Термин «диабетический гастропарез» (ДГ) употребляют как синоним нарушения МЭФ желудка при сахарном диабете (СД). Это понятие — «gastroparesis diabeticorum» — ввeл Kassander в 1958 г. [1]. Boas в 1925 г. впервые описал клинику снижения МЭФ желудка при СД [2]. Ferroir в 1937 г. представил рентгенологическую картину нарушения МЭФ [3]. ДГ рассматривают как разной степени выраженности замедление поступления содержимого из желудка в ДПК при отсутствии механического препятствия [4]. При этом второе значение термина «гастропарез» — это тяжeлая форма нарушения МЭФ желудка, отсутствие перистальтики и эвакуации.
В комплекс нарушений МЭФ входят и изменение резервуарной, перемешивающей, измельчающей пищу функции желудка, но наибольшее значение имеет замедление (урежение) эвакуации. Основными составляющими элементами этой дисфункции являются нарушения перистальтики, аккомодации и антрально-дуоденальной координации.
При рассогласованности компонентов МЭФ возникают разнообразные ощущения: при расстройстве аккомодации — раннее насыщение, при нарушении антрально-дуоденальной координации — тяжесть в эпигастрии и ощущение переполнения, при нарушении перистальтики — тошнота и рвота.
В качестве основной причины ДГ рассматривают диабетическую автономную (вегетативную) невропатию (ДАН) [5–8]. В 1945 г. Rundles при проведении рентгенографии впервые отметил связь диабетической периферической полинейропатии и замедленной эвакуации взвеси сульфата бария из желудка [9].
Неоднозначным остается и вопрос о корреляции между собой различных форм ДАН: так, было показано, что при наличии у пациента кардиальной формы ДАН целесообразно проводить скрининг нарушения МЭФ желудка [10, 11], другие авторы такую связь не выявили [12, 13].
Известно, что хроническая гипергликемия играет основную роль в развитии большинства поздних осложнений СД. Однако вклад декомпенсации углеводного обмена в нарушение МЭФ желудка при СД не столь однозначен. В ряде исследований уровень HbA1c был назван фактором риска нарушения МЭФ желудка [12, 14], тогда как другие исследования не выявили эту связь [10, 13, 15]. Ряд исследователей отметил, что длительность течения СД не влияет на МЭФ желудка [11–13, 15].
Замедление МЭФ у больных СД может приводить к ухудшению показателей углеводного обмена, что проявляется эпизодами гипо- и гипергликемии. Гипогликемия в постпрандиальном периоде вызвана замедлением поступления углеводов в тонкую кишку. В постабсорбтивном периоде рассогласование всасывания и эффекта инсулина приводит к гипергликемии. Скачки уровня гликемии потенцируют развитие поздних осложнений СД, и они плохо переносятся пациентами. Медленная эвакуация также негативно влияет на эффективность принимаемых пероральных лекарств и осложняет послеоперационный период. Можно считать, что симптомы нарушения МЭФ серьeзно ухудшают качество жизни. Убедительных исследований влияния ДГ на продолжительность жизни больных СД нет. Можно отметить только статью, где сообщается, что наличие ДГ не влияет на этот показатель [16].
Распространенность нарушения МЭФ желудка при СД составляет 25–65% [12, 13, 15]. Такие расхождения можно объяснить разнородностью контингента обследованных и использованием различных по информативности методов диагностики. На скорость эвакуации также влияют уровень гликемии во время исследования [17, 18] и прием многих лекарственных препаратов.
В клинической практике ДГ нередко своевременно не диагностируют. В значительной мере это связано с отсутствием клинических критериев и сложностью объективной диагностики. В перечень симптомов, наблюдаемых при ДГ, включают: снижение аппетита, ощущение тяжести после еды, раннее чувство насыщения, тошноту, рвоту, ощущение вздутия живота, изжогу, отрыжку, боль и дискомфорт в эпигастральной области, чередование периодов гипо- и гипергликемии, снижение массы тела.
Вместе с тем следует отметить, что патогномоничных симптомов нарушения МЭФ мало. Nowak et al. продемонстрировали, что пациенты с СД и нарушением МЭФ желудка с большей вероятностью будут испытывать чувство раннего насыщения, тошноту и рвоту [19]. В ходе исследования, проведенного K. Jones et al., было показано, что единственным симптомом, который коррелирует с нарушением МЭФ желудка, является вздутие живота [13]. У части пациентов с нарушением МЭФ желудка имеются сопутствующие признаки кишечной дисфункции, проявляющиеся запором и/или диареей. В тяжелых случаях — при гастропарезе отмечаются постоянная рвота, электролитные расстройства и потеря веса.
Обращает на себя внимание то, что часть симптомов, вероятнее всего, обусловлена гастроэзофагеальным рефлюксом. Для ГЭРБ при СД имеется много предпосылок [20–25]. Главной считают недостаточность нижнего пищеводного сфинктера как следствие ДАН. Известно, что замедленная эвакуация сама является значимым фактором развития ГЭРБ.
Развитие ЯБ желудка и ДПК влияет на эвакуацию. Нередко ЯБ при СД протекает без типичных болей [26]. Показано, что у 28% пациентов при сочетании ЯБ и СД отмечены «немые» язвы [27]. Отмечено, что при сочетании ЯБ и СД в 20–30% случаев наблюдают ДГ [28].
Весьма непростым остается вопрос о необходимости проведения эрадикации Helicobacter (H.) pylori при выявлении его колонизации. Наличие язвы, подтверждeнного морфологически или при исследовании в крови пепсиногена I, II и гастрина-17, хронического атрофического гастрита, необходимость длительного приeма ингибиторов протонной помпы при сосуществовании ГЭРБ и СД, приeм нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и антикоагулянтов, несомненно, требуют эрадикации Н. рylori. Колонизация слизистой оболочки желудка хеликобактерной инфекцией у больных СД не отличается от встречаемой в популяции [29, 30].
Диагностический поиск у больных СД при выявлении диспептических жалоб соответствует действиям при необследованной диспепсии. В первую очередь исключают опухоли и язву желудка, а также ДПК, НПВП-гастропатию, механическую причину, портальную гипертензию. Инструментальная диагностика ДГ позволяет определить генезис симптомов и выявить ДГ при отсутствии жалоб. Естественно, что эти исследования проводят после исключения органической патологии.
Сцинтиграфия желудка с технецием является «золотым стандартом» диагностики нарушения МЭФ желудка. В 2000 г. был утвержден стандартизированный метод: при проведении сцинтиграфии пациент употребляет маркированную технецием пищу, в дальнейшем проводится измерение ее эвакуации из желудка каждые 15 мин в течение 4 ч. Прием препаратов, влияющих на МЭФ желудка, должен быть прекращен за 48–72 ч до исследования. Задержка более 60% пищи в желудке через 2 ч и более, 10% через 4 ч после приема пищи является диагностическим критерием нарушения МЭФ. Чувствительность метода составляет 93%, специфичность — 62% [31].
Дыхательный тест с использованием 13С-октановой (каприловой) кислоты, меченной стабильным изотопом углерода или 13С-октаноата натрия, — альтернативный метод диагностики скорости эвакуации пищи из желудка. В основе этого метода лежит анализ данных об изменении изотопного отношения 13С/12С во выдыхаемом воздухе после приема препаратов, меченных изотопом 13С [32]. Использование в тесте стабильных изотопов и малых доз диагностических препаратов делает его безопасным. Перед началом теста пациент делает выдох в пробирку для сбора образцов выдыхаемого воздуха: этот образец будет использован для последующего сравнения. Затем пациент принимает стандартный завтрак, смешанный с 13С-октановой (каприловой) кислотой (или 13С-октаноатом натрия), после чего каждые 15 мин в течение 4 ч делает выдохи в пробирки. Октановая кислота не разлагается в кислой среде желудка, при поступлении в тонкий кишечник быстро всасывается, а затем подвергается расщеплению и окислению в печени. В результате образуется 13С-бикарбонат, который приводит к увеличению доли 13С в выдыхаемом углекислом газе. Анализ изотопного соотношения 13С/12С в выдыхаемом углекислом газе проводится с помощью специализированного масс-спектрометра. Информативность дыхательного теста коррелирует со сцинтиграфией [32]. Чувствительность метода составляет 86%, специфичность — 80% [31]. Преимуществами дыхательного теста являются простота выполнения и безопасность: отсутствие радиационного воздействия позволяет применять его даже у беременных и детей.
УЗИ желудка позволяет косвенно определить эвакуацию жидкости из желудка, последовательно оценивая остаточный объем его содержимого в течение 4 ч после приема пищи [33].
Рентгенологическое исследование с сульфатом бария для оценки МЭФ желудка используют только в нашей стране, т. к. оно является наиболее доступным методом диагностики в связи с относительно небольшой стоимостью и возможностью проведения практически в любом лечебном учреждении. Недостатки метода: во-первых, возможность выявления только поздней стадии нарушения МЭФ — гастропареза; во-вторых, значительная лучевая нагрузка, которой подвергается пациент во время исследования. Так, принятый сульфат бария в просвете желудка у пациентов, страдающих одновременно ЯБ и СД, обнаруживают спустя 20–24 ч [28].
Мы провели исследование МЭФ желудка с помощью дыхательного теста у 84 больных СД 1-го типа. Женщин было 50 (59,5%), мужчин — 34 (40,5%), возраст — 38 (29, 47) лет, длительность течения СД — 22,5 (16, 30,8) года. Все пациенты имели ДАН.
По данным изотопного дыхательного теста нарушение МЭФ желудка (T½ >75 мин) определено у 38 из 84 (45,2%) обследованных (средняя T½ = 102,6 ± 31,1 мин). Умеренное замедление эвакуации пищи из желудка в ДПК (75 мин < T½ < 120 мин) выявлено у 30 (35,7%) пациентов (средняя T½=90,6±11,4 мин), выраженное (T½ >120 мин) — у 8 (9,5%) пациентов (средняя T½=147,7±40,2 мин). Эвакуация менее 75 мин (средняя T½ = 52,5±10,2 мин) отмечена у 46 из 84 больных.
Нами проведен анализ гастроинтестинальных жалоб в зависимости от состояния МЭФ желудка (табл. 1).
При анализе встречаемости симптомов установлено, что в группе пациентов с нарушением МЭФ желудка статистически значимо преобладают симптомы желудочной диспепсии: ощущение жжения в эпигастральной области (39,5% против 19,6%, χ2 = 4,041, p=0,044), тошнота/рвота (68,4% против 37,0%, χ2 = 0,108, p=0,004), отрыжка (86,8% против 56,5%, χ2 = 0,108, p=0,002).
При включении в многофакторный анализ всех возможных предикторов/маркеров нарушения МЭФ желудка у пациентов с СД мы не установили статистически значимых различий в возрасте, поле, длительности течения СД, распространенности поздних осложнений СД, показателях углеводного обмена между группами пациентов с нарушением МЭФ желудка и нормальной МЭФ желудка. Были выявлены 3 маркера нарушения МЭФ желудка: тошнота/рвота — отношение шансов 2,8 (1,0; 7,6; 95% ДИ) и отрыжка — отношение шансов 3,8 (1,1; 12,8; 95% ДИ). Можно отметить сочетанность проявлений желудочной, пищеводной и кишечной дисфункций при СД. Это может быть следствием единого этиопатогенетического фактора — ДАН.
Ассоциация проявлений гастроэзофагеального рефлюкса и постпрандиальной диспепсии, видимо, связана с нарушением МЭФ желудка — ДГ.
В нашем исследовании при оценке уровня гликированного гемоглобина не было отмечено статистически значимых различий между пациентами с нарушением МЭФ и без нарушения МЭФ желудка: медиана 8,4 (6,4; 9,5) против 8,0 (7,3; 9,0) мин (p=0,216). Уровень гликемии натощак по данным нашего исследования также не оказывает влияния на МЭФ желудка: медиана 9,2 (4,4; 11,8) у пациентов с нарушением МЭФ желудка против 8,2 (5,7; 10,6) мин у пациентов с нормальной МЭФ желудка (p=0,611).
Лечение ДГ включает лечебное питание и медикаментозную терапию. Диета при ДГ предполагает исключение продуктов, требующих длительного механического воздействия в желудке (грубая сырая клетчатка, жилистое мясо, твeрдые копчeные колбасы), замедляющих эвакуацию (жиры); рекомендовано 5-6-разовое питание.
Основными препаратами, применяющимися в терапии нарушений МЭФ, являются прокинетики. Лекарства этой подгруппы, помимо нормализации перистальтики желудка, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера. В арсенал врачей входят неселективные блокаторы допаминовых рецепторов 2-го типа (метоклопрамид), селективные 1-го поколения (домперидон) и прокинетик с комбинированным механизмом действия (итоприд).
Метоклопрамид — агонист 5-НТ4-рецепторов, антагонист допаминовых D2-рецепторов и прямой стимулятор гладкомышечных клеток стенки желудка [34]. Препарат усиливает моторику желудка, улучшает антро-дуоденальную координацию, а также обладает независимым противорвотным действием за счет блокирования допаминовых рецепторов триггерной зоны центра рвоты [35]. Эффективность применения метоклопрамида при нарушении МЭФ желудка доказана в ряде исследований [34]. Однако у 30% пациентов на фоне терапии метоклопрамидом развиваются серьезные побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства, сонливость, депрессия, гиперпролактинемия. Это вызвано его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает его широкое применение [34].
Комитет по контролю лекарственных средств Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендует не применять метоклопрамид для коррекции каких-либо нарушений моторики и назначать его только онкологическим больным с тяжeлой рвотой при химиотерапии курсом не более 5 дней и не более 30 мг/сут [36].
Домперидон — высокоселективный антагонист периферических допаминовых D2-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Препарат повышает давление нижнего пищеводного сфинктера, активирует перистальтику пищевода и антрального отдела желудка [34]. Обладает противорвотным эффектом за счет подавления активности хеморецепторных триггерных зон, расположенных на дне четвертого желудочка вне пределов гемотоэнцефалического барьера. Препарат не одобрен управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США (Food and Drug Administration, FDA) из-за сообщений о повышенном риске внезапной смерти при его применении [37], при этом препарат назначают во многих европейских странах.
Итоприд — прокинетик с комбинированным механизмом действия. Итоприд усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение, оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с D2-допаминовыми хеморецепторами триггерной зоны, находящимися на дне четвертого желудочка вне пределов гематоэнцефалического барьера [33, 34]. Препарат обладает двойным механизмом прокинетического действия (блокирование D2-рецепторов и ингибирование ацетилхолинэстеразы). При приеме итоприда не выявлено серьезных побочных эффектов, характерных для других прокинетиков [33], в частности, нет удлинения QT интервала [38]. Препарат обладает способностью минимально проникать через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм итоприда позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме лекарственных препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 [35].
В клинических исследованиях доказана эффективность применения итоприда в гастроэнтерологической практике и при лечении ДГ. В исследование Noritake et al. были включены 12 пациентов с СД 2-го типа с диабетической периферической полинейропатией, нарушением МЭФ желудка и отсутствием органических заболеваний желудка по данным эзофагогастродуоденоскопии [38, 39]. В течение 2-х нед пациенты получали итоприд в дозе 150 мг/сут. Было установлено, что терапия итопридом приводит к увеличению числа рентгеноконтрастных меток, выделяемых из желудка. Сходные результаты были получены в исследовании, проведенном Basque et al. [40]. Следует отметить, что Stevens et al., также изучавшие влияние итоприда на МЭФ желудка у пациентов с длительным анамнезом СД, отметили только незначительное ускорение эвакуации пищи из желудка на фоне 7-дневной терапии итопридом по сравнению с плацебо [41]. Не было отмечено различия влияния итоприда и плацебо на клинические симптомы. Позитивный опыт лечения итопридом в гастроэнтерологической практике позволяет рекомендовать препарат при ДГ.
Своевременная диагностика и терапия нарушения МЭФ желудка позволят уменьшить выраженность симптомов гиперинсулинемии, улучшить компенсацию углеводного обмена и тем самым снизить риск развития и прогрессирования поздних осложнений СД и повысить качество жизни пациентов.
Литература
- Kassander P. Asymptomatic gastric retention in diabetics (Gastroparesis Diabeticorum) // Ann Int Med. 1958. Vol. 48. Р. 797–812.
- Boas I. Diseases of the Stomach // Ninth Edition. Leipzig, Georg Thieme. 1925. Р. 200.
- Ferroir J. The diabetic stomach // Thesis in medicine. Paris. 1937.
-
Waseem S., Moshiree B., Draganov P.v. Gastroparesis: current diagnostic challenges and management considerations // World J Gastroenterol. 2009. Vol. 15(1). Р. 25–37. Review.
-
Погромов А.П., Батурова В. Ю. Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения // Фарматека. 2011. — № 5 (218). С. 42–45.
- Ткачева О.Н., Верткин А. Л. Диабетическая автономная нейропатия: руководство для врачей. М., 2009.
-
Jones KL, Russo A, Stevens JE. et al. Preductors of delayed gastric empting in diabetes // Diabetes Care. 2001. Vol. 24 (7). Р. 1264–1269.
-
Moldovan C., Dumitrascu D.L., Demian L. et al. Gastroparesis in diabetes mellitus: an ultra-sonographic study // Rom J Gastroenterol. 2005. Vol. 14 (1). Р. 19–22.
-
Rundles R. W. Diabetic neuropathy. General review with report of 125 cases // Medicine 1945. Vol. 24. Р. 111–160.
-
Kojkar М.С., Kayahan I.К., Bavbek N. Diabetic Gastroparesis in Association with Autonomic Neuropathy and Microvasculopathy // Acta Med. Okayama. 2002. Vol. 56. № 5. Р. 237–243.
-
Merio R., Festa A., Bergmann H. et al. Slow gastric emptying in type I diabetes: relation to autonomic and peripheral neuropathy, blood glucose and glycemic control // Diabetes Care. 1997. Vol. 20. Р. 419–423.
-
De Block C.E., De Leeuw I.H., Pelckmans P.A. et al. Delayed gastric emptying and gastric autoimmunity in type 1 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25(5). Р. 912–927.
-
Jones K.L., Russo A., Stevens J.E. et al. Predictors of Delayed Gastric Emptying in Diabetes // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. Р. 1264–1269.
- Cucchiara S., Franzese A., Salvia G. et al. Gastric emptying delay and gastric electrical derangement in IDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. Р. 438–443.
- Punkkinen J., Frkkilа М., Mtzke S. et al. Upper abdominal symptoms in patients with Type 1 diabetes: unrelated to impairment in gastric emptying caused by autonomic neuropathy // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. Р. 570–577.
-
Kong M.F., Horowitz M., Jones K.L. et al. Natural History of Diabetic Gastroparesis // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. Р. 503–507.
-
Russo A., Stevens J.E., Chen R. et al. Insulin-induced hypoglycaemia accelerates gastric emptying of solids and liquids in longstanding type 1 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. Р. 448–4495.
- Samsom M., Akkermans L.M., Jebbink R.J. et al. Gastrointestinal motor mechanisms in hyperglycemia induced delayed gastric emptying in type I diabetes mellitus // Gut. 1997. Vol. 40. Р. 641–646.
-
Nowak T.v. , Johnson C.P., Kalbfleisch J.H. et al. Highly variable gastric emptying in patients with insulin dependent diabetes mellitus // Gut. 1995. Vol. 37. Р. 23–29.
- Лейтес Ю.Г., Галстян Г.Р., Марченко Е. В. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета // Consilium Medicum. 2007. № 2.
- Басиева З.К., Басиева О.О., Шавлохова Э.А., Кехоева А.Ю., Кусова А. Б. Диагностика рефлюкс-эзофагита с использованием 24-часовой рН-метрии пищевода у больных ГЭРБ пищевода с сахарным диабетом // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6.
-
Федорченко Ю. Л. ГЭРБ при сахарном диабете и при его сочетании с язвенной болезнью // Pacific Medical Journal. 2005. № 1. С. 20–23.
- Сиротин Б.З., Федорченко Ю.Л., Витько Л.Г., Маренин С. Н. Сахарный диабет и патология пищевода // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. № 6. С. 22–25. 2009.
- Федорченко Ю. Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при сахарном диабете // Новости медицины и фармации. 2012. № 407 (гастроэнтерология). С. 13.
-
Корнеева Н.В., Федорченко Ю.Л., Богатков С. Д. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при сахарном диабете // Сибирский медицинский журнал. 2011. Т. 26. № 3. Вып. 1. С. 57–61.
- Зиннатуллин М.Р., Циммерман Я.С., Трусов В. В. Сахарный диабет и язвенная болезнь // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 5. С. 17–24.
- Федорченко Ю.Л., Коблова Н.М., Обухова Г. Г. Особенности течения хронических гастродуоденальных язв при сахарном диабете и лечение их квамателом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2002. № 2. С. 82–88.
- Кулешов Е.В., Кулешов С. Е. Сахарный диабет и хирургические заболевания. М. 1996. 216 с.
- De Luis D.A., Cordero J.M., Caballero С. et al. Effect of the treatment of Helicobacter pylori infection on gastric emptying and its influence on the glicaemic control in Type 1 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract 2001. Vol. 52 [1]. P. 1.
- Gentile S., Turco S., Oliviero B. et al. The role of autonomic neuropathy as a risk factor of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients with Type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin, Pract. 1998. Vol. 42 [1]. P. 41.
-
Waseem S., Moshiree B., Draganov P.v. Gastroparesis: current diagnostic challenges and management considerations // World J Gastroenterol. 2009. Vol. 15 (1). Р. 25–37. Review.
- Лейтес Ю.Г., Невмержицкий В.И., Клефортова И. И. Моторно-эвакуаторные нарушения верхних отделов пищеварительной системы как проявление автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1-го типа // Сахарный диабет. 2007. № 2. С. 25–32.
- Ивашкин В.Т., Шептулин А. А. Методические рекомендации по обследованию и лечению больных с нарушениями двигательной функции желудка. М., 2008.
- Hasler W. L. Gastroparesis — current concepts and considerations // Medscape J Med. 2008. Vol. 10 (1). Р. 16. Review.
-
Шептулин А. А. Нарушение двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лечении // Consilium medicum. 2008. Т. 9. № 7. С. 9–13.
- Лазебник Л. Б. Коррекции моторно-эвакуаторных расстройств органов пищеварения прокинетиками // Медицинский вестник. 2014. № 7 (656). С. 13.
-
Strauss S.M., Sturkenboom M.C., Bleumink G.S. et al. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death // Eur Heart J. 2005. Vol. 26. Р. 2007–2012.
- Seema Gupta, Vinod Kapoor et al. Effect Of Itopride hydrochloride on QT interval in adult healthy volunteers // JK-Practitioner. 2005. Vol. 12. N. 4.
- Noritake М. et al. Effect of itopride hydrochlorid on diabetic gastroparesis // Kiso to Rinsho. 1997. Vol. 31 (8). Р. 2785–2791.
- Basque J-R., Noritake M., Mizogami H. et al. Efficacy of itopride hydrochlorid on gastric emptying in patients with diabetic gastroparesis // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. Р. 969.
- Stevens J.E., Russo А., Maddox A.F. et al. Effect of itopride on gastric emptying in longstanding diabetes mellitus // Neurogastroenterol Motil. 2008. Vol. 2 (5). Р. 456–463.