О клинических вариантах этого заболевания, особенностях диагностики и специфике лечения рассказали на образовательной онлайн-конференции «Редкие заболевания в педиатрии: от симптома к системе», которая состоялась 18 и 19 ноября 2025 года. Организатором мероприятия выступил информационно-просветительский проект «Помощь редким» при поддержке компании «СКОПИНФАРМ».

Врач-генетик, научный сотрудник отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» Вероника Попова представила доклад о проявлениях, осложнениях и вариантах лечения синдрома Ретта.

Генетические основы: роль гена MECP2

Синдром Ретта (СР) был впервые описан в 1960 году, а в 1983 году выделен как самостоятельная нозологическая единица. Существенный научный прогресс в изучении заболевания произошёл в 1999 году, когда было установлено, что развитие синдрома обусловлено патогенными вариантами в гене MECP2 — ключевом регуляторе транскрипции, расположенном на Xq28 и контролирующем широкий спектр процессов в зрелых нейронах.

Белок MeCP2 имеет центральное значение для регуляции экспрессии генов в нервной системе. Его концентрация особенно высока в зрелых нейронах мозга и достигает максимума в постнатальном периоде. Патогенные варианты нарушают нормальное функционирование этого белка, что приводит к дисбалансу многочисленных генетических каскадов. Более 800 вариантов гена MECP2, выявленных у пациентов с СР, различаются по своему клиническому эффекту.

Наиболее тяжёлые фенотипы связаны с изменениями в доменах MBD и TRD, отвечающих за связывание с метилированной ДНК и репрессию транскрипции. Напротив, миссенс-варианты в CООН-концевом сегменте нередко сопровождаются более мягким течением заболевания. Генотип-фенотип корреляции уточняются с учетом степени и направления инактивации Х-хромосомы: если активной оказывается преимущественно нормальная хромосома, течение заболевания становится более легким, тогда как доминирование мутантной хромосомы приводит к тяжелым клиническим проявлениям.

Патогенез: мультисистемное поражение

Современное понимание патогенеза синдрома подчёркивает его мультисистемный характер. Нарушение функций MeCP2 приводит не только к изменению транскрипционной регуляции, но и к расстройствам митохондриальной активности, воспалительных каскадов и механизмов межклеточной коммуникации. Дисфункции затрагивают нейрональные сети, регулирующие движение, дыхание, работу желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Именно поэтому клиническая картина СР отличается исключительной вариабельностью.

Стадии заболевания

Классический синдром Ретта развивается стадийно. Первая, или стадия ранней стагнации, проявляется в возрасте от шести месяцев до полутора лет. Она характеризуется замедлением моторного и психоречевого развития, снижением мышечного тонуса, уменьшением интереса к окружающим игрушкам и трудностями зрительной фиксации. Нередко отмечается также замедление роста головы.

Вторая стадия, стадия быстрого регресса, начинается в возрасте от одного до четырех лет. Родители замечают постепенную утрату ранее приобретённых навыков: исчезает речь, ребенок теряет способность к целенаправленным движениям руками, которые замещаются характерными стереотипиями — моющими движениями, выкручиванием кистей, трением рук или их поднесением ко рту. Поведение приобретает аутистические черты, развивается выраженная тревожность, нарушается сон.

Третья стадия, так называемая псевдостационарная, характеризуется относительной стабилизацией состояния. Эмоциональный контакт улучшается, уменьшается выраженность тревожности и нормализуется сон, однако при этом формируется глубокая умственная отсталость, сохраняются выраженные стереотипии, развивается апраксия и агнозия. Постепенно присоединяются атаксия, дистония и тремор. До 75% пациентов на этом этапе сталкиваются с эпилепсией, дебютирующей преимущественно в возрасте от пяти до пятнадцати лет.

Четвёртая стадия — стадия поздних двигательных нарушений — начинается примерно к десяти годам и характеризуется прогрессирующим ухудшением моторики: нарастают парезы, мышечная атрофия и спастичность, формируются сколиоз, кифосколиоз и деформации стоп. Важно, что в этот период частота эпилептических приступов и выраженность стереотипий нередко уменьшаются, а дети становятся более спокойными.

Клиническая картина

Клинические проявления заболевания отражают мультисистемность патологического процесса. Со стороны дыхательной системы для СР характерны нерегулярные ритмы дыхания, эпизоды гипервентиляции и задержек дыхания во время бодрствования. Именно дыхательные нарушения являются одним из важнейших факторов риска аспирации и респираторных инфекций.

Значительная часть пациентов сталкивается с гастроэнтерологическими проблемами: упорными запорами, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и дисфагией, при которой жидкая пища может вызывать аспирацию, а твёрдая плохо пережевывается. Поскольку координация движений нарушена, процесс питания становится затрудненным и требует постоянного контроля. Часто отмечается дефицит массы тела, который в ряде случаев формируется задолго до установления диагноза.

Нарушения опорно-двигательного аппарата постепенно усиливаются, приводя к развитию сколиоза и контрактур. Не менее значимыми являются сердечно-сосудистые изменения, которые выявляются более чем в 80% случаев, особенно выражены в возрасте от шести до одиннадцати лет и требуют регулярного кардиологического наблюдения.

Эпилепсия остается одной из ключевых причин госпитализаций, а её тяжёлые формы приводят к значительным нагрузкам на семью и систему здравоохранения. По результатам крупных ретроспективных когортных исследований, более 70% пациентов имеют эпилепсию, при этом у трети она протекает тяжело, а четверть сталкивается с ежедневными приступами. Аспирационная пневмония является частой причиной госпитализаций и серьезных осложнений: вероятность ее развития у пациентов с дисфагией и эпизодами аспирации существенно повышается.

Диагностика заболевания

Диагностика синдрома Ретта основывается на выявлении патогенного варианта в гене MECP2 методом прямого секвенирования или с помощью секвенирования нового поколения, а также на анализе протяженных делеций и профиля Х-инактивации. Последний имеет особо важное прогностическое значение, поскольку позволяет оценить тяжесть будущих клинических проявлений. Комплексная оценка типа мутации, её локализации и особенностей инактивации Х-хромосомы лежит в основе современных подходов к прогнозированию.

Атипичные варианты синдрома Ретта

Атипичные формы синдрома включают несколько вариантов. Вариант Zappella, связанный с геном FOXG1, характеризуется более мягким течением, при котором после регресса возможен частичный возврат речевых навыков, а тяжелые приступы эпилепсии встречаются реже. 

Врожденный вариант синдрома отличается самым быстрым и тяжёлым течением, включая раннее развитие микроцефалии и отсутствие целенаправленного взгляда с первых месяцев жизни.

Мультисистемное ведение пациентов

Уход за пациентами с синдромом Ретта требует участия широкого круга специалистов. В состав мультидисциплинарной команды должны входить: педиатр, невролог, гастроэнтеролог, ортопед, кардиолог, реабилитолог, диетолог, логопед, психолог и социальный работник, которые обеспечивают комплексное сопровождение, направленное на снижение осложнений и поддержание качества жизни.

Генная терапия и новые методы лечения

В последние годы значительно продвинулись исследования направленной терапии. Особое место среди них занимает трофинетид — синтетический аналог инсулиноподобного фактора роста, ставший первым препаратом, одобренным FDA для лечения синдрома Ретта у детей старше двух лет. По результатам клинических исследований трофинетид способствует улучшению социального взаимодействия, концентрации внимания, усилению глазного контакта и функциональности рук, а у части пациентов вызывает появление новых звуков или слов.

Не менее перспективным направлением является генная терапия, использующая аденоассоциированные вирусные векторы AAV9. Препараты NGN-401 и TSHA-102 демонстрируют способность снижать тяжесть клинических проявлений, улучшать моторику, коммуникацию и сон. Эти варианты терапии находятся на 2-3 фазе клинических испытаний, однако первые результаты свидетельствуют о хорошей переносимости лекарственных препаратов и отсутствии серьезных побочных эффектов.

Выводы

Таким образом, синдром Ретта является сложным и многогранным заболеванием, включающим широкий спектр клинических проявлений, обусловленных генетической природой патологии и особенностями эпигенетической регуляции. Сочетание фундаментальных исследований и клинических наблюдений позволяет более глубоко понимать механизмы развития болезни, а новые терапевтические подходы — в первую очередь молекулярно-генетические — подают надежду на улучшение качества и продолжительности жизни пациентов.

Подробный разбор клинической вариабельности, патогенеза и терапевтических перспектив синдрома Ретта представлен в видеолекции «Вариабельность клинических проявлений у пациентов с синдромом Ретта», которая прозвучала на конференции «Редкие заболевания в педиатрии: от симптома к системе». Получить видеозапись докладов можно после регистрации на сайте конференции.