Введение
Старение населения — глобальная тенденция, ставящая перед здравоохранением новые и сложные задачи. Наиболее важные проблемы, с которыми сталкиваются пожилые люди, — ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы, когнитивных функций и общего качества жизни.
Одной из перспективных областей исследований в контексте возраст-ассоциированных заболеваний (ВАЗ) является изучение роли омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), в частности эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК). Эти жирные кислоты незаменимы, не синтезируются в организме человека в достаточном количестве и должны поступать с пищей. Клинические и эпидемиологические исследования демонстрируют, что адекватное потребление омега-3 ПНЖК связано со снижением риска развития ряда ВАЗ, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), деменцию и депрессию. Однако понимание механизмов, лежащих в основе благотворного влияния омега-3 ПНЖК на здоровье в пожилом возрасте, остается неполным, что ограничивает возможности для разработки эффективных профилактических и терапевтических стратегий.
Индекс омега-3 рассматривается как объективный и надежный маркер уровня омега-3 ПНЖК в организме и, потенциально, как предиктор риска развития различных заболеваний. Оптимальным считают индекс омега-3 >8%, тогда как значения <4% ассоциированы с повышенным риском ССЗ и других ВАЗ. Исследования показывают, что индекс омега-3 может варьировать в зависимости от диеты, образа жизни, генетических факторов и наличия сопутствующих заболеваний.
Механизмы, посредством которых омега-3 ПНЖК влияют на развитие ВАЗ, многообразны и включают в себя модуляцию воспалительного ответа, улучшение функции эндотелия, снижение уровня триглицеридов в крови, стабилизацию сердечного ритма и нейропротекцию. Кроме того, омега-3 ПНЖК оказывают положительное влияние на функцию эндотелия, улучшая вазодилатацию и снижая риск образования атеросклеротических бляшек. В нейронах головного мозга ДГК играет важную роль в поддержании структурной целостности клеточных мембран, обеспечивая оптимальную передачу нервных импульсов и защищая клетки от окислительного стресса и апоптоза.
В этом контексте оценка индекса омега-3, то есть относительного содержания ЭПК и ДГК в мембранах эритроцитов, становится важным инструментом определения риска развития различных заболеваний и оптимизации стратегий профилактики и лечения [1].
Как было отмечено выше, на индекс омега-3 влияет множество факторов. Рацион, богатый жирной рыбой и морепродуктами, способствует повышению индекса омега-3, в то время как диета, содержащая большое количество насыщенных жиров и трансжиров, может приводить к его снижению. Генетические факторы могут влиять на способность организма преобразовывать α-линоленовую кислоту (АЛК), содержащуюся в растительных маслах, в ЭПК и ДГК. С возрастом эффективность этого механизма может уменьшаться, что приводит к снижению индекса омега-3 даже при достаточном потреблении АЛК. Некоторые заболевания, такие как сахарный диабет (СД) и воспалительные заболевания кишечника, могут влиять на метаболизм омега-3 ПНЖК и приводить к снижению их уровня в организме [2, 3].
Индекс омега-3, отражающий содержание основных длинноцепочечных омега-3 ПНЖК, таких как ЭПК и ДГК, оказался надежным индикатором уровня омега-3 ПНЖК в тканях и позволил прогнозировать риск смерти от ИБС [4].
Будущие исследования необходимо направить на изучение роли индекса омега-3 в прогнозировании риска развития ВАЗ, а также на разработку персонализированных рекомендаций по оптимизации статуса омега-3 ПНЖК с учетом индивидуальных особенностей пациентов.
Цель исследования: выявление клинических и антропометрических факторов, связанных с индексом омега-3 у женщин пожилого возраста в рамках доменного подхода.
Материал и методы
В основе исследовательского подхода лежат научно-методические принципы, разработанные специалистами ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России [1].
В исследовании, проведенном на базе центра медицинской профилактики в период с января 2017 г. по декабрь 2024 г., приняли участие 100 женщин в возрасте 65 лет.
В ходе исследования оценивали антропометрические показатели (рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ), соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ / ОБ)), систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений. Для оценки нутритивного статуса использовали полную версию опрос-ника мини-оценки питания (MNA). Результат MNA ≥23,5 исключал риск недостаточного питания, тогда как MNA в диапазоне 17–23,5 свидетельствовал о его дефиците, а MNA <17 указывал на недостаточное питание.
Лабораторное исследование включало комплексный гематологический анализ с определением нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения (NLR) и тромбоцитарно-лимфоцитарного соотношения (PLR), биохимическое исследование крови (содержание гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы, амилазы, общего белка, мочевины, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, кальция, билирубина, тиреотропного гормона, триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, креатинина, мочевой кислоты, цистатина C, высокочувствительного С-реактивного белка (CРБ), омега-3 ПНЖК, лептина, гомоцистеина, N-концевого пропептида натрийуретического гормона B-типа (NT-proBNP), витамина D). Кроме того, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации.
Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов определяли на основании абсолютных значений количества нейтрофильных гранулоцитов (N; ×109/л) и лимфоцитов (L; ×109/л) по формуле: NLR=N/L. PLR вычисляли по формуле PLR=P/L, где P — абсолютное значение количества тромбоцитов (×109/л), L — абсолютное значение количества лимфоцитов (×109/л) [12]. Уровень HbA1c и СРБ измеряли стандартным методом.
Для определения индекса омега-3 использовали цельную венозную кровь, взятую натощак. Образец центрифугировали на скорости 2800 об/мин в течение 10 мин при температуре 4 °C через 30 мин после забора. После отделения плазмы и лейкоцитарной пленки упакованные эритроциты хранили при t -80 °C до проведения анализа. Количественно определяли разные классы жирных кислот.
Всем пациентам проведена ЭхоКГ с использованием ультразвукового сканера Toshiba Aplio 500 (Canon, Япония). Определяли конечно-систолический объем левого желудочка, конечно-диастолический объем левого желудочка, фракцию выброса, индекс массы миокарда левого желудочка.
Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивали с помощью специализированной программы «Кардиовизор» («Салюсмед», Россия), которая позволяет оперативно оценивать функциональную активность сердца на основе данных электрокардиографии (ЭКГ), полученных с конечностей (основные отведения), и быстро выявлять отклонения, которые могут свидетельствовать о развитии патологических процессов. Получаемые в процессе исследования индексы «Миокард» и «Ритм» представляют собой относительные показатели, отражающие суммарную степень отклонений от нормального состояния и изменяющиеся в диапазоне от 0 до 100%.
Проводили суточное мониторирование ЭКГ с определением средневзвешенной вариации ритмограммы. Вариабельность сердечного ритма оценивали с использованием аппарата «Холтер-ДМС» («ДМС Передовые технологии», Россия).
Для характеристики деятельности локомоторной сферы использовали результаты опросов по шкалам FRAIL, Катца, SARC-F, данные биоимпедансного анализа (фактический и биологический возраст). Двигательные функции, в частности наличие синдрома старческой астении, оценивали с использованием шкалы FRAIL, включающей 5 вопросов, касающихся усталости, уровня физической активности, мобильности, наличия сопутствующих заболеваний и потери веса. Результаты варьировали от 0 до 5 баллов, где 3–5 баллов соответствовали наличию синдрома, а 1–2 балла — преастении. Функциональный статус оценивали с помощью 6-балльной шкалы оценки активности в повседневной жизни (ADL, шкала Катца) (от 0 до 6 баллов). Мышечную силу оценивали по показателю силы кистевого захвата с использованием аналогового динамометра сжатия-растяжения «МЕГЕОН 04010» («Мегеон», Россия). Для оценки массы скелетной мускулатуры использовали биоимпедансный анализ с помощью аппарата ACCUNIQ (ACCUNIQ, Южная Корея).
Всестороннее офтальмологическое обследование было проведено для анализа сенсорных возможностей пациентов. Оно включало изучение состояния ретинальной ткани с помощью цифровой фотосъемки на аппарат Topcon TRC NW6s (Canon, Япония) с разрешающей способностью 3872×2892 пикселя, биомикроскопию и офтальмоскопию с использованием щелевой лампы, а в дополнение — оптическую когерентную томографию с ангиографией (томограф RTVue XP, Optovue, США).
Когнитивные функции оценивали с помощью опросника «Мини-исследование психического статуса» (MMSE). Психологический статус определяли с использованием шкалы Бека, а возрастную жизнеспособность — с помощью шкалы астенического состояния.
Статистическая обработка данных проведена с помощью программы StatTech версии 4.8.0 (ООО «Статтех», Россия). Количественные характеристики на нормальность распределения проверены с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Для описания количественных характеристик, соответствующих нормальному распределению, использовалось среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). Репрезентативность средних значений представлена в виде границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В ситуациях, когда распределение отличалось от нормального, количественные данные описаны с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1; Q3). Категориальные данные представлены с указанием абсолютных и относительных частот (в %). Для определения 95% ДИ для долей, выраженных в %, использован метод Клоппера — Пирсона. U-критерий Манна — Уитни использован для оценки различий между двумя независимыми выборками по уровню какого-либо признака, измеренного количественно. За уровень достоверной значимости принято p≤0,05.
Результаты исследования
При анализе индекса омега-3 в контексте малоподвижного образа жизни обнаружены статистически значимые отличия (p<0,001) при сравнении пациентов с малоподвижным образом жизни (n=60) и с высокой двигательной активностью (n=40) (здесь и далее использован U-критерий Манна — Уитни). Низкая физическая активность оказалась значимым прогностическим фактором изменений индекса омега-3 (AUC 1,000; 95% ДИ 1,000–1,000, p<0,001). Пороговое значение индекса омега-3, соответствующее максимальному индексу Юдена, составило 8,100. Полученная прогностическая модель показала чувствительность и специфичность, равные 100,0%.
Анализ индекса омега-3 в зависимости от табакокурения выявил статистически значимые различия (p=0,005) между курящими (n=45) и некурящими пациентами (n=55). Курение — значимый предиктор снижения индекса омега-3 (AUC 0,734; 95% ДИ 0,611–0,857, p=0,005). Прогностическая модель продемонстрировала чувствительность 100,0% и специфичность 44,2%.
При оценке индекса омега-3 у пациентов с глаукомой (n=48) выявлены статистически значимые расхождения (p<0,001) по сравнению с пациентами без этого заболевания. Снижение индекса омега-3 статистически значимо предсказывает наличие глаукомы (AUC 0,784; 95% ДИ 0,696–0,873, p<0,001). Чувствительность и специфичность прогностической модели составили 100,0% и 57,6% соответственно. Результаты оценки индекса омега-3 у пациентов с катарактой (n=42) указывали на статистически значимые различия (р=0,006). Снижение индекса омега-3 выступает статистически значимым предиктором развития катаракты (AUC 0,778; 95% ДИ 0,649–0,908, p=0,006). Чувствительность и специфичность прогностической модели составили 66,7% и 78,0% соответственно.
Анализ взаимосвязи индекса омега-3 и артериальной гипертензии (АГ) показал статистически значимые отличия (p<0,001). Снижение индекса омега-3 — значимый прогностический фактор АГ (n=58) (AUC 1,000; 95% ДИ 1,000–1,000, p<0,001). Чувствительность и специфичность построенной модели прогнозирования составили 100,0%.
Исследование индекса омега-3 относительно хронической сердечной недостаточности (ХСН) продемонстрировало статистически значимые различия (p<0,001). Снижение индекса омега-3 статистически значимо предсказывает ХСН (n=52) (AUC 1,000; 95% ДИ 1,000–1,000, p<0,001). Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 100,0%.
Установлена взаимосвязь между индексом омега-3 и ожирением (n=60). Пороговое значение индекса омега-3, соответствующее точке отсечения с максимальным значением индекса Юдена, было равно 8,100. Наличие ожирения прогнозировалось при значениях индекса омега-3 ниже данного значения. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 100,0%.
Анализ индекса омега-3 в отношении пресаркопении (n=10) выявил статистически значимые различия (p<0,001). Снижение индекса омега-3 — статистически значимый предиктор пресаркопении (AUC 0,752; 95% ДИ 0,654–0,850, p<0,001), но не является значимым предиктором саркопении (AUC 0,691; 95% ДИ 0,428–0,954, p=0,260). Cнижение индекса омега-3 оказалось статистически значимым предиктором СД 2 типа (n=45) (AUC 0,959; 95% ДИ 0,915–1,000, p<0,001).
Показано, что индекс омега-3 является статистически значимым предиктором астении (AUC 1,000; 95% ДИ 1,000–1,000, p<0,001).
Анализ взаимосвязи между систолическим артериальным давлением (САД) и индексом омега-3 выявил сильную отрицательную корреляцию. Обнаруженная зависимость САД от индекса омега-3 представлена уравнением линейной регрессии:
YСАД= -10,472 × Xомега-3 индекс + 214,787.
Предполагается, что повышение индекса омега-3 на 1% приведет к снижению САД на 10,472 мм рт. ст. Данная модель объясняет 95,1% вариативности САД в исследуемой выборке (см. таблицу).
При оценке связи NT-proBNP и индекса омега-3 была установлена тесная обратная связь. Наблюдаемая зависимость NT-proBNP от индекса омега-3 описывается уравнением парной линейной регрессии:
YNT probnp= -36,953 × Xомега-3 идекс + 347,329.
При увеличении индекса омега-3 на 1% следует ожидать уменьшение NT-proBNP на 36,953 пг/мл. Полученная модель объясняет 96,9% наблюдаемой дисперсии NT-proBNP (см. таблицу).
Обсуждение
Табакозависимость коррелировала с более низким показателем индекса омега-3, что было ранее показано в работах других авторов [4, 5]. Мы пришли к выводу, что увеличение потребления рыбы и рыбьего жира, а также сокращение курения в рамках терапевтических вмешательств может способствовать снижению риска ССЗ у пациентов с периферическим артериальным заболеванием [6].
В ходе других исследований было предложено использовать индекс омега-3 в качестве биомаркера для оценки риска ВАЗ. Исследователи пришли к выводу, что соотношение ЭПК и ДГК в клеточных мембранах эритроцитов позволяет адекватно оценить потребление этих жирных кислот. Дополнительные исследования подтвердили значимость анализа уровней длинноцепочечных ПНЖК в крови для оценки риска ССЗ. Было установлено, что низкое содержание омега-3 АЛК может служить предиктором острого коронарного синдрома, внезапной остановки сердца и сердечной смерти [7, 8]. На основании полученных данных и оценки значения индекса омега-3 были определены три градации риска развития ИБС как ВАЗ: высокая (индекс омега-3 <4%), умеренная (4–8%) и незначительная (>8%).
Для пациентов с синдромом перемежающейся хромоты (СПХ) характерно более интенсивное воспаление и повышенная опасность развития кардиоваскулярных проблем. Эти пациенты сталкиваются со значительно большей вероятностью ампутаций и преждевременной смерти по сравнению с общей популяцией. Однако большая часть исследований, посвященных этой проблеме, не учитывают уровни омега-3 у пациентов с атеросклерозом, что и побудило нас изучить относительные значения омега-3 ПНЖК с индексом омега-3 в этой группе и выявить соответствующие клинические факторы риска [9–11].
Целью ранее проведенных исследований было выявление факторов, определяющих значения индекса омега-3 в группах повышенного риска. Наиболее значимыми предикторами высокого уровня омега-3 оказались употребление добавок с ЭГК и ДГК, а также частота потребления термически обработанной рыбы. Кроме того, пожилой возраст и наличие дислипидемии были связаны с повышенным индексом омега-3, в то время как курение и уровень триглицеридов отрицательно влияли на этот показатель [12].
Было показано, что в Средиземноморском регионе наблюдается сравнительно низкий уровень смертности от ССЗ, несмотря на наличие большого количества факторов риска. Возникло предположение, что местная диета обеспечивает защиту от ССЗ за счет увеличенного потребления морепродуктов, богатых ЭГК и ДГК. В соответствии с данными исследования, средний индекс омега-3 у обследованных составил 7,1%, что превышает таковой (около 5%) в других западных популяциях. Устранение влияния демографических факторов и особенностей образа жизни показало, что потребление ЭГК и ДГК является ключевым фактором, определяющим значение индекса омега-3 [13].
Примечательно, что после коррекции с учетом массы тела (г/кг) было отмечено, что уровень потребления ЭПК и ДГК продолжает оставаться сильным предиктором значений индекса омега-3. Кроме того, было установлено, что у субъектов с меньшим весом, получавших большие дозы этих ПНЖК, наблюдалось наиболее значительное увеличение индекса омега-3. Таким образом, рекомендации по дозировке омега-3 ПНЖК должны учитывать индивидуальные демографические и клинические характеристики, а не применяться стандартизированно ко всему населению [14].
В настоящем исследовании анамнез табакокурения оказался другим значительным предиктором уровня индекса омега-3, предсказывая его снижение. Несмотря на то, что курение было широко распространено среди нашей когорты (94% сообщили о своем опыте табакокурения, со средним показателем пачка-лет 47±35), наблюдались заметные различия по тертилям индекса омега-3: 100% участников с самым низким индексом омега-3 являлись курильщиками по сравнению с 84% среди тех, кто имел наивысший индекс омега-3. Вероятная причина этой связи заключается в том, что курение может вызывать прооксидантное состояние, особенно если оно носит хронический характер, что может вести к повреждению мембранных ПНЖК. Включение омега-3 ПНЖК в рацион может оказывать защитное влияние, поскольку эти вещества легко входят в состав клеточных фосфолипидов, что способствует уменьшению содержания омега-6 ПНЖК. Исследования показывают, что высокое соотношение омега-3 / омега-6 ПНЖК ассоциировано с улучшением функции эндотелия. Кроме того, указано, что омега-3 ПНЖК способны восстанавливать процесс синтеза оксида азота и простагландина I2, а также улучшать реакцию сосудистых гладкомышечных клеток на оксид азота.
Ранее было продемонстрировано, что омега-3 ПНЖК могут смягчить вредные окислительные последствия курения. В исследовании курильщики, получавшие 2 г/сут омега-3 ПНЖК в течение нескольких месяцев, продемонстрировали значительное улучшение функции эндотелия [12]. Это говорит о потенциальной пользе добавок ПНЖК для пациентов с заболеваниями периферических артерий и о необходимости дальнейших исследований. Кроме того, в другом исследовании пожилых курильщиков было установлено, что текущий статус курения связан с развитием СПХ, в то время как употребление омега-6 ПНЖК и некоторых антиоксидантов снижает этот риск. Остается открытым вопрос, является ли история курения предиктором снижения индекса омега-3, так как в других исследованиях выявлены различные связи. Это требует более глубокого изучения [15].
Поскольку старший возраст часто связан с хроническими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения, вероятность применения добавок возрастает. Ранее исследователи сообщали о биохимических механизмах, которые могут объяснять повышенный индекс омега-3 у пожилых людей, включая более предпочтительное усвоение омега-3 ПНЖК по сравнению с другими жирными кислотами и замедленный обмен мембранных омега-3 ПНЖК [16]. Необходимы дополнительные исследования для более глубокого понимания биохимических и физиологических механизмов, объясняющих возрастные различия в индексе омега-3.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования убедительно демонстрируют значимую роль индекса омега-3 в прогнозировании и взаимосвязь его с рядом распространенных заболеваний и состояний. Выявленные статистически значимые вариации показателей индекса омега-3, обусловленные гиподинамией, табакокурением, глаукомой, катарактой, гипертонией, ХСН, пресаркопенией, астеническим синдромом и СД, указывают на его значимость в качестве вероятного биомаркера риска этих заболеваний. Обнаруженная высокая чувствительность и специфичность прогностических моделей для некоторых патологий, в частности для малоподвижного образа жизни, гипертензии, ХСН и астении, дают основания рассматривать индекс омега-3 как многообещающий инструмент для своевременного их выявления и превентивных мер.
Наблюдаемые отрицательные взаимосвязи между уровнем омега-3 и САД, NT-proBNP, а также ИМТ заслуживают особого внимания. Уравнения линейной регрессии, описывающие эти зависимости, позволяют количественно оценить влияние изменения индекса омега-3 на указанные параметры, что может быть использовано для разработки персонализированных стратегий коррекции и профилактики.
