28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Аномальные маточные кровотечения и кровотечения в постменопаузе на фоне приема менопаузальной гормональной терапии: современные данные
string(5) "81821"
1
ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Российская Федерация
2
ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Россия

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) у женщин в постменопаузе проводится с целью минимизации климактерических симптомов, профилактики остеопороза. Однако прием препаратов менопаузальной гормональной терапии нередко сопровождается аномальными маточными кровотечениями (АМК), частота развития которых зависит от типа и дозировки препаратов МГТ. Известно, что наиболее высокая частота кумулятивной аменореи наблюдается у пациенток, принимающих МГТ в более низких дозах. Причины и точные биологические механизмы, способствующие прорывному кровотечению на фоне МГТ, недостаточно исследованы. Несмотря на то, что имеется относительно мало исследований, рассматривающих возможные механизмы развития прорывных кровотечений на фоне приема МГТ, известны потенциальные патофизиологические механизмы. Данные ряда исследований позволяют предположить, что МГТ, а именно прогестиновый компонент, изменяет сосудистые, стромальные и эндотелиальные компоненты эндометрия, тем самым активируется аномальный неоангиогенез и нарушается целостность кровеносных сосудов эндометрия, что впоследствии приводит к АМК. Расширение знаний о механизмах, лежащих в основе АМК на фоне МГТ, может привести к необходимости таргетной терапии, позволяющей ограничить или избежать этого распространенного явления.

Ключевые слова: аномальное маточное кровотечение, менопаузальная гормональная терапия, менопауза, ангиогенез, лейкоциты, прогестагены.

Yu.E. Dobrokhotova, I.Yu. Il'ina, S.E. Safarli

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Menopausal hormone therapy (MHT) is prescribed to postmenopausal women to improve menopausal symptoms and prevent osteoporosis. However, MHT is often associated with abnormal uterine bleeding (AUB), the rate of which depends on the type and dosage of MHT drugs. It is known that the greatest incidence of cumulative amenorrhea is seen in women taking MHT at lower doses. The causes and specific biological mechanisms that contribute to breakthrough bleeding on MHT are not fully understood. Although there are relatively few studies on the possible mechanisms of breakthrough bleeding with MHT, potential pathophysiologic mechanisms are recognized. A number of studies suggest that MHT, particularly the progestin component, affects the vascular, stromal, and endothelial components of the endometrium, thereby activating abnormal angiogenesis and disrupting endometrial vascular integrity, which subsequently leads to AUB. A better understanding of the mechanisms underlying AUB secondary to MHT may lead to the need for targeted therapy to limit or prevent this common phenomenon.

Keywords: abnormal uterine bleeding, menopausal hormone therapy, menopause, angiogenesis, leukocytes, progestogens.

For citation: Dobrokhotova Yu.E., Il'ina I.Yu., Safarli S.E. Abnormal uterine bleeding and postmenopausal bleeding with menopausal hormone therapy: current evidence. Russian Journal of Woman and Child Health. 2024;7(3):241–247 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-3-9.

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Ильина И.Ю., Сафарли С.Э. Аномальные маточные кровотечения и кровотечения в постменопаузе на фоне приема менопаузальной гормональной терапии: современные данные. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(3):241-247. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-3-9.

Введение

Согласно определению Российского общества акушеров-гинекологов аномальные маточные кровотечения (АМК) — это кровотечения чрезмерные по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или частоте (менее 24 дней). АМК являются распространенным симптомом заболеваний гинекологического профиля [1]. Частота встречаемости АМК составляет примерно 30% среди пациенток репродуктивного возраста и может достигать 70% в перименопаузальном периоде. В 2018 г. Международная федерация акушеров-гинекологов пересмотрела классификационную систему причин АМК, PALM-COEIN: polyp (полип) (АМК-Р); adenomyosis (аденомиоз) (АМК-А); leiomyoma (лейомиома) (АМК-L); malignancy (малигнизация) (АМК-М) и hyperplasia (гиперплазия); coagulopathy (коагулопатия) (АМК-С); ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция) (АМК-О); endometrial (эндометриальное) (АМК-E); iatrogenic (ятрогенное) (АМК-I); not yet classified (еще не классифицированы) (АМК-N)1.

Аномальное маточное кровотечение в период постменопаузы определяется как маточное кровотечение, возникшее через 1 год стойкой аменореи. Первичной целью диа­гностического поиска при АМК в постменопаузе, независимо от объема кровотечения, является исключение органической патологии эндометрия (полипы, гиперплазия и рак эндометрия и др.), гормонопродуцирующей опухоли яичников. Атрофические изменения эндометрия также могут быть причиной АМК в постменопаузе. Ятрогенные факторы, вызывающе АМК в постменопаузе, ассоциированы с приемом менопаузальной гормональной терапии (МГТ), селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (ЭР) тамоксифена, антикоагулянтов. Факторами риска развития рака эндометрия являются: ожирение, отсутствие родов в анамнезе, раннее менархе, поздняя менопауза (старше 55 лет), синдром поликистозных яичников, а также отягощенная наследственность (синдром Линча, рак эндометрия у родственников 1-й степени родства, носительство мутации гена BRCA 1/2 и др.).

Согласно российским клиническим рекомендациям, при АМК у женщин в постменопаузе необходимо проведение патолого-анатомического исследования биопсийного материала, полученного путем биопсии или раздельного диа­гностического исследования под контролем гистероскопии, для исключения патологии эндометрия. Стоит отметить, что кровяные выделения из половых путей у пациенток в постменопаузе могут отмечаться в первые 6 мес. проведения монофазной комбинированной МГТ, и при отсутствии факторов риска рака эндометрия и толщине эндометрия <5 мм по данным ультразвукового исследования допустима выжидательная тактика. При толщине эндометрия ≥5 мм всем пациенткам с АМК в постменопаузе на фоне монофазной комбинированной МГТ рекомендовано проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала эндометрия для исключения патологии эндометрия1.

Менопаузальная гормональная терапия у женщин в постменопаузе проводится с целью минимизации вазомоторных симптомов, профилактики и лечения генито­уринарного синдрома, остеопороза [2, 3]. Положительная динамика в устранении менопаузальных симптомов и метаболических нарушений связана с повышением уровня эстрогена в сыворотке крови за счет экзогенных гормонов. Многочисленные исследования представили результаты, отмечающие важность эстрогенов в регуляции гомеостаза. На основе этого R.J. Turner et al. [4] выдвинули концепцию эуэстрогенемии, суть которой заключается в поддержании концентрации эстрогена для оптимального функционирования более 3600 ЭР и сигнальных путей. МГТ, назначенная в раннюю менопаузу, может восстановить функцию ЭР во многих органах и системах организма и обеспечить профилактический эффект в отношении ряда хронических заболеваний, что полностью соответствует теории эуэстрогенемии [4, 5]. Следует отметить, что монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой [6, 7]. Повышенный риск рака эндометрия напрямую зависит от дозировки, длительности монотерапии эстрогенами и сохраняется в течение 10–15 лет после прекращения терапии [7]. Следовательно, добавление прогестагенного компонента в лечение пациенток с интактной маткой является необходимым с целью предотвращения развития гиперплазии эндометрия и аденокарциномы. M.A. Clarke et al. [8] провели мета-анализ 129 исследований, включающих 40 790 пациенток с кровотечением в постменапаузе, и продемонстрировали, что риск рака эндометрия среди женщин с кровотечением в постменопаузе был значительно ниже у тех, кто принимал комбинированную МГТ (7%), нежели у тех, кто не принимал МГТ (12%, p<0,001). В ходе Датского общенационального когортного исследования был проведен анализ долгосрочного риска рака эндометрия за 10 лет у женщин, получающих комбинированную МГТ. По результатам исследования, риск рака эндометрия у женщин, принимавших МГТ, спустя 1 год составил 3,2% и спустя 5 лет — 3,59%, в то время как риск рака эндометрия у женщин, не принимавших МГТ, составил 5,09% спустя 1 год и 5,65% спустя 5 лет [9]. Однако применение МГТ у пациенток в постменопаузе может быть ассоциировано с прорывными кровотечениями.

Аномальные маточные кровотечения отрицательно влияют на повседневную деятельность женщины, снижают качество их жизни. По данным систематического обзора J. Marjoribanks et al. [10], маточные кровотечения являются одной из основных причин преждевременного прекращения МГТ. Доля женщин, сообщающих о прорывных кровотечениях, зависит от типа и дозировки МГТ [11, 12]. Развитие АМК требует выполнения инвазивных вмешательств для исключения злокачественного новообразования. Необходимо отметить, что подобное кровотечение зачастую не осложнение, а вполне ожидаемое событие, которое может проявиться на старте (в первые 6 мес.) как циклической, так и непрерывной МГТ. Частыми причинами кровотечений в постменопаузе на фоне приема МГТ являются низкая комплаентность, заболевания печени, взаимодействие лекарственных средств, доброкачественные гинекологические заболевания, такие как эндометриальные или цервикальные полипы, цервицит и экстрагенитальные заболевания [13]. Женщины с прорывными кровотечениями на фоне гормональной терапии подвергаются ультра-звуковому исследованию, биопсии эндометрия или гистероскопии, при этом в подавляющем большинстве патология эндометрия не обнаруживается [12].

Схемы и типы МГТ

Существуют варианты гормональной терапии, включающие различные типы и дозировки как эстрогенного, так и прогестагенного компонента, также эффективна альтернатива МГТ — тиболон. Тиболон — это синтетический стероидный гормон, который за счет последующей трансформации в 3α- и 3β-OH метаболиты и Δ4-изомер модулирует экспрессию эстрогеновых, прогестероновых и адрогеновых рецепторов [14]. Тиболон имеет структурное сходство с норэтинодрелом и норэтистероном, но эти соединения лишены 7α-метильной группы тиболона, которая является ключевым заместителем в определении его метаболизма. Фармокинетика и метаболизм тиболона и норэтистерона значительно различаются [15, 16]. Наличие 7α-метильной группы подразумевает, что Δ4-изомер не подвержен воздействию 5α-редуктазы и, таким образом, сохраняет прогестагенную активность в эндометрии существенно дольше [17]. Тканеспе­ци­фичность тиболона и трех его активных метаболитов обусловлена рядом механизмов, включая тканеспе­ци­фичный метаболизм, регуляцию ферментов и/или связывание со стероидными рецепторами и их активацию [16]. Прорывные кровотечения на фоне применения тиболона возникают реже, чем при комбинированной гормональной терапии [18]. M.L. Hammar et al. [19] продемонстрировали меньшую частоту АМК на фоне приема тиболона в течение 7–9 и 10–12 мес. (11,4 и 10,0%) по сравнению с применением низких дозировок 17β-эстрадиола (E2) / норэтистерона ацетата (E2/NETA) (19,9 и 13,8% соответственно). Данные систематического обзора G. Formoso et al. [20] также показали, что тиболон ассоциирован с меньшим количеством прорывных кровотечений, нежели комбинированная гормональная терапия.

По данным систематического обзора клинических исследований, сравнивающих прорывные кровотечения на фоне различных дозировок конъюгированного лошадиного эстрогена (CEE) и медроксипрогестерона ацетата (MPA), этинилэстрадиола (EE) и норэтистерона ацетата (NETA), трансдермального E2 и NETA, наиболее высокая частота кумулятивной аменореи наблюдалась у пациенток, принимавших МГТ в более низких дозах [21–24]. Также стоит отметить, что частота прорывных кровотечений зависит от типа МГТ. Исследования продемонстрировали меньшее количество случаев прорывных кровотечений при приеме пер­оральной МГТ, нежели при применении трансдермального E2/NETA. К концу первого года применения пер­орального препарата МГТ кумулятивная частота аменореи изменилась с 65 на 91%, а при трансдермальном применении E2/NETA — с 40 на 65%. Самые высокие (≥90%) показатели кумулятивной аменореи были зарегистрированы при пер­оральном приеме 1 мг / 100 мг E2/прогестерона (P4) и 0,0025 мг / 0,5 мг EE/NETA [22, 25]. Ряд исследований показали отсутствие АМК в течение года у относительно высокого процента женщин, принимавших 0,5 мг / 2,5 мг E2/дидрогестерона (DYD) [26, 27], 1 мг / 5 мг E2/DYD [26], 0,025 мг / 0,125 мг трансдермального E2/NETA [28]. Большинство исследований также продемонстрировали снижение среднего количества дней прорывных кровотечений через некоторое время при применении МГТ. Среднее количество кровотечений составило менее 2 сут из 12 мес. приема МГТ [26, 29–33] и менее 5 сут в период последнего квартала [34–36], тогда как наиболее продолжительные прорывные кровотечения наблюдались при пер­оральном и трансдермальном применении E2/NETA [37]. Прорывные кровотечения менее одного дня отмечались к концу первого года применения 1 мг / 100 мг E2/P4 [25], 0,5 мг / 2,5 мг E2/DYD, 1 мг / 5 мг E2/DYD [26, 27], 0,005 мг / 1 мг EE/NETA [33], всех трех дозировок эстрадиола валерата (E2V) / MPA [30, 31] и 0,05 мг / 2,5 мг трансдермального E2/NETA[38].

Патофизиология АМК на фоне МГТ

Эндометрий является одной из немногих тканей в организме человека, которая подвергается циклическим изменениям под влиянием стероидных гормонов эстрадиола и прогестерона. Пролиферация клеток эндометрия регулируется эстрогеном за счет связывания и дальнейшей стимуляции ЭР типа α и β и прогестероном за счет стимуляции прогестероновых рецепторов — А, В и С. Кровеносные сосуды эндометрия также восприимчивы к воздействию стероидных гормонов. Нарушение равновесия между ангиогенными и антиангиогенными факторами в эндометрии может обернуться маточным кровотечением [39, 40].

Точные биологические механизмы, способствующие прорывному кровотечению на фоне МГТ, недостаточно исследованы и, по мнению исследователей, не коррелируют с гистологическим заключением эндометрия или типом и дозировкой используемой МГТ. Воздействие непрерывной комбинированной гормональной терапии на эндометрий, как представляется, происходит в основном за счет прогестинового компонента. Данные показывают, что прогестины, содержащиеся в препаратах МГТ, влияют на целостность сосудов эндометрия и индуцируют изменения в строме, что может увеличить продукцию вазоактивных медиаторов и впоследствии способствовать расширению сосудов эндометрия [41, 42]. Потенциальными механизмами, связанными с прорывными кровотечениями на фоне МГТ, являются: изменение соотношения между сосудистым эндотелиальным фактором роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) и тромбоспондином-1 (thrombospondin-1, TSP-1), изменения матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase, MMP) и их тканевых ингибиторов, нарушения в гемостазе эндометрия в связи с тканевыми факторами и повышенный уровень лейкоцитов эндометрия [43].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста и TSP-1 являются проангиогенным и антиангиогенным факторами, которые играют важную роль в ангиогенезе — сложном процессе, который включает несколько этапов, в том числе миграцию эндотелиальных клеток и морфогенез капилляров [44]. Формирование сосудистого ложа эндометрия происходит за счет сложного взаимодействия, которое регулируется балансом между промоторами и ингибиторами ангиогенеза [45, 46]. В процессе роста кровеносных сосудов этот баланс склоняется в сторону ангиогенных промоторов, тогда как прекращение ангио­генеза и разрушение сосудов сопровождается смещением баланса в сторону ангиогенных ингибиторов [47]. VEGF, сильный митоген эндотелиальных клеток, синтезируется как в железах, так и в строме эндометрия [48]. Помимо индукции пролиферации эндотелиальных клеток, VEGF модулирует поддержание и целостность незрелых сосудов и влияет на проницаемость сосудов [49]. В фазу пролиферации менструального цикла E2 увеличивает экспрессию VEGF в стромальных и эпителиальных клетках эндометрия. Существует два участка в гене VEGF, которые гомологичны эстроген-чувствительному элементу. Обнаружено, что эти два участка связывают ЭР α и β [50, 51]. Влияние VEGF и TSP-1 на эндотелиальные клетки эндометрия представлено на рисунке [52].

S. Mirkin et al. [52] выявили, что прогестагены стимулируют экспрессию VEGF in vitro на линии клеток аденокарциномы эндометрия Ишикава (клеточная культура, используемая в качестве рецептивного эпителия эндометрия). Однако стоит отметить, что прогестерон не увеличивает изоформы VEGF, и в гене VEGF не обнаружен классический прогестерон-чувствительный элемент. Исследователи выдвинули гипотезу о том, что синтетические прогестагены могут являться причиной АМК посредством избыточной продукции VEGF [52]. D.F. Archer et al. [53] провели исследование in vitro, в котором наблюдали влияние E2, MPA, NETA, левоноргестрела (levonorgestrel, LNG) и прогестерона на изоформы VEGF 121 и 165 в клеточной культуре Ишикава. Установили, что MPA, NETA, LNG и E2 повышают экспрессию матричной РНК (мРНК) VEGF 165 и VEGF 121, с увеличением дозировки E2 и прогестинов уровень экспрессии мРНК VEGF повышался. При применении прогестерона влияние на мРНК VEGF 165 и 121 не было замечено. Стоит отметить, что наименьшее влияние на мРНК VEGF 165 и VEGF 121 наблюдалось при применении LNG, а наибольшее влияние — при применении медроксипрогестерона ацетата [52, 53]. Однако другие исследователи не обнаружили увеличение мРНК VEGF на фоне применения прогестинов [54]. S. Mirkin et al. [55] в исследовании in vitro на двух разных клеточных линиях рака молочной железы — MCF-7 и T47-D — продемонстрировали различное влияние E2, MPA, NETA, LNG и метаболитов тиболона на мРНК VEGF. Клеточная линия, богатая ЭР, MCF-7, подвергалась воздействию E2 и двух эстрогенных метаболитов тиболона, 3α- и 3β-OH. Клеточная линия, богатая прогестероновыми рецепторами, T47-D, подвергалась воздействию P4, MPA, NETA, LNG и Δ4-изомера тиболона. По результатам исследования, ни E2, ни эстрогенные метаболиты тиболона не повысили экспрессию мРНК VEGF выше контрольных уровней в клеточной линии MCF-7. Однако было выявлено влияние P4, MPA, NETA, LNG и Δ4-изомера тиболона на мРНК VEGF в клеточной линии T47-D. Следует отметить, что прогестагенный метаболит тиболона оказывал меньшее влияние на мРНК VEGF, нежели P4 и синтетические прогестины.

Рисунок. Влияние VEGF и TSP-1 на эндотелиальные клетки эндометрия [52] Figure. Effect of VEGF and TSP-1 on endometrial endothelial cells [52]

Тромбоспондин-1 является сильным антиангиогенным фактором, который противодействует VEGF. TSP-1 экспрессируется как в железистом, так и в стромальном компоненте эндометрия в секреторную фазу, что совпадает с подавлением физиологичного ангиогенеза [56]. Регуляция ангиогенеза TSP-1 является сложным процессом и включает прямое и косвенное влияния на эндотелиальные клетки. Прямое воздействие включает ингибирование миграции и апоптоза эндотелиальных клеток, а косвенные механизмы опосредованы активностью TSP-1 по отношению к проангио-генным факторам, ингибируя их доступ к корецепторам на поверхности эндотелиальных клеток. Более того, часть антиангиогенной активности TSP-1 достигается путем ингибирования активности VEGF [56–58]. S. Mirkin et al. [57] in vitro наблюдали влияние синтетических прогестинов, прогестерона и E2 на экспрессию мРНК TSP-1, используя клеточную линию Ишикава. По результатам исследования, E2 не оказал никакого влияния на мРНК TSP-1, тогда как синтетические прогестины NETA, MPA и левоноргестрел увеличили экспрессию мРНК TSP-1, но не в такой степени, как прогестерон. Вероятно, сверхэкспрессия VEGF и одновременно снижение экспрессии TSP-1 создают дисбаланс между факторами, регулирующими ангиогенез, что в результате приводит к аномальному неоангиогенезу в эндометрии и впоследствии к АМК.

Известно, что TSP-1 также связывается с MMP и ингибирует их активацию. MMP — семейство цинк-зависимых протеаз, которые ответственны в значительной степени за распад компонентов внеклеточного матрикса. Регуляция MMP является сложным процессом и происходит на различных уровнях, включая транскрипцию генов, каскад активации протеаз, в том числе некоторых MMP, которые способны активировать латентный зимоген и ингибируются за счет тканевого ингибитора металлопротеиназы (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMP) 1 с формированием комплекса 1:1 с активными ферментами. Таким образом, ряд авторов предполагают, что АМК может возникнуть при изменении этого строгого соотношения MMP и TIMP-1 в эндометрии [59–61]. M. Hickey et al. [59] продемонстрировали, что маточное кровотечение на фоне МГТ связано со значительным увеличением уровня TIMP-1 в эндометрии в сочетании с низкой продукцией MMP-1, MMP-3 и MMP-14. Однако, по результатам исследования A.J. Vincent et al. [62], у женщин, использующих МГТ, было отмечено увеличение уровня MMP-9, лейкоцитов и снижение — TIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 на фоне применения MPA. Другое исследование показало большее увеличение уровня MMP-3 у женщин, использующих LNG, по сравнению с теми, что применяли MPA [63].

Заключение

Аномальные маточные кровотечения в постменопаузе на фоне применения МГТ являются одной из частых жалоб, встречающихся в клинической практике. Идеальная тактика ведения и терапии таких пациенток до сих пор остается дискутабельной. Будущие исследования должны быть нацелены на увеличение диа­гностической ценности обследования при минимальном вмешательстве. На сегодняшний день ни один из типов МГТ не может гарантировать исключение прорывных кровотечений и аменорею. Однако известно, что наиболее высокая частота кумулятивной аменореи наблюдается у пациенток, принимающих МГТ в более низких дозах. Доказано, что частота прорывных кровотечений зависит от типа МГТ и ее компонентов. Представленные данные исследований показывают, что наименьшая частота прорывных кровотечений наблюдалась при применении эффективной альтернативы МГТ, тиболона, и при пер­оральном приеме 1 мг / 100 мг E2/P4 и 0,0025 мг / 0,5 мг EE/NETA. Несмотря на то, что имеется относительно мало исследований, рассматривающих возможные механизмы развития прорывных кровотечений на фоне приема МГТ, известны потенциальные патофизиологические механизмы. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что МГТ, а именно прогестиновый компонент, изменяет сосудистые, стромальные и эндотелиальные компоненты эндометрия, тем самым активируется аномальный неоангиогенез и нарушается целостность кровеносных сосудов эндометрия, что впоследствии приводит к АМК. Углубление знаний о механизмах, лежащих в основе АМК на фоне МГТ, может привести к необходимости таргетной терапии, позволяющей ограничить или избежать этого распространенного явления.


Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного

факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафед­ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Сафарли Сабина Эльмар кызы — аспирант кафед­ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0001-7966-7486.

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.06.2024.

Поступила после рецензирования 26.06.2024.

Принята в печать 19.07.2024.

About the authors:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Irina Yu. Ilyina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Sabina E. Safarli — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-7966-7486. 

Contact information: Irina Yu. Ilyina, e-mail: iliyina@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 02.06.2024.

Revised 26.06.2024.

Accepted 19.07.2024.



1Клинические рекомендации. Аномальные маточные кровотечения. 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology (дата обращения: 01.06.2024).

 



1. Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В., Филатова Л.А., Нариманова М.Р. Аномальные маточные кровотечения: алгоритмы ведения, методы терапии. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(1):55–60. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-1-55-60.Dobrokhotova Yu.E., Saprykina L.V., Filatova L.A., Narimanova M.R. Abnormal uterine bleeding: management algorithms, treatment approaches. Russian Journal of Woman and Child Health. 2020;3(1):55–60 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-1-55-60.
2. Arbuckle R., Humphrey L., Abraham L. et al. Qualitative cross-cultural exploration of vaginal bleeding/spotting symptoms and impacts associated with hormone therapy in post-menopausal women to inform the development of new patient-reported measurement tools. Maturitas. 2014;78(3):219–227. DOI: 10.1016/j.maturitas.2014.04.019.
3. Gu Y., Han F., Xue M. et al. The benefits and risks of menopause hormone therapy for the cardiovascular system in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health. 2024;24(1):60. DOI: 10.1186/s12905-023-02788-0.
4. Turner R.J., Kerber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause. 2017;24(9):1086–1097. DOI: 10.1097/GME.0000000000000895.
5. Ашрафян Л.А., Балан В.Е., Баранов И.И. и др. Алгоритмы применения менопаузальной гормональной терапии у женщин в период пери- и постменопаузы. Совместная позиция экспертов РОАГ, РАМ, АГЭ, РАОП. Акушерство и гинекология. 2021;3:210–221. DOI: 10.18565/aig.2021.3.210-221.Ashrafyan L.A., Balan V.Ye., Baranov I.I. et al. Algorithms for the use of menopausal hormonal therapy in women during peri- and postmenopause. Joint position of experts from ROAG, RAM, AGE, RAOP. Obstetrics and Gynecology. 2021;3:210–221 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2021.3.210-221.
6. Sjogren L.L., Morch L.S., Lоkkegaard E. Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: A systematic review. Maturitas. 2016;91:25–35. DOI: 10.1016/j.maturitas.2016.05.013.
7. Emons G., Steiner E., Vordermark D. et al. Endometrial Cancer. Guideline of the DGGG, DKG and DKH (S3-Level, AWMF Registry Number 032/034-OL, September 2022). Part 1 with Recommendations on the Epidemiology, Screening, Diagnosis and Hereditary Factors of Endometrial Cancer, Geriatric Assessment and Supply Structures. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2023;83(8):919–962. DOI: 10.1055/a-2066-2051.
8. Clarke M.A., Long B.J., Del Mar Morillo A. et al. Association of Endometrial Cancer Risk With Postmenopausal Bleeding in Women: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2018;178(9):1210–1222. DOI: 10.1001/jamainternmed.2018.2820.
9. Bengtsen M.B., Veres K., Nørgaard M. First-time postmenopausal bleeding as a clinical marker of long-term cancer risk: A Danish Nationwide Cohort Study. Br J Cancer. 2020;122(3):445–451. DOI: 10.1038/s41416-019-0668-2.
10. Marjoribanks J., Farquhar C., Roberts H. et al. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1(1):CD004143. DOI: 10.1002/14651858.CD004143.pub5.
11. Зайдиева Я.З., Казанцева В.Д. Сравнительный анализ распространенности аномальных маточных кровотечений у женщин в постменопаузе на фоне различной менопаузальной гормональной терапии (систематический обзор). Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(6):51–58. DOI: 10.17116/rosakush20212106151.Zaidieva Ya.Z., Kazantseva V.D. Comparative analysis of the prevalence of abnormal uterine bleeding in postmenopausal women against the background of various menopausal hormone therapy (systematic review). Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2021;21(6):51–58 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush20212106151.
12. Sriprasert I., Beydoun H., Barnabei V. et al. Incidence of endometrial spotting or bleeding during continuous-combined estrogen-progestin therapy in postmenopausal women with and without hypertension. Menopause. 2015;22(10):1067–1075. DOI: 10.1097/GME.0000000000000436.
13. Carugno J. Clinical management of vaginal bleeding in postmenopausal women. Climacteric. 2020;23(4):343–349. DOI: 10.1080/м 13697137.2020.1739642.
14. Coyoy-Salgado A., Segura-Uribe J.J., Manuel Gallardo J. et al. Tibolone regulates systemic metabolism and the expression of sex hormone receptors in the central nervous system of ovariectomised rats fed with high-fat and high-fructose diet. Brain Res. 2020;1748:147096. DOI: 10.1016/j.brainres.2020.147096.
15. Bick A.J., Louw-du Toit R., Skosana S.B. et al. Pharmacokinetics, metabolism and serum concentrations of progestins used in contraception. Pharmacol Ther. 2021;222:107789. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107789.
16. Genazzani A.R., Monteleone P., Giannini A., Simoncini T. Pharmacotherapeutic options for the treatment of menopausal symptoms. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(13):1773–1791. DOI: 10.1080/14656566.2021.1921148.
17. Pinto-Almazаn R., Segura-Uribe J.J., Farfаn-García E.D., Guerra-Araiza C. Effects of Tibolone on the Central Nervous System: Clinical and Experimental Approaches. Biomed Res Int. 2017;2017:8630764. DOI: 10.1155/2017/8630764.
18. Academic Committee of the Korean Society of Menopause; Lee S.R., Cho M.K. et al. The 2020 Menopausal Hormone Therapy Guidelines. J Menopausal Med. 2020;26(2):69–98. DOI: 10.6118/jmm.20000.
19. Hammar M.L., van de Weijer P., Franke H.R. et al. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG. 2007;114(12):1522–1529. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2007.01537.x.
20. Formoso G., Perrone E., Maltoni S. et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. DOI: 10.1002/14651858.CD008536.pub3.
21. Archer D.F., Dorin M., Lewis V. et al. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate on endometrial bleeding. Fertil Steril. 2001;75(6):1080–1087. DOI: 10.1016/s0015-0282(01)01792-7.
22. Rowan J.P., Simon J.A., Speroff L., Ellman H. Effects of low-dose norethindrone acetate plus ethinyl estradiol (0.5 mg/2.5 microg) in women with postmenopausal symptoms: updated analysis of three randomized, controlled trials. Clin Ther. 2006;28(6):921–932. DOI: 10.1016/j.clinthera.2006.06.013.
23. Mattsson L.А., Ipsen H.E., Granqvist C.J. et al. Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: bleeding patterns and other outcomes over 52 weeks of therapy. Climacteric. 2015;18(3):419–425. DOI: 10.3109/13697137.2014.999661.
24. Mirkin S., Goldstein S.R., Archer D.F. et al. Endometrial safety and bleeding profile of a 17β-estradiol/progesterone oral softgel capsule (TX-001HR). Menopause. 2020;27(4):410–417. DOI: 10.1097/GME.0000000000001480.
25. Pickar J.H., Archer D.F., Goldstein S.R. et al. Uterine bleeding with hormone therapies in menopausal women: a systematic review. Climacteric. 2020;23(6):550–558. DOI: 10.1080/13697137.2020.1806816.
26. Tsiligiannis S., Wick-Urban B.C., van der Stam J., Stevenson J.C. Efficacy and safety of a low-dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg 17β-estradiol and 2.5 mg dydrogesterone in subgroups of postmenopausal women with vasomotor symptoms. Maturitas. 2020;139:20–26. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.05.002.
27. Bergeron C., Nogales F.F., Rechberger T. et al. Ultra low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5mg 17beta-oestradiol and 2.5mg dydrogesterone: protection of the endometrium and amenorrhoea rate. Maturitas. 2010;66(2):201–205. DOI: 10.1016/j.maturitas.2010.03.007.
28. El Khoudary S.R., Chen X., Qi M. et al. The independent associations of anti-Müllerian hormone and estradiol levels over the menopause transition with lipids/lipoproteins: The Study of Women's health Across the Nation. J Clin Lipidol. 2023;17(1):157–167. DOI: 10.1016/j.jacl.2022.11.008.
29. Odmark I.S., Jonsson B., Bаckstrom T. Bleeding patterns in postmenopausal women using continuous combination hormone replacement therapy with conjugated estrogen and medroxyprogesterone acetate or with 17beta-estradiol and norethindrone acetate. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(6):1131–1138. DOI: 10.1067/mob.2001.112561.
30. Heikkinen J., Vaheri R., Timonen U. Long-term safety and tolerability of continuous-combined hormone therapy in postmenopausal women: results from a seven-year randomised comparison of low and standard doses. J Br Menopause Soc. 2004;10(3):95–102. DOI: 10.1258/1362180043654647.
31. Mattsson L.A., Skouby S., Rees M. et al. Efficacy and tolerability of continuous combined hormone replacement therapy in early postmenopausal women. Menopause Int. 2007;13(3):124–131. DOI: 10.1258/175404507781605596.
32. Liang B., Wu L., Xu H. et al. Efficacy, safety and recurrence of new progestins and selective progesterone receptor modulator for the treatment of endometriosis: a comparison study in mice. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):32. DOI: 10.1186/s12958-018-0347-9.
33. Simon J.A., Liu J.H., Speroff L. et al. Reduced vaginal bleeding in postmenopausal women who receive combined norethindrone acetate and low-dose ethinyl estradiol therapy versus combined conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate therapy. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(1):92–99. DOI: 10.1067/mob.2003.104.
34. Kagan R., Abreu P., Andrews E. Vaginal bleeding/spotting with conjugated estrogens/bazedoxifene, conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate, and placebo. Postgrad Med. 2018;130(8):687–693. DOI: 10.1080/00325481.2018.1520046.
35. Samsioe G., Dvorak V., Genazzani A.R. et al. One-year endometrial safety evaluation of a continuous combined transdermal matrix patch delivering low-dose estradiol-norethisterone acetate in postmenopausal women. Maturitas. 2007;57(2):171–181. DOI: 10.1016/j.maturitas.2007.01.001.
36. Jirapinyo M., Theppisai U., Manonai J. et al. Effect of combined oral estrogen/progestogen preparation (Kliogest) on bone mineral density, plasma lipids and postmenopausal symptoms in HRT-naïve Thai women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(9):857–866.
37. Bonassi Machado R., Pompei L.M., Nahas EA.P. et al. Efficacy and safety of ultra-low-dose estradiol and norethisterone in postmenopausal Brazilian women. Climacteric. 2023;26(4):401–407. DOI: 10.1080/13697137.2023.2190507.
38. Ruan X., Mueck A.O. Primary choice of estrogen and progestogen as components for HRT: a clinical pharmacological view. Climacteric. 2022;25(5):443–452. DOI: 10.1080/13697137.2022.2073811.
39. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M., Williams A.R.W. Physiology of the Endometrium and Regulation of Menstruation. Physiol Rev. 2020;100(3):1149–1179. DOI: 10.1152/physrev.00031.2019.
40. Middelkoop M.A., Don E.E., Hehenkamp W.J.K. et al. Angiogenesis in abnormal uterine bleeding: a narrative review. Hum Reprod Update. 2023;29(4):457–485. DOI: 10.1093/humupd/dmad004.
41. Hapangama D.K., Bulmer J.N. Pathophysiology of heavy menstrual bleeding. Womens Health (Lond). 2016;12(1):3–13. DOI: 10.2217/whe.15.81.
42. Hickey M., Ameratunga D., Marino J.L. Unscheduled bleeding in continuous combined hormone therapy users. Maturitas. 2011;70(4):400–403. DOI: 10.1016/j.maturitas.2011.09.010.
43. Archer D.F. Endometrial bleeding during hormone therapy: the effect of progestogens. Maturitas. 2007;57(1):71–76. DOI: 10.1016/ j.maturitas.2007.02.022.
44. Wu Y., Zhang Q., Zhang R. Kaempferol targets estrogen-related receptor α and suppresses the angiogenesis of human retinal endothelial cells under high glucose conditions. Exp Ther Med. 2017;14(6):5576–5582. DOI: 10.3892/etm.2017.5261.
45. Kolatt T.S., Shufaro Y., Mashiach S. et al. Revealing the uterine blood vessel network via virtual pathology. Reprod Fertil. 2023;4(1):e220135. DOI: 10.1530/RAF-22-0135.
46. Szymanska M., Blitek A. Diverse effects of prostacyclin on angiogenesis-related processes in the porcine endometrium. Sci Rep. 2023;13(1):14133. DOI: 10.1038/s41598-023-41197-z.
47. Dudley A.C., Griffioen A.W. Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies. Angiogenesis. 2023;26(3):313–347. DOI: 10.1007/s10456-023-09876-7.
48. Lai T.H., Vlahos N., Shih Ie.M., Zhao Y. Expression Patterns of VEGF and Flk-1 in Human Endometrium during the Menstrual Cycle. J Reprod Infertil. 2015;16(1):3–9.
49. Li Y., Liu Y., Bai H. et al. Sustained Release of VEGF to Promote Angiogenesis and Osteointegration of Three-Dimensional Printed Biomimetic Titanium Alloy Implants. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:757767. DOI: 10.3389/fbioe.2021.757767.
50. Zhang L., Xiong W., Xiong Y. et al. 17 β-Estradiol promotes vascular endothelial growth factor expression via the Wnt/β-catenin pathway during the pathogenesis of endometriosis. Mol Hum Reprod. 2016;22(7):526–535. DOI: 10.1093/molehr/gaw025.
51. Okada H., Tsuzuki T., Murata H. Decidualization of the human endometrium. Reprod Med Biol. 2018;17(3):220–227. DOI: 10.1002/rmb2.12088.
52. Mirkin S., Navarro F., Archer D.F. Hormone therapy and endometrial angiogenesis. Climacteric. 2003;6(4):273–277. DOI: 10.1080/cmt.6.4.273.277.
53. Archer D.F., Navarro F.J., Leslie S., Mirkin S. Effects of levonorgestrel, medroxyprogesterone acetate, norethindrone, and 17beta-estradiol on vascular endothelial growth factor isomers 121 and 165 in Ishikawa cells. Fertil Steril. 2004;81(1):165–170. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2003.05.028.
54. Xia Z., Xiao J., Chen Q. Solving the Puzzle: What Is the Role of Progestogens in Neovascularization? Biomolecules. 2021;11(11):1686. DOI: 10.3390/biom11111686.
55. Mirkin S., Wong B.C., Archer D.F. Effect of 17 beta-estradiol, progesterone, synthetic progestins, tibolone, and tibolone metabolites on vascular endothelial growth factor mRNA in breast cancer cells. Fertil Steril. 2005;84(2):485–491. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.01.129.
56. Fei P., Zaitoun I., Farnoodian M. et al. Expression of thrombospondin-1 modulates the angioinflammatory phenotype of choroidal endothelial cells. PLoS One. 2014;9(12):e116423. DOI: 10.1371/journal.pone.0116423.
57. Mirkin S., Archer D.F. Effects of levonorgestrel, medroxyprogesterone acetate, norethindrone, progesterone, and 17beta-estradiol on thrombospondin-1 mRNA in Ishikawa cells. Fertil Steril. 2004;82(1):220–222. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2004.02.100.
58. Chan T.S.Y., Picard D., Hawkins C.E. et al. Thrombospondin-1 mimetics are promising novel therapeutics for MYC-associated medulloblastoma. Neurooncol Adv. 2021;3(1):vdab002. DOI: 10.1093/noajnl/vdab002.
59. Hickey M., Crewe J., Mahoney L.A. et al. Mechanisms of irregular bleeding with hormone therapy: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):3189–3198. DOI: 10.1210/jc.2005-2748.
60. Michalczyk K., Cymbaluk-Ploska A. Metalloproteinases in Endometrial Cancer-Are They Worth Measuring? Int J Mol Sci. 2021;22(22):12472. DOI: 10.3390/ijms222212472.
61. McMahon M., Ye S., Pedrina J. et al. Extracellular Matrix Enzymes and Immune Cell Biology. Front Mol Biosci. 2021;8:703868. DOI: 10.3389/fmolb.2021.703868.
62. Vincent A.J., Zhang J., Ostоr A. et al. Decreased tissue inhibitor of metalloproteinase in the endometrium of women using depot medroxyprogesterone acetate: a role for altered endometrial matrix metalloproteinase/tissue inhibitor of metalloproteinase balance in the pathogenesis of abnormal uterine bleeding? Hum Reprod. 2002;17(5):1189–1198. DOI: 10.1093/humrep/17.5.1189.
63. Vincent A.J., Zhang J., Ostor A. et al. Matrix metalloproteinase-1 and -3 and mast cells are present in the endometrium of women using progestin-only contraceptives. Hum Reprod. 2000;15(1):123–130. DOI: 10.1093/humrep/15.1.123.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше