишки, парентеральное питание, нарушение моторики тонкой кишки, инфекции билиарного тракта, диуретики, контрацептивные средства, беременность).
Механизмы секреции литогенной желчи изучены достаточно подробно. Обязательным, но не единственным фактором, способствующим формированию БС является перенасыщение желчи холестерином. Важную роль играет состояние пронуклеирующей и антинуклеирующей системы, а также функциональное состояние желчного пузыря. Из вышеизложенного становится понятным, что лишь сочетание ряда факторов и их длительное воздействие могут способствовать формированию БС, а впоследствии и желчных камней. Именно этими причинами определяется и дальнейшая «судьба» БС: он либо прогрессирует, либо исчезает.
Исследования показывают, что примерно у 25–30% женщин во время беременности образуется БС в желчном пузыре, а в 2–5% случаев формируются желчные камни. После родов в течение 5–6 мес. у 60–80% из них БС спонтанно исчезает, а у 20–30% происходит самостоятельное растворение и желчных камней [8].
В зависимости от продолжительности действия все факторы билиарного литогенеза условно можно разделить на постоянные и временные (табл. 1). В связи с тем, что влияние медицины возможно лишь на временные факторы, последние занимают центральное место в профилактике холелитиаза. Многофакторный анализ с построением логистической регрессионной модели взаимосвязи факторов риска с ЖКБ показывает, что риск развития заболевания увеличивается от 3 до 8 раз, если имеется сочетание 2–5 факторов одновременно.
Важное значение в формировании холестеринового литогенеза придается нарушению энтерогепатической циркуляции (ЭГЦ) желчных кислот, что наблюдается при различных функциональных или органических заболеваниях кишечника. Исследованиями показано, что у больных ЖКБ имеется нарушение опорожнения кишечника в виде кишечной брадиаритмии, в отличие от регулярного кишечного ритма, соответствующего 7 дням в неделю с ежедневным стулом. Кишечная брадиаритмия выявляется у 90% больных ЖКБ и встречается в 2 раза чаще, чем ожирение [9]. Среди факторов риска по холелитиазу особое значение придается состоянию кишечной микрофлоры, способной существенно нарушить ЭГЦ желчных кислот. Это связано с изменением состава микрофлоры кишечника: увеличением активности анаэробных популяций микроорганизмов, которые принимают активное участие в 7–альфа–гидроксилировании желчных кислот.
Для оценки состава и состояния микрофлоры кишечника, участвующей в ЭГЦ желчных кислот, используется бактериологическое исследование кала. Однако этот метод наряду с несомненными достоинствами имеет ряд существенных недостатков, к которым следует отнести технические трудности выполнения, трудоемкость и достаточно высокую стоимость исследования. Имеются данные, свидетельствующие о том, что определение метаболитов толстокишечной микрофлоры по содержанию короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале и сыворотке крови позволяет контролировать возможное нарушение ЭГЦ желчных кислот. Это дает возможность своевременно и индивидуально подобрать терапию для больных, входящих в группу риска по холелитиазу. Установлено, что спектр КЖК в сыворотке крови четко соотносится с изменениями биохимического состава желчи, что позволяет проводить мониторинг нарушений ЭГЦ желчных кислот. При ее нарушении изменение состава КЖК в кале характеризуется увеличением пропионовой и масляной кислот и отражает нарушение кишечной фазы ЭГЦ желчных кислот. В сыворотке крови изменение состава КЖК выражается в снижении содержания пропионовой и повышении уровня масляной кислот и отражает нарушение внекишечной фазы ЭГЦ желчных кислот. В связи с этим для профилактики холелитиаза рекомендуется у лиц с воспалительной патологией кишечника и после гемиколэктомии один раз в год на протяжении первых пяти лет проводить исследование состава КЖК в кале и сыворотке крови. При выявлении изменений содержания КЖК в кале, выражающихся в увеличении уровней пропионовой и масляной кислот, или в сыворотке крови, выражающихся в снижении уровня пропионовой кислоты и повышении уровня масляной кислоты, рекомендуется начать терапию препаратами, восстанавливающими кишечное звено ЭГЦ желчных кислот [10].
Исследование пузырной порции желчи больных с БС показало, что холато–холестериновый коэффициент и индекс насыщения желчи холестерином мало отличаются от таковых у пациентов с холецистолитиазом. Несмотря на то, что формирование разных форм БС, вероятно, идет по различным путям, полученные результаты позволяют предполагать, что БС в виде взвеси микролитов является более «легкой» формой по сравнению с вариантом БС в виде замазкообразной желчи. Эти данные обосновывают необходимость дифференцированного подхода к выбору терапии в зависимости от формы БС.
Клиника
Клиническая симптоматика при БС не изучена. Следует отметить, что в последние годы в связи с широким применением УЗИ и проведением обширных скрининговых исследований изменилось представление о клинической картине ЖКБ и накоплены определенные сведения о клиническом течении БС. По нашим данным, при БС боли встречаются более чем у половины пациентов, нередко отмечаются симптомы билиарной диспепсии и только в 21% случаев не удается выявить каких–либо жалоб. Более яркая клиническая симптоматика при БС вполне объяснима. Во–первых, в отличие от желчных конкрементов, БС может свободно проходить по всей протоковой системе, постоянно раздражая богатую болевыми рецепторами слизистую оболочку желчных путей, особенно сфинктерного аппарата. Во–вторых, сократительная функция желчного пузыря (СФЖП) при БС, как показали исследования, страдает меньше, чем при холецистолитиазе. Коэффициент опорожнения желчного пузыря после желчегонного завтрака при различных формах БС составляет в среднем 31–36%.
Длительное нахождение БС в желчном пузыре не только обуславливает клиническую симптоматику, но и способствует развитию различных осложнений. К наиболее частым из них относится билиарный панкреатит. Исследованиями установлено, что частота выявления БС у больных с идиопатическим панкреатитом, по данным разных авторов, достигает 33–75% [11–14]. При исследовании желчи в течение первых 24 ч от начала заболевания у пациентов с острым идиопатическим панкреатитом микролитиаз выявляется значительно чаще: в 80% случаев.
Одним из тяжелых осложнений БС является развитие рубцового сужения дистальных отделов холедоха и сфинктера Одди. В результате этого форми¬руются прежде всего внутрипротоковая панкреатическая гипертензия и хронический обструктивный панкреатит. Реже вследствие стеноза холедоха развивается механическая желтуха.
Из других осложнений БС следует отметить отключенный желчный пузырь, острый холецистит, гнойный холангит.
Диагностика
Основным методом диагностики БС является трансабдоминальная ультрасонография (ТУС). Исследование проводят в положении больного на спине, левом боку и после перемены положения (рис. 4). Чувствительность трансабдоминальной сонографии в диагностике БС со¬ставляет 55–65%, а специфичность – более 90%. При метеоризме, выраженной подкожножировой клетчатке передней брюшной стенки ис¬следование с помощью трансабдоминальной ультрасонографии может быть затруднено. В этих ситуациях ТУС дополняется эндоскопической ультрасонографией (ЭУС), информативность которой в диагностике БС существенно выше (чувствительность 92–96%, специфичность – 86 – 100,0%). ЭУС показана и в тех случаях, когда имеются трудности в проведении дифференциального диагноза, например, между фиксированным к стенке желчного пузыря сгустком замазкообразной желчи и пристеночными образованиями, в первую очередь опухолевого генеза (рис. 5).
С помощью УЗИ изучают состояние стенки желчного пузыря (наличие холестероза или воспаления), что в ряде случаев может объяснить причину формирования БС. Важно исследование СФЖП. С этой целью изучают базальный объем желчного пузыря и после желчегонного завтрака. При сохраненной СФЖП коэффициент опорожнения составляет не менее 50%.
Для диагностики БС используются и другие методы. По данным компью¬терной томографии, у пациентов с БС прозрачность пузырной желчи ниже, чем при нормальной желчи. Для диагностики БС применяют прямое микро¬скопическое исследование пузырной желчи, хотя этот метод реже применя¬ется на практике, чем сонография.
Несмотря на то, что УЗИ позволяет достаточно точно судить о функцио¬нальном состоянии желчного пузыря, диагностика дисфункций сфинктера Одди с помощью УЗИ затруднена. Одним из наиболее информативных ме¬тодов оценки функционального состояния желчевыводящих путей и биохи¬мического состава желчи является этапное хроматическое дуоденальное зондирование (ЭХДЗ). Применение ЭХДЗ с изучением стимулированного дебита желчи и количества основных ее компонентов, дает возможность в рамках одного исследо¬вания диагностировать нарушения процессов желчеобразования, желчеот¬деления, моторики билиарного тракта и выявлять степень билиарной недос¬таточности при БС. Исследования показывают, что часто причиной гипокинезии желчного пузыря и, как следствие, причиной формирования БС является гипертонус сфинктера Одди [15].
Таким образом, в настоящее время имеются все возможности для диагностики БС и обоснована необходимость его элиминации. Эти факты послужили серьезным стимулом для разработки методов терапии при БС.
Лечение
Единая тактика ведения больных с БС и терапия при начальной стадии ЖКБ не разработаны. Высказывается мнение, что пациенты с БС, не имеющие каких–либо клинических проявлений, не требуют медикаментозного лечения и врачебного наблюдения [16]. Подобный взгляд, вероятно, не может быть поддержан. В этом убеждают и данные, свидетельствующие о том, что у пациентов даже с длительным (до 6 лет) бессимптомным течением БС впоследствии в 13% случаев возникают различные клинические проявления [17]. По мнению других авторов, целесообразно применение коротких курсов литолитической терапии.
Наш опыт показывает, что показанием к проведению курсов консервативной терапии при БС, даже не сопровождающегося клинической симптоматикой, является стойкое его выявление по данным УЗИ на протяжении 3 мес.
Тактика ведения больных определяется особенностями клинического течения БС, и по этому признаку всех пациентов можно разделить на 3 группы [18]:
I – не требующие лечения, так как устранение этиологического фактора приводит к регрессу БС;
II – нуждающиеся в терапевтическом лечении, ибо без соответствующего лечения БС трансформируется в желчные камни с вовлечением в патологический процесс других органов и систем;
III – нуждающиеся в хирургическом лечении, без которого возможны осложнения, требующие неотложного хирургического вмешательства, с высоким риском гнойных осложнений и летальности.
Препараты желчных кислот, и в частности урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), считаются базисными при БС. Литолитический эффект УДХК объясняется снижением литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждением образования и растворением мелких холестериновых камней. Препараты УДХК назначают в дозе 10,0 мг/кг однократно всю суточную дозу на ночь. Курс лечения зависит от формы билиарного сладжа. Для билиарного сладжа в виде взвеси гиперэхогенных частиц обычно бывает достаточным месячного курса лечения. При других формах курс лечения более длительный, но, как правило, не превышающий 3 мес.
Эффективность урсотерапии в сроки лечения до 3 мес. в зависимости от вида БС составляет 75–85%. При необходимости терапию продолжают до полной элиминации сладжа из желчного пузыря. С периодичностью 1 раз в 3 мес. проводят УЗИ и биохимическое исследование крови (уровень общего холестерина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП).
При наличии спазма сфинктера Одди к урсотерапии целесообразно добавить мебеверин по 200 мг 2 р/сут., что уменьшает сроки и повышает частоту элиминации БС.
В последние годы на российском фармацевтическом рынке появился новый препарат – Гепабене, сочетающий в себе гепатопротективные и спазмолитические свойства. Предварительно проведенные исследования показали, что у больных хроническим холециститом при применении Гепабене увеличивается холерез и улучшается сократительная функция желчного пузыря [19]. По другим сведениям, Гепабене устраняет литогенные свойства желчи [20]. Эти факты послужили основанием для применения препарата у пациентов с БС. Наши исследования показали, что на фоне месячного курса Гепабене по 1 капсуле 3 раза/сут. у 8 из 20 (40%) пациентов БС исчез, еще у 8 (40%) отмечена положительная динамика. Не получено эффекта после месячного курса у 4 из 20 пациентов (2 со сгустками неоднородной желчи и 2 с замазкообразной желчью). Таким образом, суммарный положительный эффект у больных с различными формами БС на фоне месячного курса лечения Гепабене составил 80%.
Эти данные мало отличались от эффективности литолитической терапии при применении урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) в суточной дозе 8–10 мг/кг в течение 3 мес. Так, исчезновение БС было отмечено у 5 из 24 (20,8%), положительная динамика у 13 (54,2%). Не было эффекта у 6 из 24 (25%), при этом у одного из них были сгустки неоднородной желчи, а у пяти – взвесь микролитов.
Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что у пациентов с БС положительный терапевтический эффект достигается не только при назначении препаратов УДХК, но и при терапии Гепабене.
Клиническая эффективность и достаточно быстрое достижение положительной эхографической динамики у больных с БС в форме взвеси гиперэхогенных частиц и эхонеоднородной желчи с наличием сгустков, на фоне терапии препаратом Гепабене; практически отсутствие противопоказаний и побочных эффектов, а также меньшие экономические затраты на проведение курса терапии по сравнению с препаратами УДХК, также служит дополнительным основанием для того, чтобы использовать препарат Гепабене при этих формах БС.
Отдельные авторы, придерживающиеся классификации ЖКБ по Х.Х. Мансурову, отмечают положительный терапевтический эффект на так называемой физико–химической стадии заболевания от применения модулированных токов (МТ) с частотой модуляции 50 Гц и глубиной 100% в количестве 9–10 сеансов. По сравнению с низкоинтенсивным ультразвуком МТ в 95,4% случаев нормализуют сократительную функцию желчного пузыря [21].
Существует мнение, что у больных с наличием литогенной желчи для профилактики холестеринового камнеобразования целесообразно выполнять эндоскопическую папиллосфинктеротомию (ЭПСТ), так как через 5–6 лет у таких больных в 36% случаев образуются конкременты в желчном пузыре [22]. С этим мнением трудно согласиться по двум причинам. Во–первых, коррекция дисхолии с помощью современных лекарственных препаратов на начальной стадии ЖКБ не представляет особых трудностей. Во–вторых, опасность развития осложнений во время проведения ЭПСТ и ее последствия могут быть более серьезными, чем риск развития холелитиаза у части пациентов.
В ряде случаев после успешной терапии БС может возникнуть вновь. В этой ситуации повторные курсы терапии позволяют быстро купировать рецидив.
Таким образом, последние достижения в изучении процессов желчеобразования и желчевыведения, а также уточнение процессов, участвующих в секреции литогенной желчи и факторов, способствующих формированию БС, создало серьезную научную базу для разработки эффективных методов коррекции нарушенного биохимического состава желчи, среди которых наряду с препаратами желчных кислот могут применяться и лекарственные средства растительного происхождения, в частности, Гепабене. Своевременное выявление БС и применение эффективных средств, способствующих его элиминации, создают все условия для эффективной первичной профилактики холецистолитиаза.
Литература
1. Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M et al. The burden of selected digestive diseases in the United States. Gastroenterology 2002; 122: 1500–11.
2. Marschall H.U., Einarsson С. Gallstone disease. J. of Internal Medicine. – 2007. – 261; 529–542.
3. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М. Геотар–Мед, 2001. – 264 с.
4. Ильченко, А.А. Классификация желчнокаменной болезни. Экспериментальная и клин. гастроэнтерол. 2002. № 1. С. 131–132.
5. Ильченко А.А. Классификация желчнокаменной болезни. Тер.архив. – 2004. – №2. – с.30–36.
6. Blais J., Kunstlinger F. Echogenic gallbladder sludge: ultrasonographic study and pathological significance in 74 cases. J. Radiol. 1982. Vol. Feb; 63 (2). Р. 85–11.
7. Duchmann, J.C., Joly J.P., Decrombecque C. et all. Cirrhosis: a new, but expected cause of biliary sludge. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. Vol. Feb; 21 (1). Р. 119–121.
8. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. М.: Анахарсис. – 2004. – 200 с.
9. Шемеровский К.А., Ревин Г.О., Иванов М.А. и др. Кишечная брадиаритмия и холелитиаз. Материалы 6–го Славяно–Балтийского научного форума «Санкт–Петербург – Гастро–2004». Гастроэнтерология Санкт–Петербурга. – 2004. – №2–3. – М169.
10. Сазонова И.И. Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот в патогенезе холестеринового камнеобразования. Автореф… дисс.канд.мед.наук. М.: 2004. – 27с.
11. Brijesh C., Sharma D.K., Agarwal А. et al. Bile lithogenicity and gallbladder emptying in patients with microlithiasis: effect of bile acid therapy. Gastroenterology. 1998. Vol. 115. Р. 124–128.
12. Chebli J.M., Ferrari Junior A.P., Silva M.R. et al. Biliary microcrystals in idiopathic acute pancreatitis: clue for occult underlying biliary etiology. Arg. Gastroenterol. 2000. Vol. Apr–Jun; 37 (2). Р. 93–101.
13. Chebli J.M., Martins Junior E.V. et al. Microcrystals and biliary sludge: pathogenesis and clinical significance. Arg. Gastroenterol. 1996. Vol. Oct–dec; 33 (4). Р. 232–243.
14. Chiung–Yu Chen, Shu–Chu Shiesh, Xi–Zhang Lin. Biliary sludge and pigment stone formation in bile duct–ligated Guinea pigs. Digestive Diseases and sciences. 1999. Vol. Jan; 44 (1). Р. 203–209.
15. Делюкина О.В. Моторные дисфункции желчных путей и особенности биохимического состава желчи при билиарном сладже, методы их коррекции. Автореф. дисс… канд. мед.наук. – 2007. – 25 с.
16. Porte P.L., Lafont H. Composition and immunofluorescence studies of biliary sludge in patients with cholesterol or mixed gallstones. J. Hepatol. 2000. Vol. Sep; 33 (3). Р. 352–360.
17. Ginanni Corradini S., Еlisei W., Giovannelli L. et al. Impaired human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility in bile. Gastroenterology. 2000. Vol. 118. Р. 912–920.
18. Чубенко С.С. Микрохолелитиаз. Doctor . – 2004. – №3. – c.23–24.
19. Ильченко, А.А. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. Сonsilium medicum. Приложение «Гастроэнтерология». Выпуск № 1. 2002. С. 20–23.
20. Дейнеко Н.Ф., Акинде Б., Чернобай А.И. и др. Коррекция печеночно–клеточной дисхолии у больных, перенесших лапароскопическую холецистэктомию по поводу ЖКБ / Труды Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, 2001. С. 61–63.
21. Пулатов Д.И. Сравнительное изучение влияния лечебного ультразвука модулированных токов на двигательную функцию желчного пузыря у больных ранней стадией желчнокаменной болезни. Материалы 9–й Российской гастроэнтерологической недели, 20–23 октября 2003 г., Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. – №5. – Т.ХШ. – с.107.
22. Саидмуратова А.С., Мансурова Ф.Х., Олимова С.О., Шарипов В.Ш. Ближайшие и отдаленные результаты ЭПСТ у больных различной стадией ЖКБ. Материалы девятой Российской гастроэнтерологической недели 20–23 октября 2003, Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003; 5(13): с.108.
