Введение
По данным Организации объединенных наций, на 2019 г. в мире проживает более 703 млн человек в возрасте 65 лет и старше. К 2050 г. этот показатель увеличится до 1,5 млрд [1]. Лица пожилого и старческого возраста (по классификации возраста Всемирной организации здравоохранения — лица в возрасте от 60 до 75 и от 75 до 90 лет соответственно) составляют большую часть амбулаторных и стационарных пациентов. Для снижения расходов на здравоохранение, уменьшения числа визитов к врачу и наблюдений на дому, а также плановых и экстренных госпитализаций у лиц пожилого и старческого возраста необходимо определение оптимального подхода к лечению хронических заболеваний. Однако качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста, а также прогноз для жизни и здоровья определяются не столько наличием хронических заболеваний, сколько наличием и тяжестью гериатрических синдромов. Гериатрический синдром — это многофакторное возраст-ассоциированное клиническое состояние, ухудшающее качество жизни, повышающее риск неблагоприятных исходов и функциональных нарушений. Гериатрический синдром рассматривается не как проявление патологии одного органа или системы организма, а как отражение комплекса изменений в нескольких системах организма [2].
Одной из причин ухудшения течения заболеваний у геронтологических пациентов является анемия. Пациенты пожилого и старческого возраста, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями, чувствительны к малейшим снижениям уровня гемоглобина (Hb) и нарушениям обмена
железа. Возникающая при анемии циркуляторная гипоксия приводит к усилению симпатической активности и повышению сердечного выброса, которые вызывают гипертрофию левого желудочка. Дефицит железа способствует развитию сердечной недостаточности и фиброза миокарда, кроме того, он ассоциирован с тромбоцитозом, что ведет к прогрессированию тромбообразования [3].
Анемии у лиц пожилого и старческого возраста
Этиология и патогенез
Частота анемий в популяции у лиц старше 65 лет превышает 10%, старше 85 лет — 20%, в стационарах достигает 40%, у пациентов домов престарелых — 50–65% [4, 5]. Основными видами анемий у лиц пожилого возраста являются железодефицитная анемия (ЖДА) и анемия хронических заболеваний, обусловленная ингибированием эритропоэза [3]. Результаты многих международных исследований свидетельствуют о высокой распространенности ЖДА среди пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая достигает 37–70% [6]. В данном обзоре мы рассмотрим один из преобладающих видов анемий у пожилых людей — ЖДА, являющуюся гипохромной микроцитарной анемией, которая возникает вследствие снижения содержания железа в организме. ЖДА представляет собой самостоятельную нозологическую форму (код D50 по МКБ-10). Классификация ЖДА представлена в таблице 1 [7].
Для определения подхода к диагностике и лечению ЖДА необходимо понимать основы метаболизма железа. Железо в организме представлено в следующих видах [8]:
гемовое (входящее в состав гема — Hb);
транспортное (связанное с белками плазмы: сывороточное железо [СЖ], общая железосвязывающая способность [ОЖСС], коэффициент насыщения трансферрина железом [КНТЖ]);
запасное (ферритин);
тканевое или клеточное (железо миоглобина и железосодержащих ферментов).
Железо в пище содержится в форме Fе+3 (трехвалентное железо), но лучше всасывается в двухвалентной форме Fе+2 (двухвалентное железо). В желудке железо высвобождается из пищи под действием HCl желудочного сока и превращается из Fе+3 в Fе+2. Всасывание железа происходит в тонкой кишке и усиливается в присутствии аскорбиновой кислоты и ионов меди. Транспортировка железа из просвета кишки в эритроциты осуществляется с участием специфических белков (мобилферрин, интегрин и ферроредуктаза). Поступление железа в энтероциты происходит с помощью специфического переносчика двухвалентных катионов (divalent cation transporter 1, DCT-1), связывающего Fе2+. DCT-1 также участвует в транспорте других двухвалентных металлов (кальция, магния и цинка). В энтероцитах содержатся трансферрин и ферритин с динамическим равновесием, которые регулируют абсорбцию железа. Трансферрин связывает железо и транспортирует его к мембранному переносчику. Регуляция активности мембранного переносчика осуществляется апоферритином (белковая часть ферритина). В случае, когда организму не требуется железо, происходит избыточный синтез апоферритина для связывания железа в энтероцитах и их слущивания, и наоборот — сниженный синтез при дефиците железа. Таким образом, транспортная система энтероцитов кишечника способна поддерживать оптимальный уровень абсорбции железа, поступающего с пищей. Среди белков — регуляторов обмена железа наиболее хорошо изучен гепсидин, содержание которого повышается в крови на фоне воспалительных процессов и бактериальных инфекций под действием провоспалительных цитокинов (интерлейкины [ИЛ], например, ИЛ-6, ИЛ-1α, фактор некроза опухолей α). Избыток гепсидина блокирует выход железа из макрофагов, гепатоцитов и энтероцитов, вызывая тем самым гипоферремию. Недостаток железа в крови приводит к снижению эритропоэза — развивается «анемия воспаления» («анемия хронических заболеваний»). При железодефиците в организме мобилизация резервов происходит в следующем порядке: в первую очередь используется железо из депо (ферритин), затем в клетках (кроме эритроидных) снижается количество гемопротеинов до жизнеспособного минимума, далее истощаются запасы сывороточного железа (холотрансферрин), в последнюю очередь страдает синтез Hb и развивается ЖДА [8].
Основная причина ЖДА у пожилых больных — кровопотери из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) вследствие опухолевых и неопухолевых заболеваний (язвенная болезнь, геморрой, сосудистые мальформации, дивертикулез, воспалительные заболевания кишечника, целиакии, мальабсорбции), хирургических вмешательств и приема медикаментов (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты). Физиологическим ответом на кровопотерю служит увеличение абсорбции железа в 2–3 раза, однако ежедневная потеря более 5 мл крови, не сопровождающаяся изменениями окраски кала, приводит к постепенному развитию анемии [9]. Нередко ЖДА развивается при снижении поступления железа вследствие дефицита питания [10].
Клиника и диагностика анемий у лиц пожилого и старческого возраста
Клинические проявления анемии у пожилых могут восприниматься и врачом, и пациентами как проявления старения и особенностей образа жизни в пожилом возрасте. Проявления любой анемии (такие как слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка) обусловлены гипоксией тканей [11]. Развитие анемии у больных с ХСН приводит к гипоксии тканей и дополнительному утяжелению одышки, повышенной утомляемости, снижению переносимости физических нагрузок и качества жизни [6].
Поскольку основными причинами анемий у лиц пожилого и старческого возраста служат дефицит железа, витамина В12 и фолиевой кислоты (до 1/3 всех случаев) и хроническая болезнь почек (до 1/3 всех случаев), тогда как в остальных случаях этиология остается неясной [4, 12], дифференциальную диагностику ЖДА следует проводить с другими анемиями из группы дефицитных анемий: В12-дефицитной анемией (D51) и фолиеводефицитной анемией (D52), т. е. мегалобластными анемиями; анемией хронических болезней (АХБ) (D63.8).
Хроническая ЖДА — следствие длительного отрицательного баланса железа в организме. При проведии диагностического поиска клиницисту необходимо ориентироваться на ключевые лабoраторные данные, свидетельствующие о ЖДА [3, 8, 10, 13]:
снижение уровня Hb (<130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин);
низкий цветовой показатель (<0,85);
гипохромия эритроцитов, микроцитоз (среднее содержание Hb в отдельном эритроците [mean corpuscular hemoglobin, MCH] <26 пг, средняя концентрация Hb в эритроците [mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC] <30 г/дл и средний объем одного эритроцита [mean corpuscular volume, MCV] <80 фл);
снижение уровня СЖ <12,5 мкмоль/л;
повышение ОЖСС >69 мкмоль/л);
снижение КНТЖ <17%;
снижение уровня сывороточного ферритина (СФ) <30 нг/мл или мкг/л.
При трактовке результатов анализа крови следует обязательно обращать внимание на морфологическую характеристику эритроцитов (гипохромия эритроцитов и ее выраженность, микроцитоз), однако во многих случаях этих данных недостаточно для диагностики ЖДА, поскольку гипохромными микроцитарными являются и другие формы анемии, в т. ч. анемия хронических заболеваний, сидероахрестическая, гемолитическая анемия, талассемия и др. Определение концентрации СФ признано «золотым стандартом» оценки запасов железа в депо организма. Данный метод широко внедрен в повседневную лабораторную практику [13]. Необходимо отметить, что исследование этих показателей следует выполнять только до назначения больным препаратов железа или после перерыва в приеме, а оценку уровня СЖ обязательно проводить с учетом циркадного ритма — образцы крови следует отбирать с 07:00 до 10:00 [10].
Наличие анемии — это предиктор неблагоприятного прогноза сопутствующих заболеваний в пожилом возрасте. Частым видом коморбидности при ЖДА является кардиоренальный анемический синдром: сочетание ЖДА с ХСН (более чем у 50% пациентов) и хронической болезнью почек. Анемия является независимым фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН [6]. Каждый из факторов (анемия, сердечная и почечная недостаточность) увеличивает риск летального исхода на 100%, их сочетание — на 300% [14]. В метаанализе, объединившем результаты исследований с участием 153 180 больных с ХСН, продемонстрировано увеличение риска смерти, связанного с анемией (стандартизованное ОР 1,46 при 95% ДИ от 1,26 до 1,69) без различий по влиянию на прогноз между больными со сниженной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка [15]. Дефицит железа вне связи с развитием анемии является неблагоприятным прогностическим фактором, определяющим высокую смертность, частые повторные госпитализации, снижение функциональной способности у пациентов с ХСН. Дефицит железа при ХСН диагностируется при снижении уровня СФ <100 мкг/л или при уровне СФ 100–299 мкг/л, при условии, что КНТЖ <20% [15].
По данным А.Л. Верткина, развивающаяся при анемии системная гипоксия утяжеляет течение ИБС. Среди поступивших 2473 больных с острым коронарным синдромом без подъема ST у 1595 (64,5%) была выявлена анемия, в т. ч. у 1482 (92,9%) — гипохромная. У пациентов с ЖДА тяжелой (Hb <70 г/л) и средней степени (Hb 70–90 г/л) риск развития инфаркта миокарда был статистически значимо выше, чем у больных с анемией легкой степени (уровень Hb 90–120 г/л) или нормальным уровнем Hb (97,3% и 93,7% против 84,2% и 78,4% соответственно; p<0,05) [3].
Коррекция железодефицитной анемии у лиц пожилого и старческого возраста — фокус на безопасность терапии
При лечении анемии необходимо устранить причины, вызвавшие ее развитие, в т. ч. дефицит железа [13]. Необходимо подчеркнуть, что мнение о возможности коррекции дефицита железа с помощью пищевых продуктов с высоким содержанием железа ошибочно. Об этом должны быть осведомлены больные, что следует считать важным образовательным компонентом ведения данной категории пациентов [16].
Основными принципами лечения ЖДА являются [13]:
назначение лекарственных железосодержащих препаратов;
использование препаратов железа для перорального приема (при отсутствии специальных показаний);
назначение препаратов железа в адекватных дозах, которые рассчитывают для каждого конкретного больного с учетом массы его тела и терапевтического плана лечения;
преодоление тканевой сидеропении и пополнение запасов железа в депо, что определяется по нормализации концентрации сывороточного ферритина.
Расчет суточного количества препарата (СКП) для пероральных препаратов железа выполняют по следующей формуле [17]:
CКП = НСД/СЖП, где НСД — необходимая суточная доза двух- или трехвалентного (неэлементарного) железа, составляющая для взрослых 200 мг/сут, СЖП — содержание двух- или трехвалентного (неэлементарного) железа в единице препарата (таблетке, капсуле, капле раствора, миллилитре сиропа или раствора) [17].
Достаточная длительность курса лечения пероральными препаратами железа составляет при анемии легкой степени 3 мес., при анемии средней степени — 4,5 мес., при тяжелой анемии — 6 мес. [17].
Внутривенное введение препаратов железа высокоэффективно для пополнения запасов железа и повышения уровня Hb при ЖДА с воспалением или без него. При отсутствии ответа на прием перорального железа внутрь (повышение уровня Hb менее чем на 10 г/л через 14 дней лечения) также предпочтителен переход на парентеральные препараты. Расчет ориентировочной курсовой дозы препарата железа (в мг), назначаемого парентерально, может быть проведен по приведенной ниже формуле с учетом массы тела больного и уровня Hb, отражающего степень дефицита железа [17]:
A = M × (Hb1 – Hb2) × 0,24 + D,
где М — масса тела, кг; Нb1 — целевой уровень гемоглобина (для массы тела менее 35 кг — 130 г/л, более 35 кг — 150 г/л); Hb2 — уровень гемоглобина у пациента, г/л; D — расчетное значение депо железа (для массы тела менее 35 кг — 15 мг/кг, для массы тела более 35 кг — 500 мг).
Особенностью данной формулы является учет железа в депо, составляющего значимую (более 30%) часть общего количества железа. Снижение запасов железа в депо может быть доказано по снижению концентрации СФ. На практике доза 1000–1500 мг является достаточной для большинства пациентов; препарат может вводиться путем медленной инфузии в течение менее чем 1 ч на одну процедуру или двумя раздельными дозами, в зависимости от используемого препарата.
Важным аспектом коррекции ЖДА является терапевтическая безопасность используемых препаратов железа. В практике используются препараты для перорального приема, которые могут быть условно разделены на ионные солевые (двухвалентные) и препараты на основе полимальтозного комплекса гидроксида Fe3+. Наиболее часто используются двухвалентные солевые препараты железа, обладающие хорошей растворимостью, высокой способностью к диссоциации. Солевые препараты железа в просвете кишечника взаимодействуют с компонентами пищи, лекарственными средствами, что затрудняет абсорбцию железа. Их рекомендуют назначать за 1 ч до приема пищи, однако это может усиливать повреждающее действие соединений двухвалентного железа на слизистую кишечника и образование свободных радикалов. Частота развития побочных эффектов зависит от дозы элементарного железа. Чаще всего наблюдаются побочные эффекты со стороны ЖКТ различной степени тяжести, металлический привкус во рту, потемнение зубной эмали и десен [18]. Высокий риск развития побочных эффектов снижает в ряде случаев приверженность пациента лечению.
Более благоприятным профилем безопасности обладают неионные соединения железа на основе полимальтозного комплекса гидроксида Fe3+. Структура комплекса состоит из многоядерных центров гидроксида Fe3+, окруженных нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Комплекс имеет большой молекулярный вес, что затрудняет его диффузию через мембрану слизистой кишечника. Химическая структура комплекса максимально приближена к структуре естественных соединений железа с ферритином. Путем активного всасывания железо переносится через щеточную каемку мембраны на белке-переносчике и высвобождается для связывания с трансферрином и ферритином, в блоке с которыми депонируется и используется организмом по мере необходимости. Неионная структура комплекса предотвращает в организме свободную диффузию ионов железа, т. е. прооксидантные реакции. В клинической практике наблюдается более низкая частота развития побочных эффектов по сравнению с таковой при применении солевых препаратов железа [18].
Стоит сказать и о группе специализированных продуктов для лечебно-профилактического питания — препаратах липосомального железа, которые всасываются в кишечнике, обладают низкой токсичностью и могут использоваться при противопоказаниях к приему других препаратов железа. Тем не менее многие пациенты не отвечают на терапию пероральными препаратами железа, особенно пожилые люди с функциональным дефицитом железа и хроническими заболеваниями и/или инфекциями, а также пациенты с постоянной кровопотерей. Препараты железа для парентерального введения назначают при тяжелой ЖДА, непереносимости пероральных препаратов или резистентности к ним, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, после операций на ЖКТ, при хронических болезнях кишечника, хронической болезни почек (ХБП), противопоказаниях к проведению гемотрансфузии и при необходимости быстрого насыщения организма железом. Например, если операция планируется менее чем за 6 нед., внутривенное введение препаратов железа является наиболее эффективным вариантом терапии [15]. Использование пероральных форм препаратов, несмотря на удобство применения, при ХСН имеет ограничения, обусловленные нарушенной всасываемостью железа, а также низкой приверженностью больных терапии из‑за побочных эффектов, связанных с влиянием на ЖКТ, что было отмечено в ходе выполнения исследования II фазы IRONOUT [17].
При назначении препаратов железа (в особенности для парентерального введения) могут развиваться аллергические реакции. Особенно они характерны для парентеральных препаратов железа, содержащих декстран, что диктует необходимость наблюдения больного, применения тест-дозы перед началом лечения, точного расчета количества железа, которое следует ввести, во избежание повреждающего действия его повышенной концентрации в крови. При внутримышечном введении препаратов железа возможны местные побочные эффекты (потемнение кожи в местах инъекций, инфильтраты, абсцессы, флебиты). Если препараты железа для парентерального введения назначают больным гипохромной анемией, не связанной с дефицитом железа, имеется повышенный риск возникновения тяжелых нарушений из-за перегрузки железом с развитием гемосидероза [16].
В настоящее время применение внутривенного высокодозового железа карбоксимальтозата (ЖКМ) является одним из наиболее эффективных терапевтических подходов, позволяющих в кратчайшие сроки получить максимальный эффект и достичь быстрой коррекции дефицита железа при ЖДА. ЖКМ представляет собой недекстрановый комплекс, не вызывающий развития реакций гиперчувствительности, содержащий трехвалентное железо в стабильной форме, состоящей из многоядерного железо-гидроксидного ядра с углеводным лигандом. Данный комплекс позволяет обеспечить контролируемый источник утилизируемого железа для транспортирующих и депонирующих железо белков организма (трансферрин и ферритин соответственно). Из-за высокой стабильности комплекса существует только очень небольшое количество слабосвязанного железа (также называемого лабильным или свободным). S. Beshara et al. (2003) было показано, что 59Fe и 52Fe из ЖКМ быстро выводились из крови и перемещались в костный мозг, а также депонировались в печени и селезенке. Утилизация эритроцитами 59Fe и 52Fe из ЖКМ возрастала в течение первых 6–9 сут после введения и варьировалась от 61% до 99% [19]. Использование ЖКМ позволяет быстро (в течение 15 мин) ввести в 1 инъекции высокую дозу железа (до 1000 мг) 1 раз в неделю [20].
ЖКМ быстро повышает уровень Hb и пополняет истощенные запасы железа в различных популяциях пациентов с ЖДА за более короткий срок, чем препараты для приема внутрь. Накоплен опыт применения ЖКМ в разных терапевтических областях для коррекции ЖДА [21], анемии при воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) [22, 23], ХБП [21], анемии, вызванной химиотерапией [24], анемии при ХСН [15]. По данным S. Gómez-Ramírez et al. (2019), именно ЖКМ является препаратом выбора терапии ЖДА в предоперационном периоде [25]. В абдоминальной хирургии внутривенное введение ЖКМ (1000 мг) за 2–4 нед. или 8–10 дней до операции снижало вероятность переливания эритроцитарной массы и продолжительность госпитализации. Терапия внутривенными препаратами железа за <2 нед. до операции также приводила к снижению потребности в переливании эритроцитарной массы, частоты развития острого повреждения почек и инфекционных осложнений, а также к сокращению времени пребывания в стационаре при проведении ортопедических и кардиохирургических операций. ЖКМ обеспечивает и более быстрое восстановление Hb в послеоперационном периоде [26].
При ХСН наибольшую эффективность в лечении дефицита железа и сочетания дефицита железа с ЖДА показал ЖКМ для внутривенного введения. В крупных исследованиях CONFIRM-HF [27] и FAIR-HF [28] были продемонстрированы уменьшение явлений анемии и улучшение клинического состояния у пациентов с ХСН. В наиболее крупном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) FAIR-HF с участием и российских центров использовался ЖКМ для внутривенного введения. Во всех исследованиях оценивали показатели СФ и КНТЖ. Несмотря на определенные различия в дизайне по терапии и ведению, по результатам исследований внутривенное введение препаратов железа приводило к улучшению ФК по классификации NYHA (New York Heart Association), переносимости физических нагрузок и качества жизни при непродолжительном периоде наблюдения. Результаты РКИ EFFECT-HF продемонстрировали увеличение максимального потребления кислорода в группе внутривенного введения ЖКМ по сравнению с таковым в группе контроля без терапии [29].
Российские эксперты Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности (ОССН) разработали алгоритм принятия клинического решения о компенсации дефицита железа у пациентов с ХСН (рис. 1) [30].
Ведение больных с ЖДА включает насыщающую и поддерживающую терапию препаратами железа. Продолжительность насыщающей терапии определяется темпами прироста и сроками нормализации уровней Hb, в среднем ее длительность составляет 3–4 нед. В клинической практике необходимо контролировать эффективность терапии.
В первые дни лечения проводится оценка субъективных ощущений, на 5–8-й день обязательно определение ретикулоцитарного криза (2–10-кратное увеличение числа ретикулоцитов по сравнению с исходным значением). Большинство пациентов чувствуют себя лучше через 3 дня с быстрым ответом в виде повышения уровня Hb (50% через 5 дней, 75% через 10–14 дней). На 3-й нед. оценивают максимальный прирост Hb и числа эритроцитов. Сывороточный ферритин, заполняемость железа в депо оценивают не ранее чем через 4 нед. Отсутствие ретикулоцитарного криза свидетельствует либо об ошибочном назначении препарата, либо о назначении неадекватно малой дозы. Специальные требования к режиму труда, отдыха, лечения, реабилитации отсутствуют, но в период выраженного обострения болезни пожилым лицам следует воздерживаться от тяжелых физических нагрузок, которые потенциально могут вызывать сердцебиение (уровень убедительности доказательства С).
Заключение
Таким образом, у пациентов пожилого и старческого возраста ЖДА может иметь полиэтиологический характер. При назначении препаратов железа необходимо рассчитывать адекватную дозу и длительность курса. Следует избегать полипрагмазии и учитывать, что некоторые лекарственные средства могут снижать степень всасывания железа. Для минимизации частоты побочных эффектов стоит отдавать предпочтение препаратам на основе гидроксид-полимальтозного комплекса трехвалентного железа с энтеральным путем введения. В некоторых клинических ситуациях (отсутствие ответа на терапию пероральными препаратами, их плохая переносимость, низкий уровень приверженность терапии, наличие заболеваний с нарушением всасывания железа из ЖКТ, необходимость быстрой коррекции ЖДА или ДЖ перед оперативным вмешательством) показано внутривенное введение современных недекстрановых препаратов железа. Наиболее обоснованным подходом к терапии, с учетом имеющейся доказательной информации по эффективности и безопасности, следует считать внутривенное применение ЖКМ.