Портал РМЖ — медицинская информация экспертного уровня для профессионалов
Вот уже 26 лет мы предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
присоединяйтесь!

Активный метаболит 4-го поколения фолиевой кислоты Quatrefolic® и микронизированное микроинкапсулированное железо Lipofer®: инновационные подходы в восполнении дефицита фолиевой кислоты и железа у женщин. Обзор литературы

COVID-19
Импакт фактор - 0,426*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 

Читайте в новом номере

Антиплагиат
РМЖ. Мать и дитя. №1 от 28.02.2022 стр. 18-27

DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-1-18-27

Рубрика: Гинекология Акушерство

С целью обзора способов коррекции железо- и фолатдефицитных состояний у женщин репродуктивного возраста на современном этапе проведен отбор релевантных публикаций в базах PubMed и Google Scholar за период с 2012 по 2022 г. Существующие ограничения приема пероральных форм солей железа представлены их плохим всасыванием, низкой приверженностью пациенток лечению вследствие развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, риском оксидативного стресса и ферроптоза при переизбытке железа, что явилось предпосылкой для разработки инновационной технологии Lipofer®. Это микронизированное железо, микроинкапсулированное в фосфолипидную оболочку, которая обеспечивает лучшее всасывание независимо от гепсидинового статуса и таргетную доставку железа в ткани с минимальным риском развития побочных эффектов. Существующие ограничения приема фолиевой кислоты представлены ее низкой биодоступностью у носителей полиморфизма ферментов фолатного цикла — дигидрофолатредуктазы и метилентетрагидрофолатредуктазы, что ведет к потенци e0льным токсическим эффектам неметаболизированной части фолиевой кислоты, а также нарушению обезвреживания гомоцистеина — фактора риска сосудистых нарушений и маскировки В12-дефицитной анемии. Такие ограничения стали предпосылкой для разработки Quatrefolic® — (6S)-5-метилтетрагидрофолат глюкозаминовой соли. Это активный метаболит последнего поколения фолиевой кислоты с высокой растворимостью и биодоступностью, готовый сразу вступить в фолатный цикл без участия ферментов — редуктаз, с доказанной безопасностью, без риска передозировки и влияния на диагностику B12-дефицитной анемии. Сочетание двух высокотехнологичных молекул является инновационной формой для коррекции основных потребностей в микроэлементах у женщин с высоким риска развития железо- и фолатдефицитных состояний.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, пирофосфат железа, микроинкапсулированное железо, липосомальная форма, Lipofer®, дефект нервной трубки, фолиевая кислота, полиморфизм, Quatrefolic®, глюкозаминовая соль.


Для цитирования: Кононова И.Н., Карева Е.Н., Доброхотова Ю.Э. Активный метаболит 4-го поколения фолиевой кислоты Quatrefolic® и микронизированное микроинкапсулированное железо Lipofer®: инновационные подходы в восполнении дефицита фолиевой кислоты и железа у женщин. Обзор литературы. РМЖ. Мать и дитя. 2022;5(1):18-27. DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-1-18-27.

I.N. Kononova1, E.N. Kareva1,2, Yu.E. Dobrokhotova1

1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow,
Russian Federation

To review up-to-date management algorithms for iron and folic acid deficiency in women of reproductive age, we selected relevant publications in the PubMed and Google Scholar databases (2012–2022). Current limitations of using peroral iron salts (malabsorption, poor adherence to treatment due to gastrointestinal adverse reactions, risks of oxidative stress, and ferroptosis resulting from iron overload) were prerequisites for developing innovative technology, Lipofer®. Lipofer® is a micronized and microencapsulated iron in a phospholipid coat which provides better absorption independent of hepcidin status and targeted iron delivery in tissues with minimization of adverse reaction risks. Limitations of using folic acid include low bioavailability in polymorphisms of folate cycle enzymes (dihydrofolate reductase/DHFR and methylenetetrahydrofolate reductase/MTHFR) which results in potential toxic effects of unmetabolized folic acid and abnormal homocysteine clearance (risk factors for vascular disorders and B12-deficiency anemia masking). These entities were prerequisites for the development of Quatrefolic®. Quatrefolic® is the glucosamine salt of (6S)-5-methyltetrahydrofolate, an active metabolite of folic acid with high solubility and bioavailability ready to enter the folate cycle without involving reductases. Quatrefolic® is safe and has no risks of overdosing or effects on B12-deficiency anemia diagnosis. A combination of two high-tech molecules is an innovative therapeutic tool for essential microelement requirements in women with high risks of iron and folic acid deficiencies.

Keywords: iron-deficiency anemia, ferric pyrophosphate, microencapsulated iron, liposomal form, Lipofer, neural tube defect, folic acid, polymorphism, Quatrefolic, glucosamine salt.

For citation: Kononova I.N., Kareva E.N., Dobrokhotova Yu.E. Fourth-generation folic acid active metabolite Quatrefolic® and micronized, microencapsulated iron Lipofer®: innovative approaches for iron and folic acid deficiencies in women (a review). Russian Journal of Woman and Child Health. 2022;5(1):18–27 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-1-18-27.

Введение

Репродуктивное здоровье женщин неразрывно связано с адекватным поступлением в организм микронутриентов для формирования и реализации адаптационного потенциала матери и ребенка [1]. При анализе коморбидности между репродуктивными проблемами и микронутриентной обеспеченностью женщин была показана доминирующая роль дефицита железа и фолатов [2, 3].

Железо — жизненно необходимый микроэлемент, участвующий в процессах эритропоэза, окислительного метаболизма, клеточного иммунитета, каталитической активности ферментов, тканевого дыхания. Железо необходимо для развития мозга и зрения плода и новорожденного, являясь детерминацией развития феррокинетического и иммунного импринтинга от матери к новорожденному [4]. У пациенток гинекологического профиля дефицит железа с развитием железодефицитной анемии (ЖДА) является одним из самых частых синдромов (до 25%). Он встречается при ряде заболеваний, сопровождающихся хронической кровопотерей [5], а также при воспалительных заболеваниях органов малого таза и кишечника (в 16–74% случаев) на фоне высоких показателей гепсидина [6]. В мире насчитывается 60 млн беременных, имеющих ЖДА, ее частота в среднем колеблется от 25% до 50%, а по уровню сывороточного железа (латентный железодефицит) — до 99% [7]. В России частота ЖДА у беременных — 40–65% [8]. Однако лишь у 20% женщин на этапе прегравидарной подготовки имелись достаточные запасы железа для адекватного эритропоэза во время беременности, что явилось предпосылкой включения коррекции железа в протоколы прегравидарной подготовки и ведения беременности [9, 10].

Фолиевая кислота — водорастворимый витамин В9 (птероилглутаминовая кислота) — жизненно необходима для метилирования ДНК, синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, аминокислот (метионина, серина, гистидина) и белков, холина, для обезвреживания гомоцистеина, стимуляции пластических процессов во всех тканях, для эритропоэза, эпигенетических процессов эмбриогенеза [11]. Дефицит фолатов при беременности приводит к ряду осложнений с развитием эндотелиальной дисфункции, индукцией окислительного стресса, активацией апоптоза и метилирования ДНК [12]. Дефицит потребления фолатов с пищей составляет 75% от минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) [13]. Поскольку при фолатном дефиците изменение биосинтеза S-аденозилметионина приводит к формированию пороков развития плода, таких как дефекты нервной трубки (spina bifida и анэнцефалия) (0,5% случаев беременности и 2% в структуре невынашивания), пороков сердца, дефектов формирования неба («волчьей пасти», «заячьей губы»), к врожденным аномалиям ЦНС, поражению органов зрения, в отдаленном периоде к расстройствам аутистического спектра и синдрому дефицита внимания, коррекция фолатдефицитных состояний включена в протоколы прегравидарной подготовки и при беременности [14]. Проблема возникновения гипергомоцистеинемии на фоне дефицита фолатов во время беременности также привела к риску сосудистых нарушений во время беременности и невынашиванию.

С целью обзора способов коррекции дефицита железа и фолиевой кислоты на современном этапе проведен отбор релевантных публикаций в базах PubMed и Google Scholar за период с 2012 по 2022 г. 

Существующие подходы к лечению железодефицитных состояний и ограничения в применении препаратов железа

Необходимость адекватной коррекции железодефицитных состояний у гинекологических пациенток, при подготовке к беременности и во время беременности регламентируется клиническими протоколами [15]. «Золотым стандартом» лечения ЖДА являются железосодержащие препараты — преимущественно в пероральных формах в виде солей различной валентности, Fe II и Fe III. Особенности механизмов всасывания различных по валентности солей железа демонстрируют более высокую биодоступность Fe II (30–40%) как органических солей (глюконат, фумарат), так и неорганических (сульфат, хлорид). Однако неприятные органолептические свойства, значительное раздражение слизистой оболочки кишечника и диспепсические расстройства создают ряд ограничений и требуют соблюдения определенных условий при лечении. Z. Tolkien et al. [16] в метаанализе 20 исследований (n=3168) продемонстрировали повышение риска развития нежелательных диспепсических расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) более чем в 2 раза на фоне применения пероральной терапии сульфатом железа в сравнении с плацебо (отношение шансов (ОШ) 2,32, 90% доверительный интервал (ДИ) 1,74–3,08 p<0,0001); в 7 рандомизированных исследованиях (n=1028) риск расстройств со стороны ЖКТ среди беременных повышался более чем в 3 раза (ОШ 3,33, 95% ДИ 1,19–9,28, p=0,02). Развитие диспепсических явлений снижает приверженность терапии, что может приводить к развитию ЖДА беременных в дальнейшем.

Органические соли Fe III (сукцинилат) и неорганические соединения Fe III (гидроксид железа в комплексе с полимальтозой) имеют лучшую переносимость, но их биодоступность составляет лишь 10%, что ограничивает их терапевтическую эффективность. Рекомендуемая доза элементарного железа для лечения железодефицита составляет 100–200 мг/сут. Более высокие дозы усиливают побочные эффекты [17].

Переизбыток железа также повышает риск оксидативного стресса (ферроптоза). Пероральная терапия железом может быть опасной для пациенток с продолжающейся кровопотерей, воспалительными заболеваниями кишечника, хроническими заболеваниями почек [18]. Объясняется это высокой экспрессией гепсидина, запускаемого провоспалительным интерлейкином 6 с последующим связыванием и распадом ферропортина в гепатоцитах, энтероцитах и макрофагах, с предотвращением транспорта железа в плазму блокировкой конкурентного доступа к железу. Происходит низкое насыщение трансферрина, и уменьшается доставка железа к развивающемуся эритробласту. При лабораторном обследовании наблюдаются формальные признаки повышения запасов железа (повышение ферритина выше нормы) и одновременно его функциональный дефицит (снижение насыщения трансферрина железом — меньше 20%) [19]. Образуется значительное количество атомов железа, не связанного с трансферрином. Этот слабосвязанный Fe3+ может нерегулируемым образом откладываться внутри клеток эндокринной системы, сердца и печени, где может вызвать окислительный стресс путем катализации перекисного окисления липидов (реакция Фентона) и образования активных форм кислорода (ферроптоз), что ведет к гибели лимфоидного аппарата с последующими негативными последствиями [20].

Особенности новой технологии Lipofer®

Для решения проблемы низкой биодоступности и плохой переносимости препаратов железа был предложен инновационный подход — микронизация железа с его последующей микроинкапсуляцией в лецитиновую оболочку. Пирофосфат железа — это обычная форма трехвалентного железа, используемая для доставки липосомального железа. Размер частиц пирофосфата железа уменьшается с помощью микронизации, что увеличивает соотношение площади поверхности молекулы и скорости растворения препарата. Микронизированное железо инкапсулируется лецитиновым липидным слоем — этот процесс носит название микроинкапсуляции (рис. 1) [21]. Сформированная микрокапсула Lipofer® имеет внешнюю липидную мембрану и внутреннее ядро, содержащее частицы железа. Внешний фосфолипидный слой защищает железо от воздействия ферментов слюны и желудочного сока, взаимодействия с щелочными соками, солями желчных кислот, кишечной флорой и свободными радикалами. Это позволяет существенно снизить частоту возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ и применять продукт при непереносимости стандартных препаратов железа и воспалительных заболеваниях ЖКТ. Микрокапсулы поглощаются из п 'f0освета кишечника М-клетками тонкого кишечника (часть лимфатической системы), включаются в макрофаги путем эндоцитоза и через лимфатическую систему достигают гепатоцитов, где растворяются лизосомальными ферментами до высвобождения Fe III [22]. Микрокапсулы нетоксичны, лишены антигенных свойств и не подвергаются атаке со стороны иммунной системы, поэтому происходит таргетная доставка железа без повреждающего действия процессами окисления, что 

Рис. 1. Схематическое изображение технологии микрони- зации и микрокапсуляции железа [21] Fig. 1. Technological representation of micronization and microencapsulation [21]

 'efозволяет снизить дозу и преодолеть гепсидиновый барьер [23]. Таким образом, увеличение биодоступности железа за счет применения липосомальной формы препарата обеспечивает полноценную коррекцию дефицита железа даже при низких дозировках препарата. При низких дозах отмечена минимизация побочных эффектов и лучшая приверженность терапии, что крайне важно, учитывая ее длительность [24].

Доказательная база по эффективности и безопасности Lipofer®

Доклиническое исследование биоэквивалентности продукта Lipofer® (торговая марка Lipotec S.A.) в сравнении с традиционными препаратами железа продемонстрировало, что биодоступность Lipofer® была в 2,7 и 3,5 раза выше, чем у сульфата железа и простого пирофосфата железа соответственно [25]. В клинической практике проведен ряд исследований продукта. В исследовании R. Blanco-Rojo et al. [26] женщины с дефицитом железа получали фруктовый сок, обогащенный микрокапсулами пирофосфата железа, что сопровождалось нормализацией феррокинетических показателей и позволило сделать вывод о целесообразности обогащения фруктового сока микрокапс улированным железом для коррекции ЖДА у пациенток групп высокого риска.

В исследование A. Pleşea-Condratovici et al. [27] были включены 30 женщин с ЖДА в постменопаузе, у которых в анамнезе наблюдались побочные эффекты на фоне применения других препаратов железа. Через 8 нед. приема липосомального железа отмечено статистически значимое повышение гемоглобина и гематокрита с минимальными побочными эффектами со стороны ЖКТ, которые не потребовали отмены препарата в отличие от предшествующей терапии (рис. 2). У пациенток с рефрактерной анемией при миелодиспластическом синдроме применение Lipofer® по эффективности не уступало внутривенному введению препаратов железа [28].

Рис. 2. Сравнительный профиль безопасности липосо- мального и традиционного железа [27] Fig. 2. Comparative safety profile of liposomal and traditional iron [27]

Технология изготовления Lipоfer® повышает биодоступность железа и позволяет минимизировать риск побочных эффектов, обычно развивающихся при приеме железа.

Следует отметить снижение маркеров воспаления при коррекции анемии у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями на фоне применения липосомального железа, что свидетельствует об отсутствии влияния гепсидина на биодоступность железа при использовании данной лекарственной формы [29, 30]. Липосомальное железо эффективно и у пациенток онкологического профиля, и при анемии на фоне хронической почечной недостаточности [31, 32]. Согласно результатам рандомизированного контролируемого клинического исследования F. Parisi et al. [33] применение пирофосфата железа в липосомальной форме показало свою эффективность в профилактике ЖДА у беременных женщин.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что микрокапсуляция железа в липосомальную форму улучшает всасывание железа, тем самым повышая его биодоступность, и не вызывает выраженных побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с применением конвенционных форм солей перорального железа. На основании проведенных исследований in vivo и in vitro Федеральным управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) США пирофосфат железа (III) признан безопасным. Европейское управление по без-
опасности пищевых продуктов (The European Food Safety Authority, EFSA) также приняло решение о безопасности использования пирофосфата железа в качестве пищевой добавки [34].

Фолатный цикл, значение полиморфизмов ферментов MTHFR и DHFR в нарушении метаболизма фолиевой кислоты

Фолиевая кислота, поступающая в виде пищевых добавок или лекарственных средств, представляет собой биологически неактивную форму, из которой в гепатоцитах печени посредством фермента дигидрофолатредуктазы (dihydrofolate reductase, DHFR) биосинтезируется дигидрофолат и далее восстанавливается до тетрагидрофолата (ТГФ). Тетрагидрофолат метаболизируется серин гидроксиметилтрансферазой в 5,10-метилентетрагидрофолат (5,10- метилен-ТГФ), который необратимо восстанавливается до 5-метилтетрагидрофолата (5-methyltetrahydrofolate, 5-MTHF) при содействии фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (methylentetrahydrofolate reductase, MTHFR). Метильная группа 5-MTHF переносится на гомоцистеин под действием кофермента витамина B12, который таким образом превращается в метионин. Метионин впоследствии превращается в S-аденозилметионин — ключевой биологический агент метилирования, универсальный донор метильных групп, участвующий в более чем 100 реакциях метилирования [35]. Метилирование — это один из эпигенетических механизмов контроля экспрессии генов, что важно для развития плода и долгосрочного здоровья человека. Превращение гомоцистеина в метионин также регенерирует ТГФ, который можно повторно использовать для синтеза 5,10-метилен-ТГ Ф или 10-формил-ТГФ, участвующий в биосинтезе пуринов и пиримидинов [36, 37].

В начале 1990-х годов был выявлен генетический полиморфизм (мутация), связанный с вариантом термолабильного фермента MTHFR, генетический вариант C677T. Недавно была идентифицирована вторая мутация, генетический вариант A1298C, которая состоит в замене аденина на цитозин в положении 1298, приводящей к замене глутамата на аланин. Этот полиморфизм связан с высокими ур eeвнями гомоцистеина (фактора риска развития сосудистых патологий) и снижением уровня фолиевой кислоты в плазме пациенток аналогично гомозиготности по C677T. Наличие обеих мутаций (C677T и A1298C) связано с более высокой частотой врожденных аномалий. Частота гетерозиготности полиморфизма гена MTHFR, который генерирует вариант C677T, составляет 30–40%, гомозиготности — 10–15% [38], что создает определенные проблемы в усвоении фолиевой кислоты организмом. DHFR играет ключевую роль в первой фазе превращения фолиевой кислоты в ТГФ. Полиморфизм гена DHFR встречается в 10–15% случаев. Дозы фолиевой кислоты выше 1 мг/сут могут приводить на фоне полиморфизма гена DHFR к накоплению неметаболизированной фолиевой кислоты в плазме и моче [39].

Существующие ограничения по применению препаратов фолиевой кислоты

Основные причины дефицита фолатов включают: 1) недостаточное потребление продуктов с высоким содержанием фолатов; 2) увеличение потребности в фолатах (беременность, особенно многоплодная, лактация); 3) нарушение фармакокинетики/метаболизма фолатов (полиморфизмы генов ферментов фо латного цикла, алкоголизм, ожирение, заболевания ЖКТ со снижением всасывания фолатов, ятрогенные причины — противоэпилептические средства, высокие дозы НПВС (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и ацетаминофен)) [40]. Для компенсации дефицита фолатов используют витамин В9, фолиевую кислоту. Коферментные функции фолиевой кислоты связаны не со свободной формой витамина, а с восстановленным птеридиновым производным с помощью ферментов. Генетические полиморфизмы ряда ферментов фолатного метаболизма, широко представленные у населения, д eeзозависимые фармакокинетические и фармакодинамические особенности фолиевой кислоты ограничивают применение препарата вследствие проблем с ее усвоением и накоплением неметаболизируемых продуктов метаболизма фолиевой кислоты в крови. 

В ряде исследований продемонстрировано, что неметаболизируемая часть фолиевой кислоты снижает иммунную функцию в постменопаузе у женщин [41], в других исследованиях показано повышение онкогенеза [42]. Воздействие на плод неактивных метаболитов фолиевой кислоты отрицательно, в частности, достоверно повышен риск астмы и респираторных инфекций в раннем детстве [43]. Существуют противоречивые данные о влиянии неметаболизируемой части фолиевой кислоты на частоту преждевременных родов [44]. В США обнаружили связь между уровнем неметаболизируемой части фолиевой кислоты и иммунными дисфункциями за счет снижения активности NK-клеток, участвующих в развитии и поддержании толерантности в системе «мать — плод» [45].

Исследования на мышах показали, что высокое потребление фолиевой кислоты во время беременности имело побочные эффекты на развитие плода, отрицательно повлияло на эмбриональное развитие и на закрытие нервной трубки [46]. В опубликованном в 2018 г. критическом обзоре литературы было показано, что ранее рекомендованные большие дозы фолиевой кислоты (4 мг) для профилактики повторного рождения детей с пороками развития  нервной системы являются неоправданными, особенно при обогащении продуктов питания, это связано и с проблемами усвоения высоких доз фолиевой кислоты [47]. Поэтому в клинических рекомендациях, утвержденных Минздравом России, фолиевая кислота представлена в дозе от 400 до 800 мкг/сут [48].

Высокие дозы фолиевой кислоты могут также маскировать любой дефицит витамина B12, поскольку существует тесная метаболическая взаимосвязь между фолиевой кислотой и витамином B12. В случае дефицита витамина B12 конверсия 5-MTHF в ТГФ значительно снижается. Синтез 5-MTHF ферментом 5,10-метилен-ТГФ-редуктаза необратим. Таким образом, 5-MTHF может использоваться только одним ферментом, B12-зависимой метионинсинтазой, что приводит к синтезу метионина с ТГФ. В случае дефицита витамина B12 этот процесс блокируется, и, как следствие, фолиевая кислота в клетках становится «метаболически захваченной» в форме 5-MTHF. Это состояние приводит к «дефициту псевдофолиевой кислоты», потому что, хотя клетки и имеют адекватный уровень фолиевой кислоты, она задерживается в 5-MTHF, который не может действовать как кофактор для биосинтеза пуринов и пиримидинов. Эта ситуация называется «ловушкой фолиевой кислоты» или «ловушкой метила» [49] и клинически проявляется как мегалобластная анемия.

При употреблении фолиевой кислоты в очень высоких дозах (>1000 мкг/сут) она может проникать в клетки в «свободной» форме и преобразовываться непоср e5дственно в ТГФ и ТГФ-полиглутаматы через пути, не зависящие от витамина В12. Таким образом, «свободная» фолиевая кислота может возобновить биосинтез ДНК и исправить анемию, не влияя на метилирование. Эта маскировка анемии, связанной с дефицитом витамина B12, приемом фолиевой кислоты затрудняет диагностику дефицита B12, что позволяет ему прогрессировать, вызывая невропатию.

Препараты фолиевой кислоты и фолатов, история происхождения

1-е поколение — фолаты пищевого происхождения. В 1931 г. L. Wills обнаружила связь между анемией и дефицитом питания. В 1941 г. H.K. Mitchell и R.J. Williams выделили фактор роста и назвали его фолиевой кислотой. 2-е поколение синтез фолиевой кислоты. В 1945 г. R.B. Angier и E.L.R. Stokstad идентифицировали химическую структуру и синтезировали фолиевую кислоту, в США официально была утверждена рекомендация по применению 400 мкг фолиевой кислоты всеми женщинами детородного возраста [50]. Низкая растворимость и нестабильность фолиевой кислоты при хранении приводят к снижению биодоступности и ограничению ее приема, что способствовало разработке 3-го поколения фолатов — 5-метилтетрагидрофолат кальциевой соли (Calcio-5-MTHF). В 1995 г. Bioresearch Spa регистрирует использование 5-MTHF. Единственными ограничениями этой новой формы признаны плохая растворимость, влияющая на биодоступность, и ограниченная стабильность. 4-е поколение — синтез Quatrefolic®. В 2008 г. была разработана и запатентована новая соль фолиевой кислоты — (6S)-5-метилтетрагидрофолат глюкозаминовая соль: Quatrefolic® (зарегистрированная торговая марка Gnosis S.p.A), характеризующаяся долгосрочной стабильностью и более высокой растворимостью в воде, что повышает ее биодоступность. В 2010 г. Quatrefolic® получил одобрение FDA в качестве нового пищевого ингредиента (NDI), а в 2011 г. последовали официальные награды (NBT Awards) за степень инноваций. EFSA также одобрило данный продукт [51]. Важным моментом является отсутствие верхнего допустимого уровня потребления для Quatrefolic® согласно нормам потребления продуктов США, что позволяет рассматривать Quatrefolic® как безопасный продукт без риска передозировки [36].

Особенности и преимущества нового активного метаболита Quatrefolic®

По сравнению с фолатами предыдущего поколения Quatrefolic® имеет ряд преимуществ: полностью растворим в воде, что позволило значительно повысить биодоступность; солеобразование глюкозамином, натуральным веществом и эндогенным компонентом организма, гарантирует бóльшую солеустойчивость и максимальную безопасность использования. Quatrefolic® — активный и легкодоступный для транспортировки и усвоения в тканях метаболит фолиевой кислоты, который сразу встраивается в фолатный цикл, исключая возможность накопления неметаболизируемых продуктов обмена фолиевой кислоты в крови. Quatrefolic® не требует вмешательства ферментов фолатного цикла (MTHFR, DHFR) и поэтому может решить проблему усвоения фолиевой кислоты у пациенток с генетическим полиморфизмом ферментных систем фолатного цикла (рис. 3).

Рис. 3. Сравнительная схема метаболизма Quatrefolic® и фолиевой кислоты [36] Fig. 2. Comparative scheme of Quatrefolic® and folic acid metabolism [36]

Quatrefolic® — это естественное производное фолиевой кислоты, физиологически присутствующее в организме. Было показано, что 5-MTHF является основным источником фолатов для плода [52]. Так, концентрация 5-MTHF в пуповинной крови в 2 раза превышала показатель в материнской. При этом данная форма составляла 89,4% среди всех фолатов в крови плода.

Quatrefolic® — единственная форма фолиевой кислоты, проникающая через гематоэнцефалический барьер [36]. Этот активный метаболит не маскирует дефицит витамина B12, потому что без данного кофактора не происходит регенерации ТГФ с необратимой блокировкой синтеза нуклеотидов.

Результаты доклинических и клинических исследований Quatrefolic®

В мировой научной литературе представлены данные биоэквивалентности между (6S)-5-метилтетрагидрофолатом и фолиевой кислотой как в доклинических, так и в клинических исследованиях [53].

Данные доклинического исследования биоэквивалентности продемонстрировали, что максимальная концентрация Quatrefolic® ((6S)-5-метилтетрагидрофолат глюкозаминовой соли) в плазме крови оказалась в 3,1 раза выше уровня фолиевой кислоты и в 1,8 раза выше уровня (6S)-5-метилтетрагидрофолат кальциевой соли (Метафолин®) — фолата 3-го поколения [54]. В этом же исследовании биодоступность Quatrefolic® после перорального приема в 9,7 раза превосходила биодоступность фолиевой кислоты, а также более чем на 10% — биодоступность предшественника Quatrefolic® — (6S)-5-метилтетрагидрофолат кальциевой соли (рис. 4). Также выявлено, что 5-MTHF улучшал NO-зависимые вазомоторные реакции, опосредованные эндотелием, и снижал образование супероксид-радикальных ионов в экспериментальных моделях [54].

Рис. 4. Результаты оценки биодоступности Quatrefolic® в сравнении с фолиевой кислотой и (6S)-5-метилтетрагид- рофолат кальциевой солью [54] Fig. 4. Bioavailability assay results of Quatrefolic® versus folic acid and (6S)-5-methyltetrahydrofolate calcium s

В рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании Y. Lamers et al. показали лучшее насыщение фолатами эритроцитов у женщин репродуктивного возраста на фоне применения Quatrefolic® в сравнении с 400 мкг фолиевой кислоты в течение 12–24 нед. [55].

Также описано успешное применение Quatrefolic® у 33 семейных пар с полиморфизмом ферментов фолатного цикла, наблюдающихся у репродуктолога по поводу невынашивания беременности либо бесплодия не менее 4 лет. Большинство женщин ранее безуспешно лечились высокими дозами фолиевой кислоты (5 мг/сут). На фоне применения 5-MTHF общая частота продолжающихся беременностей составила 86,7% [56].

В мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании была показана более быстрая нормализация уровня гомоцистеина — фактора риска сосудистых нарушений во время беременности — на фоне применения (6S)-5-метилтетрагидрофолат глюкозамина в сравнении с высокой дозой фолиевой кислоты [57].

В ретроспективном исследовании, проведенном в Италии, сравнивали две группы беременных женщин с риском преэклампсии. В первой группе пациентки получали 15 мг/сут
5-MTHF, начиная с первого триместра до конца беременности, во второй — плацебо. Обе группы получали аспирин в низких дозах в соответствии с рекомендациями Associazione Italiana Preeclampsia. 5-MTHF оказался эффективным в снижении частоты преэклампсии (21,7% против 39,7%, p=0,019) [58].

Заключение

Проблема биодоступности и переносимости препаратов железа и фолиевой кислоты остается актуальной на сегодняшний день. В России зарегистрирован новый инновационный продукт Вожея, который представляет собой уникальную комбинацию Quatrefolic® (активный метаболит 4-го поколения фолиевой кислоты — (6S)-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты глюкозаминовая соль) и Lipofer® (микронизированный микроинкапсулированный пирофосфат железа). Сочетание двух высокотехнологичных молекул является инновационной формой, решающей ряд фармакокинетических и фармакодинамических проблем в коррекции дефицита основных микронутриентов ( железа и фолиевой кислоты) у женщин репродуктивного возраста. Вожея представляет интерес для широкого практического применения у женщин с высоким риском развития железо- и фолатдефицитных состояний — на прегравидарном этапе, во время беременности, в послеродовом периоде, а также у пациенток гинекологического профиля в качестве микронутриентной поддержки.


Благодарность

Редакция благодарит компанию «СиЭС Си» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgements

The technical edition is supported by CSC.

Сведения об авторах:

Кононова Ирина Николаевна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-3483-9464.

Карева Елена Николаевна — д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. П.В. Сергеева РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; 

профессор кафедры фармакологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-9441-3468.

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Контактная информация: Кононова Ирина Николаевна, e-mail: irkonmed@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.10.2021.

Поступила после рецензирования 28.10.2021.

Принята  e2 печать 24.11.2021.

About the authors:

Irina N. Kononova — Dr. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3483-9464.

Elena N. Kareva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the P.V. Sergeev Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; Professor of the Department of Pharmacology of the Medical Faculty, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9441-3468.

Yuliya E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Contact information: Irina N. Kononova, e-mail: irkonmed@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 05.10.2021.

Revised 28.10.2021.

Accepted 24.11.2021.


Литература
1. World Health Organization (WHO) (2015) The Global Prevalence of Anemia in 2011. World Health Organization, Geneva. (Electronic resource.) URL: http://apps.who.int/iris/handle/10665/177094 (access date: 30.09.2021).
2. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. Geneva: World Health Organization; 2020.
3. Торшин И.Ю., Громова О.А., Тетруашвили Н.К. и др. Метрический анализ соотношений коморбидности между невынашиванием, эндометриозом, нарушениями менструального цикла и микронутриентной обеспеченностью в скрининге женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2019;5:156–168. DOI: 10.18565/aig.2019.5.156-168.
4. Siddiqui M.Z., Goli S., Reja T. et al. Prevalence of Anemia and Its Determinants among Pregnant, Lactating, and Non-pregnant Nonlactating Women in India. SAGE Open. 2017;7:1–10. DOI: 10.1177/2158244017725555.
5. Means R.T. Iron deficiency and iron deficiency anemia: implications and impact in pregnancy, fetal development, and early childhood parameters. Nutrients. 2020;12(2):447. DOI: 10.3390/nu12020447.
6. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология. 2018;13(1):45–53. DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53.
7. Короткова Н.А., Прилепская В.Н. Анемия беременных. Принципы современной терапии. Медицинский совет. 2015;(XX):58–63. DOI: 10.21518/2079-701X-2015-XX-58-63.
8. Доброхотова Ю.Э., Бахарева И.В. Железодефицитная анемия: профилактика и лечение при беременности. Лечебное дело. 2016;3:4–14.
9. Всемирная организация здравоохранения. Рекомендации ВОЗ по оказанию дородовой помощи для формирования положительного опыта беременности, 2017. (Электронный ресурс.) URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255150/9789244549919-rus.pdf (дата обращения: 24.09.2021).
10. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины. Версия 2.0. М.: StatusPraesens; 2020.
11. Lintas C. Linking genetics to epigenetics: The role of folate and folate-related pathways in neurodevelopmental disorders. Clin Genet. 2019;95(2):241–252. doi: 10.1111/cge.13421.
12. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тапильская Н.И., Галустян А.Н. Системно-биологический анализ синергидного воздействия прогестерона, витаминов и микроэлементов на нейропротекцию и развитие мозга плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(6):1–11 DOI: 10.20953/1726-1678-2019-6-1-11.
13. Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Характеристика обеспеченности витаминами взрослого населения Российской Федерации. Профилактическая медицина. 2018;21(4):32–37. DOI: 10.17116/profmed201821432.
14. Van Gool J.D., Hirche H., Lax H., De Schaepdrijver L. Folic acid and primary prevention of neural tube defects: A review. Reprod Toxicol. 2018;80:73–84. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.05.004.
15. Резолюция совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020;8(4):28–36. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-14004.
16. Tolkien Z., Stecher L., Mander A.P. et al. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(2):e0117383. doi: 10.1371/journal.pone.0117383.
17. Лебедев В.В., Демихов В.Г., Дмитриев А.В. и др. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов двух- и трёхвалентного железа для лечения железодефицитной анемии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(4):5–12.
18. Moretti D., Goede J.S., Zeder C. et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015;126(17):1981–1989. doi: 10.1182/blood-2015–05–642223.
19. Muñoz M., Villar I., García-Erce J.A. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009;15(37):4617–4626. doi: 10.3748/wjg.15.4617.
20. Coad J., Conlon C. Iron deficiency in women: assessment, causes and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(6):625–634. doi: 10.1097/MCO.0b013e32834be6fd.
21. Maladkar M., Sankar S., Yadav A. A Novel Approach for Iron Deficiency Anaemia with Liposomal Iron: Concept to Clinic. Journal of Biosciences and Medicines. 2020;8:27–41. DOI: 10.4236/jbm.2020.89003.
22. Visciano B., Nazzaro P., Tarantino G. et al. Il ferro liposomiale: una nuova proposta per il trattamento dell’anemia nell’insufficienza renale cronica. G Ital Nefrol. 2013;30(5):1–9.
23. Radhika M.S., Nair K.M., Kumar R.H. et al. Micronized Ferric Pyrophosphate Supplied through Extruded Rice Kernels Improves Body Iron Stores in Children: A Double-Blind, Randomized, Place-bo-Controlled Midday Meal Feeding Trial in Indian School Children. Am J Clin Nutr. 2011;94(5):1202–1210. doi: 10.3945/ajcn.110.007179.
24. Akbarzadeh A., Rezaei-Sadabady R., Davaran S. et al. Liposome: Classification, Preparation, and Applications. Nanoscale Res Lett. 2013;8:102. doi: 10.1186/1556–276X-8–102.
25. Iron Absorption after Oral Administration of Different Dosage Forms. (Electronic resource.) URL: https://www.kingnature.ch/content/uploads/Estudio-CSIC-Lipofer-1999.pdf (access date: 27.09.2021).
26. Blanco-Rojo R., Pérez-Granados A.M., Toxqui L. et al. Efficacy of a microencapsulated iron pyrophosphate-fortified fruit juice: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in Spanish iron-deficient women. Br J Nutr. 2011;105(11):1652–1659. doi: 10.1017/S0007114510005490.
27. Pleşea-Condratovici A., Pleşea-Condratovici C., Rosoga N., Nedelcu N. Efficacy and tolerability of a novel food supplement (Turbofer®) containing microencapsulated iron in liposomal form, in female iron deficiency anemia. Progr Nutr [Internet]. 2015;17(3):214–219.
28. Giordano G., Mondello P., Tambaro R. et al. Intravenous Iron Support vs Oral Liposomal Iron Support in Patients with Refractory Anemia Treated with Epo Alpha. Monocentric Prospective Study. Leukemia Research. 2011;35:S137. DOI: 10.1016/S0145-2126(11)70343-5.
29. Liposomial Iron Has an Anti-Inflammatory Effect and Is Better Than Iron Sulfate in Correction of Anemia of Chronic Inflammatory Disease of Young Women. (Electronic resource.) URL: https://www.artoi.it/wp-content/uploads/2013/11/Abstract_Giordano_Giulio2.pdf (access date: 29.09.2021).
30. Barni S., Fausto P., Coinu A. et al. Up-front Sucrosomial® iron supplementation in patients with preexisting G1 anemia before planned chemotherapy: a prospective observational study. Exp Rev Hematol.2016;9:1–42.
31. Pisani A., Riccio E., Sabbatini M. et al. Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anemia in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(4):645–652. DOI: 10.1093/ndt/gfu357.
32. Yuan L., Geng L., Ge L. et al. Effect of Iron Liposomes on Anemia of Inflammation. Int J Pharm. 2013;454:82–89. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2013.06.078.
33. Parisi F., Berti C., Mandò C. et al. Effects of different regimens of iron prophylaxis on maternal iron status and pregnancy outcome: a randomized control trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30(15):1787–1792. doi: 10.1080/14767058.2016.1224841.
34. Biniwale P., Pal B., Sundari T. et al. Liposomal Iron for Iron Deficiency Anemia in Women of Reproductive Age: Review of Current Evidence. Open Journal of Obstetrics and Gynecology. 2018;8:993–1005. DOI: 10.4236/ojog.2018.811100.
35. Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В. Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2019;7(2):59–63. doi: 10.24411/2303–9698–2019–12007.
36. Quatrefolic® è un marchio Gnosis — documentazione e testi tratti da Gnosis Spa — Italia. (Electronic resource.) URL: www.quatrefolic.com. (access date: 29.09.2021).
37. Галина Т.В., Добрецова Т.А. Беременная XXI века: трудно как никогда. Почему необходимо заботиться об оптимальном фолатном статусе беременной? Информационный бюллетень. Под ред. В.Е. Радзинского. М.: StatusPraesens; 2015.
38. Bailey L.B., Gregory J.F. Folate metabolism and requirements. J Nutr. 1999;129(4):779–782. doi: 10.1093/jn/129.4.779.
39. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folatos y Embarazo, conceptos actuales: ¿Es necesaria una suplementación con Acido Fólico? [Folate and Pregnancy, current concepts: It is required folic acid supplementation?] Rev Chil Pediatr. 2017;88(2):199–206 (in Spanish). DOI: 10.4067/S0370-41062017000200001.
40. Jamil K. Clinical Implications of MTHFR Gene Polymorphism in Various Diseases. Biol Med. 2014;6:e107. doi: 10.4172/0974–8369.S3-e101.
41. Ulrich C.M., Potter J.D. Folate supplementation: too much of a good thing? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(2):189–193. doi: 10.1158/1055–9965.
42. Pieroth R., Paver S., Day S., Lammersfeld C. Folate and Its Impact on Cancer Risk. Curr Nutr Rep. 2018;7(3):70–84. doi: 10.1007/s13668-018-0237-y.
43. Zheng Y., Lin T.Y., Lee G. et al. Mitochondrial One-Carbon Pathway Supports Cytosolic Folate Integrity in Cancer Cells. Cell. 2018;175(6):1546–1560.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.041.
44. Smith A.D., Kim Y.I., Refsum H. Is folic acid good for everyone? Am J Clin Nutr. 2008;87(3):517–533. doi: 10.1093/ajcn/87.3.517.
45. Ferrazzi E., Tiso G., Di Martino D. Folic acid versus 5-methyl tetrahydrofolate supplementation in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;253:312–319. doi: 10.1016/j.ejogrb.2020.06.012.
46. Patanwala I., King M.J., Barrett D.A. et al. Folic acid handling by the human gut: implications for food fortification and supplementation. Am J Clin Nutr. 2014;100(2):593–599. doi: 10.3945/ajcn.113.080507.
47. Dolin C.D., Deierlein A.L., Evans M.I. Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrams Is Too Much. Fetal Diagn Ther. 2018;44(3):161–165. doi: 10.1159/000491786.
48. Фолиеводефицитная анемия. Клинические рекомендации Минздрава России. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/540_2 (дата обращения: 30.09.2021).
49. Froese D.S., Fowler B., Baumgartner M.R. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle-biochemistry, pathways, and regulation. J Inherit Metab Dis. 2019;42(4):673–685. doi: 10.1002/jimd.12009.
50. US Preventive Services Task Force, Bibbins-Domingo K., Grossman D.C. et al. Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017;317(2):183–189. doi: 10.1001/jama.2016.19438.
51. U.S. Patent No. 7,947,662 — Patents Pending PCT/EP2008/052037 and Patents Pending PCT/EP2008/052034.
52. Obeid R., Kasoha M., Kirsch S.H. et al. Concentrations of unmetabolized folic acid and primary folate forms in pregnant women at delivery and in umbilical cord blood. Am J Clin Nutr. 2010;92:1416–1422. DOI: 10.3945/ajcn.2010.29361.
53. Pentieva K., McNulty H., Reichert R. et al. The short-term bioavailabilities of [6S]-5-methyltetrahydrofolate and folic acid are equivalent in men. J Nutr. 2004;134(3):580–585. doi: 10.1093/jn/134.3.580.
54. Miraglia N., Agostinetto M., Bianchi D., Valoti E. Enhanced oral bioavailability of a novel folate salt: comparison with folic acid and a calcium folate salt in a pharmacokinetic study in rats. Minerva Ginecol. 2016;68(2):99–105.
55. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Brämswig S., Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156–161. doi: 10.1093/ajcn/84.1.156.
56. Servy E.J., Jacquesson-Fournols L., Cohen M., Menezo Y.J.R. MTHFR isoform carriers. 5-MTHF (5-methyl tetrahydrofolate) vs folic acid: a key to pregnancy outcome: a case series. J Assist Reprod Genet. 2018;35(8):1431–1435. doi: 10.1007/s10815–018–1225–2.
57. Mazza A., Cicero A.F., Ramazzina E. et al. Nutraceutical approaches to homocysteine lowering in hypertensive subjects at low cardiovascular risk: a multicenter, randomized clinical trial. J Biol Regul Homeost Agents. 2016;30(3):921–927.
58. Saccone G., Sarno L., Roman A. et al. 5-Methyl-tetrahydrofolate in prevention of recurrent preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(6):916–920. doi: 10.3109/14767058.2015.1023189.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.

Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Соглашаюсь Отказываюсь