Возможности применения антигипоксантной и антиоксидантной терапии при неалкогольной болезни печени

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,481*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 23.12.2016 стр. 1815-1818
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Сандлер Ю.Г., Матвеева Ю.А., Винницкая Е.В., Гендриксон Л.Н., Кейян В.А. Возможности применения антигипоксантной и антиоксидантной терапии при неалкогольной болезни печени // РМЖ. 2016. №26. С. 1815-1818
Научные изыскания последних десятилетий показали, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала серьезной медико-социальной проблемой, однако общепринятой схемы лечения этого заболевания в настоящее время нет. Большинство лекарственных препаратов для лечения хронических заболеваний печени имеют, как правило, патогенетическую направленность и в России традиционно относятся к препаратам гепатопротекторного действия (ПГПД). Каждый из них имеет свою точку приложения. Препараты антиоксидантного свойства из группы ПГПД длительно применяются в клинической практике (в т. ч. в терапии НАЖБП), один из них – морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат (Тиотриазолин). В рамках потсмаркетингового исследования была оценена эффективность применения Тиотриазолина у больных НАЖБП –  его влияние на клинические проявления НАЖБП (астения, апатия, нарушение аппетита) и на показатели биохимического анализа крови (выраженность цитолитического синдрома и липидный профиль). Результаты исследования подтвердили антиоксидантные свойства молекулы морфолиний-метил-триазолил-тиоацетата. Применение препарата Тиотриазолин приводит к улучшению биохимических показателей, что позволяет рекомендовать его пациентам с НАЖБП при возникновении цитолитического синдрома и холестаза. Исследование продемонстрировало гепатопротективный эффект и хорошую переносимость препарата.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), препараты с антиоксидантным действием, синдром цитолиза, постмаркетинговое открытое исследование.
Antihypoxants and antioxidants for non-alcoholic liver disease
Sandler Yu.G., Matveeva Yu.A., Vinnitskaya E.V., Gendrikson L.N., Keyyan V.A.

Moscow Clinical Research and Practical Center

Recent studies demonstrate that nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an important medical social issue. However, currently, we have no universal treatment approach. Most pharmaceutical agents for chronic liver disorders affect pathogenic mechanisms thus being referred to hepatic pro-tectors in Russia. Each drug has an application point. Hepatic protectors with antioxidant properties are used in clinical practice (including NAFLD) for a long time. Among them, morpholine methyl-triazolil-thioacetate/Thiotriazolin is of special interest. Post-marketing trial evaluated the efficacy of Thiotriazolin for NAFLD, in particular, its effect on clinical signs (asthenia, indifference, appetite disorders) and blood biochemistry (cytolysis level and lipid profile). These findings confirmed anti-oxidant properties of morpholine methyl-triazolil-thioacetate. Thiotriazolin improved biochemical parameters. This agent can be recommended for NAFLD with cytolysis and cholestasis. The study demonstrated its hepatic protective effect and good tolerability.

Key words: nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), drugs with antioxidant properties, cytolysis, post-marketing open trial.

For citation: Sandler Yu.G., Matveeva Yu.A., Vinnitskaya E.V. et al. Antihypoxants and antioxidants for non-alcoholic liver disease // RMJ. 2016. № 26. P. 1815–1818.

В статье освещена возможности применения антигипоксантной и антиоксидантной терапии при неалкогольной болезни печени

    В последние 2 десятилетия отчетливо заметен рост числа хронических заболеваний печени (ХЗП) различной этиологии (алкогольной, вирусной, обусловленной метаболическими нарушениями, гепатотоксичными лекарственными препаратами). 
Как часто в практике врача-терапевта и гастроэнтеролога возникает необходимость назначать гепатопротекторы? Каковы точки приложения препаратов этой категории? Большинство лекарственных препаратов для ХЗП имеют, как правило, патогенетическую направленность действия и в России традиционно относятся к препаратам гепатопротекторного действия (ПГПД). Говоря о точках приложения ПГПД, следует в первую очередь упомянуть алкогольные поражения печени (АПП). Алкогольный гепатит, развивающийся на фоне цирроза печени алкогольной этиологии, является одной из главных причин госпитализации больных с заболеваниями печени [1]. По данным ВОЗ, 4% всех болезней обусловлены действием алкоголя – одного из ведущих среди 26 изученных факторов риска смертности и заболеваемости во всем мире [2, 3]. Говоря о принципах терапии алкогольных поражений печени, следует указать, что, наряду с полным исключением алкоголя, активно изучаются возможности патогенетической терапии, в т. ч. с применением различных гепатопротекторов.
    Достаточно часто обсуждается в клинической практике возможность и необходимость назначения гепатопротекторов у больных хроническими гепатитами В (ХГВ) и С (ХГС). Проблема ХГВ и ХГС – одна из самых серьезных в здравоохранении в целом. По данным ВОЗ, около 400 млн человек страдают ХГВ, число больных ХГС в мире составляет более 170 млн [4, 5]. При этом доказано, что вирусы гепатитов В и С являются важнейшими причинами не только хронических гепатитов, но циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Абсолютно бесспорной признана необходимость этиотропной противовирусной терапии (ПВТ) ХГВ и ХГС [4, 5]. 
    При этом достаточно давно для замедления прогрессирования некровоспалительных и фибротических изменений в печени некоторые авторы рекомендуют антиоксиданты, цитокины, другие ПГПД минуя ПВТ при невозможности ее проведения по каким-либо причинам. В настоящее время, однако, убедительные данные свидетельствуют, что, не прибегая к ПВТ, лишь препаратами гепатотоксической направленности не остановить прогрессирование заболевания печени.
    Еще одной точкой приложения ПГПД считаются лекарственные и токсические поражения печени (ЛПП). Распространенность лекарственных поражений печени в разных странах неодинакова и зависит от структуры применяющихся лекарств, дозировок и времени приема препаратов. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных [6, 7]. При ЛПП чаще всего рекомендуется использовать гепатопротективную терапию для предохранения печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада. 
    Научные изыскания последних десятилетий показали, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала серьезной проблемой и представляет спектр патологических изменений печени от простого макровезикулярного стеатоза до цирроза печени в исходе прогрессирующего неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ГЦК. Среди населения в целом показатель распространенности НАЖБП колеблется от 3 до 24%. Однако у пациентов с ожирением частота встречаемости НАЖБП увеличивается до 84–96%, в 25–55% из которых имеются признаки НАСГ, в 34–47% – признаки фиброза, а в 3–12% – признаки цирроза печени [8, 9]. Пациенты с циррозом печени в исходе НАЖБП подвергаются значительному риску развития ГЦК (2,6% случаев в год) [10]. 
    Знание механизмов поражения, их универсальность определяют теоретическое обоснование применения ПГПД – соединений, препятствующих разрушению клеточных мембран, оказывающих восстанавливающее действие на структуру и функции мембран гепатоцитов, способных подавлять процессы перекисного окисления липидов, нормализовать процессы внутриклеточного метаболизма. ПГПД составляют разнородную группу лекарственных веществ с общим свойством препятствовать разрушению клеточных мембран и стимулировать регенерацию гепатоцитов [11]. 
    Необходимо отметить, что рекомендации большинства ПГПД при ХЗП строятся на теоретическом обосновании их эффективности или на применении устаревших критериев доказательности. Термин «доказательная медицина» предполагает подход к медицинской практике, при котором решения о применении диагностических и лечебно-профилактических мероприятий принимаются исходя из их эффективности и безопасности, доказанных в клинических исследованиях. 
    В настоящее время общепринятой схемы лечения НАЖБП нет. Основное значение придается коррекции инсулинорезистентности, метаболизма, воспаления, апоптоза, фиброза, кишечной микрофлоры. Эффективность применения ПГПД у больных НАЖБП продолжает активно изучаться. Вместе с тем существует мнение, что применение различных лекарственных средств, в т. ч. ПГПД, ограничено по причине отсутствия данных об их эффективности при НАЖБП с учетом принципов доказательной медицины. 
    Общепринятой классификации ПГПД не существует. В практике используют классификацию по химической структуре, происхождению и выделяют несколько групп препаратов с разнонаправленным действием на метаболические процессы. Наиболее изученными являются флавоноиды, антиоксиданты, производные урсодезоксихолевой кислоты.
    В структуре ПГПД выделяется группа длительно применяемых в клинической практике препаратов антиоксидантного действия, один из которых – морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат (Тиотриазолин). Тиотриазолин способен ингибировать активные окислительно-восстановительные процессы в организме, вызывающие окислительный стресс. Данное свойство обусловлено наличием в его молекуле тиольной группы, которая по окислительно-восстановительному потенциалу близка к тиольной группе в цистеиновой и тиоэфирной группировках, входящих в состав белковых молекул клеточной мембраны, органелл и ядра. В результате уменьшается влияние патогенных окислителей – супероксида и пероксинитрита, которые вызывают процессы деструкции белков клетки (окисление и денатурацию). Помимо этого, Тиотриазолин имеет в своем составе третичный азот, придающий молекуле способность связывать избыток ионов водорода, что положительно влияет на процессы энергообразования и противостоит развитию клеточного ацидоза. В частности, препарат усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижает степень угнетения окислительной продукции энергии в цикле Кребса и дыхательной цепи, сохраняя при этом внутриклеточный фонд АТФ. Тиотриазолин обладает важным свойством стимулировать процессы адаптивного синтеза белков и рибонуклеиновой кислоты, а также активировать антиоксидантную систему ферментов в тканях печени и тормозить процессы перекисного окисления липидов. Благодаря указанным влияниям повышается активность антиоксидантных ферментов печени (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы), замедляются: расход эндогенных антиоксидантов; переход ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу; отток электронов в электроннотранспортной цепи митохондрий и формирование супероксидного аниона. Антиоксидантное действие препарата приводит к мембраностабилизирующему эффекту, т. е. останавливает изменения основных физико-химических свойств клеточных мембран (плacтичность, текучеcть, проницаемоcть, cохранение трaнcмембранного потенциaлa). Тиотриaзолин запускает процессы aктивации лaктатдегидрогеназы и пируваткинaзы и, как следствие, aнаэробного и, в бoльшей cтепени, aэробного oкисления глюкoзы. Последнее, в свою очередь, oбусловливает вoсстановление пулa мaкроэргов дaже в услoвиях глубoкой гипoксии и снижaет стeпень лактатацидоза в клeтке. Рeзультаты некоторых клиничeских иccледований подтвeрдили эффeктивность препарата Тиотриазолин при лечении ХЗП [12]. 
    В отделении хронических заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра проводилось постмаркетинговое открытое исследование «Оценка эффективности и безопасности препарата Тиотриазолин у больных неалкогольной жировой болезнью печени».
    Цель исследования: оценка эффективности применения Тиотриазолина у больных НАЖБП.

    Материал и методы

    В исследование ключено 30 человек: 18 (60%) женщин и 12 мужчин (40%). Средний возраст больных в основной группе составил (56,2±7,7 года) (р>0,05). Все больные обследованы по представленному ниже алгоритму.
1. Лабораторные показатели.
1.1. Биохимический анализ крови (маркеры цитолитического, холестатического синдрома, гепатодепрессии, иммунного воспаления).
1.2. Оценка липидного профиля. 
2. Инструментальные методы. 
2.1. УЗИ брюшной полости.
2.2. Фиброэластометрия печени. 
3. Дифференциальная диагностика (исключение алкогольной болезни печени, лекарственно-индуцированных гепатитов, ХГС, ХГВ, аутоиммунных заболеваний, гемохроматоза, болезни Вильсона – Коновалова).
    Биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе «AU 400» фирмы Olimpus. У 10 больных диагноз подтвержден морфологически. Для исключения наличия заболеваний печени другой этиологии проводилось иммунологическое исследование специфических антигенов и антител (HBsAg, aHСV, АМА М2, ANA). Для исключения алкогольных поражений печени применялись опросники САGE и AUDIT-C. Для исключения болезни Вильсона – Коновалова, гемохроматоза всем больным проводили исследование уровня церулоплазмина, ферритина, содержания меди в суточной моче.  
    Препарат Тиотриазолин назначался в 2 этапа:
1) в/в капельно в дозировке 100 мг (4 мл), курс 5 дней;
2) в таблетированной форме внутрь по 2 таблетки (0,1 г) 3 раза в день, курс 14 дней.
    Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Для сравнения числовых показателей, изменяющихся в динамике до и после лечения, использовали t-критерий Стьюдента для зависимых выборок и критерий Уилкоксона. 

    Результаты исследования и их обсуждение

    Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных НАЖБП, участвующих в исследовании

    В таблице 2 представлена в динамике выраженность сопутствующих состояний – снижения настроения, астенического синдрома (общая слабость), диспепсического синдрома (чувство тяжести в правом подреберье, нарушение аппетита) на фоне терапии. Показатели оценивались в баллах по следующей шкале: 0 баллов – жалобы отсутствуют; 1 балл – жалобы слабо выражены; 2 балла – умеренно выражены; 3 балла – резко выражены. 

Таблица 2. Динамика клинических проявлений у больных НАЖБП на фоне терапии препаратом Тиотриазолин

    К окончанию 1-го этапа лечения препаратом Тиотриазолин особенно отчетливо прослеживалось уменьшение проявлений астенического синдрома, к окончанию 2-го этапа почти все больные отметили улучшение самочувствия – исчезновение или значительное уменьшение астении, улучшение настроения.
    В таблице 3 представлено распределение больных НАЖБП в зависимости от активности цитолиза: минимальная активность – при активности АЛТ до 1,5 нормы; умеренная – до 3-х норм; высокая – 3–5 норм.

Таблица 3. Распределение больных НАЖБП в зависимости от активности цитолиза

    Все пациенты имели НАЖБП на стадии стеатогепатита, у большей части из них наблюдался НАСГ с высокой биохимической активностью. Динамика цитолитического синдрома и показателей липидного профиля у больных на фоне терапии препаратом Тиотриазолин представлена в таблице 4.

Таблица 4. Динамика цитолитического синдрома и показателей липидного профиля у больных НАЖБП на фоне терапии препаратом Тиотриазолин

    На фоне терапии препаратом Тиотриазолин отмечается значимое улучшение показателей печеночных ферментов и цитолиза после 1-го этапа и почти полная нормализация показателей к концу 2-го этапа. Липидный профиль, который представлен ОХ и ТГ, имеет тенденцию к улучшению показателей к концу терапии. 

    Выводы

    Результаты исследования подтверждают антиоксидантные свойства молекулы морфолиний-метил-триазолил-тиоацетата, показывая снижение цитолиза и холестаза. Применение препарата Тиотриазолин приводит к улучшению биохимических показателей, что позволяет рекомендовать его пациентам с НАЖБП при возникновении цитолитического синдрома. Исследование продемонстрировало отчетливый гепатопротективный эффект и хорошую переносимость препарата Тиотриазолин.
Литература
1. Бакулин И. Г., Брезгин А.Г. Тяжелый алкогольный гепатит у больных алкогольным циррозом печени // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2014. Спецвыпуск № 2(43). С. 22–29 [Bakulin I. G., Brezgin A.G. Tyazhelyj alkogol'nyj gepatit u bol'nyh alkogol'nym cirrozom pecheni // EHffektivnaya farmakoterapiya. Gastroehnterologiya. 2014. Specvypusk № 2(43). S. 22–29 (in Russian)].
2. The world health report 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization, 2002. P. 1–14. http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_WHR_02.1.pdf.
3. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision. Geneva, World Health Organization: 2003. P. 45–177. http://www.who.int/ whosis/whostat/EN_WHS10_Part2.pdf
4. Holomán J., Glasa J. EASL Clinical Practice Guidelines (2009) Journal of Hepatology. 2009. Vol. 5(4). P. 821–822.
5. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus // Hepatology. 2015. Vol. 62(3). P. 932–954.
6. Скрыпник И.Н. Медикаментозные гепатиты: современные аспекты диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 8. С. 48–52 [Skrypnik I.N. Medikamentoznye gepatity: sovremennye aspekty diagnostiki i lechenija // Consilium Medicum. 2008. T. 10. № 8. S. 48–52 (in Russian)].
7. Полунина Т.Е, Маев И. В. Лекарственные поражения печени. // Гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 54 (приложение к consilium medicum). [Polunina T.E, Maev I. V. Lekarstvennye porazhenija pecheni // Gastrojenterologija. 2011. № 2. S. 54 (prilozhenie k consilium medicum) (in Russian)].
8. Clark J.M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults // J Clin Gastroenterol. 2006. Vol. 40. S. 1:S5.
9. Zhenghui G. Jiang, Elliot B. Tapper. et al. Steatohepatitis and liver fibrosis are predicted by the characteristics of very low density lipoprotein in nonalcoholic fatty liver disease // Liver International. 2016. Vol. 36. Issue 8. P. 1213–1220.
10. Ascha M.S., Hanouneh I.A., Lopez R. et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 1972–1978.
11. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2003. 1046 c. [Ivashkin V.T., Lapina T.L. i dr. Racional'naja farmakoterapija zabolevanij organov pishhevarenija: rukovodstvo dlja praktikujushhih vrachej / pod obshh. red. V.T. Ivashkina . M.: Litterra, 2003. 1046 s. (in Russian)].
12. Голованова Е.В., Колечкина И.А. Опыт применения тиотриазолина в лечении больных с алкогольной болезнью печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 3. С. 96–99 [Golovanova E.V., Kolechkina I.A. Opyt primenenija tiotriazolina v lechenii bol'nyh s alkogol'noj bolezn'ju pecheni // Jeksperimental'naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2012. № 3. S. 96–99 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?