Усталость – частая жалоба среди населения. Ее распространенность колеблется от 14 до 27% в соответствии с данными первичного звена. В 1–2% случаев усталость является главной причиной обращения за медицинской помощью [1–6]. Женщины в 3 раза чаще жалуются на усталость в исследованиях, проводимых в общей практике [7]. Хотя усталость относят к симптомам железодефицитной анемии (ЖДА), существует немного доказательств взаимосвязи дефицита железа с утомляемостью при отсутствии анемии. Однако в недавнем длительном исследовании по изучению женского здоровья был выявлен дефицит железа, связанный с повышенной утомляемостью [8]. В европейском исследовании примерно у 20% женщин детородного возраста уровень сывороточного ферритина составил менее 15 µg/l, и лишь у 4% из этих женщин была ЖДА [9].
Методы
Наше исследование проводилось в условиях первичного звена: академический центр (57 пациентов) и 8 частных общих практик (87 пациентов). Пациенты включались в исследование с декабря 1997-го по март 2000-го. В исследовании принимали участие женщины в возрасте от 18 до 55 лет при условии, что главной причиной их обращения за медицинской помощью была усталость. Из исследования исключались женщины, если у них выявлялись: уровень гемоглобина ниже 117 г/л, другие очевидные физические или психологические причины для усталости или синдром хронической усталости. Отклонение от протокола, выявленное после рандомизации, приводило к исключению женщины из исследования. Причины для столь позднего исключения были определены заранее: беременность, выявленная во время исследования, гемохроматоз, физические или психические расстройства, выявленные после включения, прием витаминов или препаратов железа во время исследования.
Рандомизация, главные исходы
и комплайенс
Наше исследование было рандомизированным, плацебо-контролируемым. Пациенты получали либо 80 мг/сут. per os длительно действующего сульфата железа или плацебо в течение 4 нед. Железо и плацебо выглядели одинаково, были одинаковы по вкусу и по режиму дозирования. Рандомизация выполнялась в независимой аптеке, в соответствии с заранее установленным списком. Пациенты, фармацевты и исследователи были «ослеплены» к назначенному лечению до конца исследования. Каждая упаковка имела уникальный номер в соответствии с рандомизационным списком. Номера выдавались фармацевтом и оставались нерасслепленными до завершения анализа.
Главным исходом был уровень усталости, о котором сообщал пациент, оцениваемый исходно и через 1 мес. лечения по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, от 1 (совсем нет усталости) до 10 (очень сильная усталость). Также использовался валидизированный вопросник по самоконтролю, состоящий из 24 пунктов, объединенных по 8 вопросов на каждый из 3 симптомов (усталость, тревога, депрессия) [10]. Уровень депрессии и тревоги исследовались как дополнительные исходы. Баллы по каждому вопросу определялись по визуальной аналоговой шкале. Общий балл получался для каждого симптома путем суммирования баллов по 8 вопросам (от 0 до 40). Пациентов спрашивали о любых возможных побочных эффектах и интеркуррентных физических, психологических и геморрагических событиях. Полный анализ крови выполнялся исходно, определение сывороточной концентрации ферритина проводилось с помощью хемолюминометрического иммунологического анализа. Врачи могли использовать другие тесты для выяв­ления патологии для объяснения усталости. Сыворо­точная концентрация ферритина измерялась через 1 мес. у пациентов, у которых изначальное значение составляло 20 µг/л.
Комплайенс контролировался с помощью электронного прибора (MEMS; Aardex Europe, Швейцария), который записывал дату и время открытия контейнера с препаратом [11]. Также подсчитывались неиспользованные таблетки. Комплайенс рассчитывался путем деления числа раз открытия контейнера к общему количеству дней наблюдения.
Статистический анализ
Рассчитанный размер выборки для выявления различий в 1 балл между группами по визуальной аналоговой шкале составил 63 пациента. Статистический анализ включал расчет стандартного отклонения в 2 балла для двустороннего критерия (t=0,05, мощность=0,80). Мы вычислили изменения выраженности симптомов и баллов во время исследования для каждого пациента путем сравнения результатов, полученных на follow-up-визите в сравнении с исходными значениями. Принципиальный анализ выполнялся в соответствии с протоколом по намерению лечиться. Исполь­зованные тесты – тест для 2 выборок – t тест, 2 тесты и линейный регрессионный анализ и др.
Результаты
У 366 женщин усталость была главной причиной обращения за консультацией к врачу, 222 были исключены из-за психиатрических расстройств (110 женщин), соматической патологии (61), отказов (16) или других причин (35). Из 144 включенных пациенток 136 (94%) завершили исследование, с 7 (5%) был потерян контакт и одна выбыла из-за развития побочных эффектов – тошноты и рвоты (рис. 1). Группы не различались по исходным характеристикам (табл. 1). Были типичны низкие сывороточные концентрации ферритина: 50 µг/л у 115 (85%) пациенток и 20 µг/л у 69 (51%). Число баллов по тревоге и депрессии было низким в обеих группах.
Среднее снижение общей выраженности усталости между исходным уровнем и через 1 мес. был выше в группе лечения, чем в группе плацебо (–1,82±1,7) -0,85 (2,1) балла, различие 0,95 балла, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,32 до 1,62, p=0,004; табл. 2). Путем выбора точки отсчета в 50 µг/л мы выявили отсутствие количественно значимого ответа более 50 µг/л (р=0,64). В группе лечения железом выявлено большее снижение по общей шкале усталости (–7,5±8,0 –4,6 (7,5) балла, отличие 3,0 баллов, 0,3 до 5,6, р=0,03). Различие по шкале депрессии не было статистически значимо между 2 группами (–2,1±6 –1 (7) баллов, р=0,31), в то время как большее снижение тревоги наблюдалось в группе лечения (–1,7±6 1,3 (6), р=0,003).
После стандартизации по возрасту, начальному уровню депрессии и тревоги и сывороточному уровню ферритина во множественном линейном регрессионном анализе, терапия железом была наиболее важной переменной, связанной со снижением общей выраженности усталости, что соответствует эффекту в –1 балл по визуальной аналоговой шкале. Меньший возраст был также связан с большим снижением выраженности усталости.
Множественный линейный регрессионный анализ в группе лечения железом показал, что возраст, исходные уровни депрессии и тревоги, сывороточное содержание ферритина и уровень гемоглобина не были предиктивными в отношении снижения общей выраженности усталости. Лучшим предиктором ответа было количество принятых таблеток в группе лечения, чего не наблюдалось в группе плацебо.
Комплайенс и уровень выбытия были сходными в обеих группах: 95% (12) 98% (9), р=0,25) для комплайенса и 4 из 75 (5%) 4 из 69 (6%) для выбытия для группы лечения и плацебо соответственно. После лечения концентрация сывороточного ферритина была выше в группе железа (21,0 (9,2) vs 13,7 (6,9), р<0,001). После исключения 5 пациентов анализ по протоколу не отличался от анализа по намерению лечиться.
Обсуждение
В соответствии с нашими данными это первое рандомизированное клиническое исследование женщин детородного возраста (18–55 лет), которое показало, что заместительная терапия препаратами железа может влиять на выраженность усталости при отсутствии анемии. Эффект, однако, ограничен у женщин с низким или пограничным значением сывороточной концентрации ферритина. В одном исследовании было показано, что у 35 женщин без анемии с повышенной утомляемостью или плохо определяемыми симптомами улучшилось самочувствие при приеме железа в большей степени, чем при приеме плацебо [12]. Молодые женщины также выигрывают при лечении препаратами железа: уменьшается утомляемость, увеличивается способность концентрироваться на занятиях в школе, улучшается настроение. В другом исследовании прием 20 мг элементарного железа в сутки улучшил вербальное запоминание и память [13,14]. В нерандомизированном сравнении австралийских женщин усталость снизила и качество жизни, которое повысили прием препаратов железа или диета с высоким содержанием железа [15].
Женщины с усталостью часто связывают ее симптомы с психологическим стрессом, а не с возможными эмоциональными или биомедицинскими причинами [4,16,17]. Напротив, врачи обычно связывают усталость с эмоциональными причинами и намного реже с биомедицинской причиной [4–6,16,18]. Мы выявили, что дефицит железа может быть недооцененной причиной усталости у женщин детородного возраста. Таким образом, дефицит железа у женщин без анемии – потенциальная причина усталости, что крайне важно и позволяет избежать присвоения симптомов предполагаемым эмоциональным причинам или жизненным стрессовым ситуациям и таким образом снизить неоправданное использование ресурсов здравоохранения. Раннее начало терапии препаратами железа также может повысить качество жизни [8].
Мы выявили значимый ответ только у пациентов с исходной концентрацией сывороточного ферритина 50 µг/л. Это указывает на возможный дефицит даже при «нормальном» уровне сывороточного ферритина. Дейст­вительно, рассмотрение более низкой границы сывороточного уровня ферритина дает противоречивые результаты: запасы железа в костном мозге могут служить лучшим показателем дефицита железа [19]. В одном исследовании по сравнению сывороточного уровня ферритина с запасом железа в костном мозге выявлено, что значение сывороточного уровня ферритина в 50 µг/л было связано с 50%-ной возможностью развития дефицита железа в костном мозге [20]. Более низкие референтные значения сывороточного уровня ферритина и содержания гемоглобина считаются слишком низкими для женщин [21]. Авторы исследования поддерживают адаптацию таких референтных значений как для мужчин, так и для женщин и считают, что они «внесут фундаментальный и положительный вклад в женское здоровье и благосостояние». Наше исследование косвенно поддерживает их заключение, показывая, что женщины выигрывают при приеме препаратов железа даже при нормальном содержании эритроцитов в крови.
Дефицит железа даже при отсутствии анемии связан со снижением активности железозависимых ферментов и таким образом влияет на метаболизм нейротрансмиттеров [22,23]. У людей с железодефицитной анемией симптомы исчезнут быстрее, чем произойдет прирост соответствующих гематологических индексов [24]. Это показывает, что некоторые клеточные функции поддаются лечению железом независимо от уровня гемоглобина. Однако мы не измеряли содержание гемоглобина после приема препаратов железа и поэтому не оценивали, повышался ли его уровень у людей с исходно низкими, но нормальными значениями гемоглобина, что могло быть связано с уменьшением выраженности усталости.
Ограничения исследования
Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, «ослепление» для распределения по подгруппам было важным моментом, особенно для группы лечения, в связи с развитием побочных эффектов. Не представлялось возможным скорректировать изменение цвета стула путем добавления висмута в плацебо, поскольку он является активной субстанцией. Для минимизации побочных эффектов мы назначали низкие дозы сульфата железа во время завтрака. Участники обеих групп также были предупреждены о возможном изменении цвета стула. Мы не просили участников предполагать их принадлежность к той или иной группе. В недавнем плацебо-контролируемом исследовании не было выявлено статистически значимой разницы по частоте «угадывания» метода лечения между группами железа и плацебо несмотря на то, что применялась в 3 раза большая в сравнении с нашим исследованием доза элементарного железа [14]. Мы не выявили различий в комплайенсе между 2 группами, предполагая, что пациенты не узнавали о попадании в группу плацебо. Во-вторых, у нас не было процедур по контролю включения всех возможных пациентов, поскольку это трудно применимо в условиях крайне загруженной клинической практики. В-третьих, концентрация ферритина была единственным показателем содержания железа в исследовании, потому что он считается лучшим неинвазивным индикатором запасов железа [20]. И, кроме того, нашим первичным исходом была усталость – субъективный показатель, сообщаемый пациентом.


Что уже известно по данному вопросу?
Необъяснимая усталость характерна для молодых женщин
Дефицит железа высоко распространен среди женщин дето-
родного возраста
Терапия препаратами железа – хорошо доказанное лечение
усталости при наличии железодефицитной анемии, но не при ее
отсутствии
Что привнесло данное исследование?
Заместительная терапия препаратами железа может быть
оправдана у женщин в возрасте от 18 до 55 лет без анемии и с
необъяснимой усталостью. Однако эффект может быть ограни-
чен у женщин с низким или пограничным значением ферритина
сыворотки крови





Литература
1. Cathebras PJ, Robbins JM, Kirmayer LJ, Hayton BC. Fatigue in primary care. J Gen Intern Med 1992;7: 276-86.[ISI][Medline]
2. Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, Ware NC, Lee J, Thoyer E, et al. Prevalence of fatigue and chronic fatigue syndrome in a primary care practice. Arch Intern Med 1993;153: 2759-65.[Abstract/Free Full Text]
3. Kroenke K, Arrington ME, Mangelsdorff AD. The prevalence of symptoms in medical outpatients and the adequacy of therapy. Arch Intern Med 1990;150: 1685-9.[Abstract/Free Full Text]
4. Pawlikowska T, Chalder T, Hirsch SR, Wallace P, Wright DJM, Wesley SC. Population based study of fatigue and psychological distress. BMJ 1994;308: 763-6.[Abstract/Free Full Text]
5. Sugarman JR, Berg AO. Evaluation of fatigue in family practice. J Fam Pract 1984;19: 643-7.[ISI][Medline]
6. Morrison JD. Fatigue as a presenting complaint in family practice. J Fam Pract 1980;10: 795-801.[ISI][Medline]
7. Ridsdale L, Evans A, Jerrett W, Mandalia S, Osler K, Vora H. Patients with fatigue in general practice: a prospective study. BMJ 1993;307: 103-6.[Abstract/Free Full Text]
8. Patterson AJ, Brown WJ, Powers JR, Roberts DC. Iron deficiency, general health and fatigue: results from the Australian longitudinal study on women’s health. Qual Life Res 2000;9: 491-7.[CrossRef][ISI][Medline]
9. Galan P, Yoon H-C, Preziosi P, Viteri P, Fieux B, Briancon S, et al. Determining factors in the iron status of adult women in the SU.VI.MAX study. Eur J Clin Nutr 1998;52: 383-8.[CrossRef][ISI][Medline]
10. Pichot P, Brun JP. Questionnaire bref d’auto-evaluation des dimensions depressive, asthenique et anxieuse. Ann Med Psychol 1984;142: 862-5.
11. Averbuch M, Weintraubn M, Pollak DJ. Compliance assessment in clinical trials: the MEMS device. J Clin Res Pharmacoepidemiol 1990;4: 199-204.
12. Beutler E, Larsh SE, Gurney CW. Iron therapy in chronically fatigued, nonanaemic women: a double-blind study. Ann Intern Med 1960;52: 378-94.[Abstract/Free Full Text]
13. Ballin A, Berar M, Rubinstein U, Kleter Y, Hershkovitz A, Meytes D. Iron state in female adolescents. Am J Dis Child 1992;146: 803-5.[Abstract/Free Full Text]
14. Bruner AB, Joffe A, Duggan A, Casella JF, Brandt J. Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient girls. Lancet 1996;348: 992-6.[CrossRef][ISI][Medline]
15. Patterson AJ, Brown WJ, Roberts DC. Dietary and supplement treatment of iron deficiency results in improvements in general health and fatigue in Australian women of childbearing age. J Am Coll Nutr 2001;20: 337-42.[Abstract/Free Full Text]
16. Stewart D, Abbey S, Meana M, Boydell KM. What makes women tired? A community sample. J Women’s Health 1998;7: 69-76.[ISI][Medline]
17. Bensing JM, Hulsman RL, Schreurs KM. Gender differences in fatigue: biopsychosocial actors relating to fatigue in men and women. Med Care 1999;37: 1078-83.[CrossRef][ISI][Medline]
Manu P, Matthew DA, Lane TJ. The mental health of patients with a chief complaint of chronic fatigue. A prospective evaluation and follow-up. Arch Intern Med 1988;l48: 2213-7.
18. Hallberg L, Bengtsson C, Lapidus L, Lindstedt G, Lundberg PA, Hulten L. Screening for iron deficiency: an analysis based on bone-marrow examinations and serum ferritin determinations in a population sample of women. Br J Haematol 1993;85: 787-98.[ISI][Medline]
19. Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, McIlroy W, Patterson C. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anaemia. J Gen Intern Med 1992;7: 145-53.[ISI][Medline]
20. Rushton DH, Dover R, Sainsbury AW, Norris MJ, Gilkes JJ, Ramsay ID. Why should women have lower reference limits for haemoglobin and ferritin concentrations than men? BMJ 2001;322: 1355-7.[Free Full Text]
21. Dallman PR. Iron deficiency: does it matter? J Intern Med 1989;226: 367-72.[ISI][Medline]
Scrimshaw NS. Functional consequences or iron deficiency in human populations. J Nutr Sci Vitaminol 1984;30: 47-63.
22. Ohira Y, Edgerton VR, Gardner GW, Senewiratine RJ, Barnard RJ, Simpson DR. Work capacity heart rate and blood lactate response to iron treatment. Br J Heamatol 1979;41: 365-72.[ISI][Medline]