Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №0 от 14.09.2006 стр. 2-10
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии // РМЖ. 2006. С. 2-10

Статья посвящена антифосфолипидномусиндрому, генетическим тромбофилиям в патогенезе основных форм акушерской патологии

    На протяжении существования научного акушерства патология гемостаза и, как следствие, ее синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) всегда рассматривались как вторичные по отношению к основным патологическим синдромам в акушерстве: гестозам, септическому шоку. Парадоксально, но при том, что большинство открытий в гемостазиологиии связаны с акушерством (ДВС-синдром, септический шок как аналог феномена Санарелли-Шварцмана, антифосфолипидный синдром), долгое время в акушерстве они игнорировались и внедрялись с большим опозданием по сравнению с другими клиническими дисциплинами.
    Открытие в конце ХХ века (1987 г.) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям: мутация фактора V Лейден, мутация протромбина G20210A, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR C677 T), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1 4G/5G), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993-2000 гг.) (рис. 1) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило с принципиально новых позиций оценить патогенез различных осложнений как в общеклинической, так и в акушерско-гинекологической практике (рис. 2). Исследования, посвященные роли тромбофилии, в частности, АФС, мутации фактора V Leiden, протромбина G202 10A и MTHFR C677T, которые проводились нами с начала 90-х годов, показали крайне высокую частоту их не только у пациенток с различными тромбоэмболическими осложнениями, но и типично акушерскими осложнениями, такими как привичные выкидыши, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдром задержки внутриутробного развития плода (СЗВРП), антенатальная гибель плода (АГП) и др. 
    Рис. 1. Основные формы тромбофилии

Рис. 2. Тромбофилия как ключевое звено патогенеза осложнений в акушерстве и гинекологии

    В последние 5 лет нами также интенсивно стала изучаться роль полиморфизма различных генов тромбофилической направленности в патогенезе этих осложнений, что во многом позволило судить о взаимосвязи между генотипом и фенотипом с учетом, естественно, специфических факторов риска реализации скрытых форм тромбофилии во время беременности. Cтатистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза в этиологии привычных потерь плода и других акушерских осложнений, активно ведутся с середины 90-х годов. На сегодняшний день накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многоцентровых исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности. 
    По обобщенным данным мировой литературы, среди причин привычного невынашивания около 7% приходится на хромосомные аномалии, около 10%  – на анатомические и около 15% на гормональные (прогестерон, эстрогены, диабет или заболевания щитовидной железы); примерно 6% привычных невынашиваний – неясного генеза и около 55-62% обусловлены дефектами коагуляционных протеинов или тромбоцитов. В то же время следует отметить, что около 70% первых выкидышей обусловлены хромосомными дефектами и около 25% первых беременностей могут закончиться выкидышем. 
    В мировой литературе последних лет все чаще репродуктивные потери объединяются в так называемый «синдром потери плода», включающий:
    – один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);
    – мертворождение;
    – неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;
    – три или более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.
    Как видно из определения, в структуру синдрома потери плода, помимо принятого ранее термина привычного невынашивания, также включены неразвивающаяся беременность, мертворождаемость, а также неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности. Изучение причин и патогенеза более общего синдрома потери плода по сравнению с привычным невынашиванием позволяет глобальнее подойти к данной проблеме, а также разработать основные меры профилактики осложнений этого синдрома у женщин репродуктивного возраста.
    Если ранее привычное невынашивание беременности (привычный выкидыш, рецидивирующий спонтанный аборт) определялось как 3 и более беременностей, заканчивающихся самопроизвольным выкидышем, то в последние годы для постановки диагноза привычного невынашивания считают достаточным 2 повторных эпизода самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках.
    Из тромбофилических расстройств лишь АФС до последнего времени рассматривался как «тромбофилическая» причина синдрома потери плода, в то время как роль генетически обусловленной тромбофилии не обсуждалась. Признаваясь безусловно самостоятельной нозологией, в клинической практике АФС встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности.
    На сегодняшний день под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные: наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Синдром может проявляться одним или одновременно несколькими клиническими признаками – вплоть до развития так называемой катастрофической формы АФС, характеризующейся острой мультиорганной недостаточностью, напоминающей таковую при ДВС-синдроме с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, поражением ЦНС (инсульт, ступор, дезориентация), инфарктами миокарда и гастроинтестинальных органов, надпочечниковой недостаточностью и др. С современных позиций тромбофилия представляется интегральным этиопатогенетическим фактором широкого спектра осложнений в общеклинической практике, в том числе не только в акушерстве, но и в гинекологии, обусловливая осложнения гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии, бесплодие и неудачи ЭКО, ранние преэмбрионические потери (рис. 2), а также в онкологии, при этом тромбофилия является фактором риска не только тромботических осложнений и преждевременной смерти онкобольных, но и существенным фактором роста и метастазирования опухоли.
    В последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу. Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. Хотелось бы заметить, что беременность является состоянием, которое можно назвать своеобразным «экзаменом» на наличие скрытой приобретенной (АФС) или генетической тромбофилии, поскольку она сама сопровождается физиологической гиперкоагуляцией и способствует реализации скрытой тромбофилии не только в форме тромбозов и тромбофилий, но и типично акушерских осложнений. Наличие же дополнительных факторов риска может потенцировать эффекты тромбофилии у беременных; к таковым относятся сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и др. (рис. 3).

Рис. 3. Дополнительные факторы, потенцирующие клинические эффекты тромбофилии у беременных

      В целом тромбофилия является результатом: а) снижения естественной противотромботической защиты; б) активации протромботических механизмов или сочетания этих факторов. Какими бы ни были инициальные причины тромбофилии, результат во многом зависит от синергизма эффектов на систему гемостаза. Наиболее синергичными эффектами, как видно из рисунка 4, обладают АФС, мутация FV Leiden и MTHFR C677T (гипергомоцистеинемия). Следует заметить, что эти дефекты встречаются в то же время значительно чаще, чем дефициты АТ III, протеинов С (рис. 4).

Рис. 4. Синергичные эффекты различных форм тромбофилии

     При том, что роль АФС, FV Leiden, протромбина G20210A, MTHFR С677Т в патогенезе акушерских осложнений в настоящее время широко исследуется, фактически единичные публикации появляются относительно роли полиморфизмов гена PAI-1 4G/4G и АПФ I/D.
    Мы исследовали не только эти два полиморфизма, но также и полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, фибриногена, рецептора к ангиотензину II. Благодаря более широкому охвату исследования на наличие тромбофилии, мы, с одной стороны, получили и более высокий процент тромбофилии во всех обследованных группах, а с другой стороны, получили возможность объяснить частое несоответствие между генотипом и фенотипом. Так, в подтверждение вышесказанного, тромбофилия в целом (вне зависимости от генеза) была выявлена у 71,3% пациенток с синдромом потери плода, до 80% пациенток с гестозом и у 100% пациенток с тромбозами в анамнезе и ПОНРП, что превышает частоту тромбофилии в других аналогичных исследованиях, где оценивались только FV Leiden, мутация протромбина G20210A и MTHFR С677Т.
    Согласно нашему исследованию, роль тромбофилии (в том числе различных ее форм) неодинакова в патогенезе и структуре репродуктивных потерь в рамках синдрома потери плода. Так, циркуляция АФА чаще обнаруживалась у пациенток с ранними выкидышами (43,1%), соответственно у 22,4% пациенток с поздними выкидышами и у 35,7%  – с ранними преэмбрионическими потерями. В то же время мутации FV Leiden чаще имела место у пациенток с поздними выкидышами (15%). Мутация протромбина G20210A встречалась достоверно реже во всех группах репродуктивных потерь (по сравнению с АФА, FV Leiden и MTHFR С677Т) и составила 4,2% и 3,0% в группах ранних и поздних выкидышей соответственно. Наиболее распространенной у пациенток с синдромом потери плода оказалась мутация MTHFR C677T, которая соответственно составила 41,2% у пациенток с синдромом потери плода. Одним из наиболее важных результатов исследования нам представляется обнаруженная высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) у обследованных пациенток с синдромом потери плода. Суммарно мультигенная тромбофилия у всех пациенток с синдромом потери плода составила 55,7%: в группе ранних выкидышей – 55,6%, в группе поздних выкидышей – 62,3%, в группе ранних преэмбриональных потерь – 39,3%. При этом характерной особенностью мультигенных форм тромбофилии явилась высокая частота полиморфизма различных генов тромбофилической направленности. При анализе клинических проявлений тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода также была выявлена следующая особенность: тромбозы в анамнезе имели пациентки либо с гомозиготной мутацией FV Leiden, либо с сочетанием АФА и FV Leiden, мутацией протромбина G20210A или полиморфизмом PAI-1 4G/4G. Кроме того, тромбозы отмечались и у пациенток с более чем 3 гомозиготными формами полиморфизма генов (PAI-1, гена фибриногена и/или тромбоцитарных рецепторов). С нашей точки зрения, наиболее яркой моделью для изучения нетромботических эффектов тромбофилии являются ранние преэмбрионические потери. Крайне интересные результаты были получены нами именно в группе пациенток с преэмбрионическими потерями. Характерно, что большинство женщин этой группы лечились изначально от бесплодия. При этом у большинства из них уже были неоднократные неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
    Анализ тромбофилии показал, что у 60,7% пациенток имела место тромбофилия. При этом наиболее часто обнаруживался полиморфизм PAI-1 (50,0%), в том числе в сочетании с дисфибриногенемией и/или полиморфизмом АПФ «I/D», а также мутация MTHFR С677Т (35,7%), АФА (35,7%) и мультигенные формы тромбофилии (39,3%). Характерно, что у женщин с гомозиготным полиморфизмом PAI-1 4G/4G, синдромом поликистозных яичников и/или метаболическим синдромом имело место значительное повышение уровня PAI-1. Это важное наблюдение позволяет предположить, что, возможно, в патогенезе бесплодия (а точнее, часто нераспознанных преэмбрионических потерь) при СПКЯ и метаболическом синдроме, помимо эндокринных причин, крайне важную роль играет наличие одновременно высокого уровня PAI-1. При беременности энзимы фибринолитической системы занимают центральное место в контроле и регуляции физиологического процесса депозиции фибрина, а в ряде случаев – и в предотвращении депозиции фибрина в области сосудистого ложа.
    Вообще следует отметить, что физиологическое течение беременности сопровождается значительными изменениями в системе гемостаза и, в частности, в области маточно-плацентарного кровотока. Такая физиологическая адаптация необходима для обеспечения, по меньшей мере, двух важных функций: а) интеграции быстро увеличивающегося материнского и плодового кровотоков в области их «границы раздела» – плаценты; б) эффективностью контроля кровотечений со стороны плаценты при ее отделении во время родов. Изменения в свертывающей системе при физиологически протекающей беременности представлены слабой локальной активацией ввертывания в маточном сосудистом русле, сопровождающейся повышенным синтезом фибриногена и других факторов свертывания в сочетании со слабым снижением уровня естественных ингибиторов свертывания крови. Важно отметить, что снижение фибринолитической активности в маточном кровотоке влияет и на состояние свертывающей системы в периферическом кровотоке у беременной. Как интра-, так и экстраваскулярная депозиция фибрина является частью физиологического процесса при имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта в области плацентарноо ложа. Однако недавние исследования показали, что клетки трофобласта ответственны не только за контроль физиологической депозиции фибрина в области плацентарного ложа, но и за повышенную депозицию фибрина, которая наблюдается при осложненном течении беременности. Процесс регуляции фибринолиза зависит в первую очередь от активности активаторов плазминогена (t-PA, u-PA) и от уровня синтеза и секреции ингибитора активации плазминогена и их взаимодействия. Дисбаланс маточно-плацентарного фибринолитического контроля при ВЗРП и гестозе в результате повышенной продукции PAI-1 ответственен не только за повышение депозиции фибрина в маточных сосудах и снижение маточно-плацентарного кровотока: ему принадлежит важная роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности, что также создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и ВЗРП.
    Ранние преэмбрионические потери в основном связаны с дефектами имплантации плодного яйца. Процесс имплантации начинается на 6-й день после овуляции и представляет собой не односторонний процесс активной инвазии, а своеобразный энзиматический «обмен» между бластоцистой и эндометрием, для которого необходима гормональная стимуляция и определенная «зрелость» эндометрия. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активации плазминогена типа 1 (PAI-1), тканевого фактора (TF) и снижение уровня активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеаз матрикса и вазоконстриктора – эндотелина 1. Эти физиологические механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса направлены на предотвращение образования геморрагии при дальнейшей инвазии трофобласта. Со своей стороны, бластоциста синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их излишний синтез, в свою очередь, регулируется хорионическим гонадотропином (ХГ). В процессе «дозированного» разрушения матрикса под действием ферментов, выделяемых бластоцистой, клетки эндометрия, которые содержат определенное количество экстраваскулярного фибрина, не фагоцитируются, а как бы «отодвигаются» посредством «контактного ингибирования». Эта фаза процесса имплантации носит название «аваскулярной» или иначе – «гистиотрофной». Следует отметить, что это наиболее уязвимая фаза имплантации: часто такие факторы, как вирусы, токсины, антитела и пр., могут непосредственно влиять на полноценность имплантации. С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм PAI-1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза и АФС (рис. 5).
Рис. 5. Ранние преэмбрионические потери при полиморфизме генов PAI-1

    В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Если при этом еще имеет место и циркуляция АФА, то это усугубляет ситуацию, поскольку:
    а) АФА не только усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, но и 
    б) АФА могут изменять поверхностные предимплантационные характеристики плодного яйца: как заряд, так и конфигурацию.
    Если же рассматривать этот вопрос в контексте перечня неудач ЭКО, то, с нашей точки зрения, помимо неучета тромбофилии, дополнительно негативную роль играет вспомогательная терапия с массивной гормонотерапией. В ряде случаев у пациенток с диагнозом бесплодия могут иметь место ранние преэмбрионические потери, которые клинически маскируются нерегулярным менструальным циклом.
    Возвращаясь к эффектам тромбофилии, следует отметить, что страдают не только ранняя (аваскулярная) фаза имплантация, но и более поздние этапы имплантации (гемотрофная фаза) и плацентации. Гемотрофная (васкулярная) фаза имплантации начинаются с 12 дней после овуляции: между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем будут увеличиваться, сливаться и преобразовываться в межворсинчатое пространство плаценты. Именно в эту фазу начинается активный контакт с плазмой матери: трофобласт внедряется (разрушая их) в тонкостенные материнские сосуды, из которых кровь свободно изливается в лакуны трофобласта. К 21 дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуляризированы и можно констатировать факт установления маточно-плацентарного кровотока. Факторы, обеспечивающие инвазию трофобласта и нормальное развитие плаценты на ранних стадиях очень многообразны: факторы роста, цитокины, интегрины, молекулы адгезии, антигены комплекса гистосовместимости (преимущественно класса 1) и др. Тромбофилия (в том числе вызванная АФА) напрямую или опосредованно влияет на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии.
    Отдельно хотелось бы обсудить роль антифосфолипидных антител в патогенезе синдрома потери плода, поскольку эффекты АФА чрезвычайно многообразны в отличие от изолированной формы генетической томбофилии, что обусловлено, по-видимому, большей гетерогенностью различных антител, объединенных общим термином «антифосфолипидные антитела». Именно поэтому наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией: в таких случаях протромботическая тенденция становится непропорционально выше и реализация возможна не только в форме тромботического поражения микроциркуляции и синдрома потери плода, но и в форме макротромбозов. Тромбирование сосудов микроциркуляторного русла в условиях тромбофилии ответственно за широкий спектр акушерских осложнений – от ЗВРП до АГП, мертворождений и ПОНРП. В то же время неблагоприятный фон имеет место уже с момента имплантации и дифференцировки трофобласта.
    Повреждающее действие АФА может осуществляться несколькими путями: 
    – изменяются адгезивные характеристики предимплантационого эмбриона;
    – нарушается слияние синцития;
    – снижается глубина инвазии трофобласта;
    – подавляется продукция хорионического гонадотропина;
    – усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания.
    Последний момент объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков. Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА. Если роль тромбофилии в патогенезе потерь плода в настоящее время интенсивно изучается, то роль тромбофилии в патогенезе гестозов стала изучаться сравнительно недавно. По-видимому, это обстоятельство связано с тем, что гестоз считается полиэтиологичным синдромом, а нарушения в гемостаза рассматривались как вторичные явления: хорошо известно, что гестоз сопровождается развитием ДВС-синдрома.
    С нашей точки зрения новая эра в понимании этиопатогенеза гестоза началась с установления роли тромбофилии в патологии процессов имплантации плодного яйца, плацентации и более поздних нарушений маточно-плацентарной перфузии. В настоящее время уже не вызывает сомнений ведущая роль повреждения эндотелия и дисфункции эндотелиальных клеток в патогенезе гестозов. Основное внимание исследователей на сегодняшний день сфокусировано на триаде нарушений при гестозе: а) нарушение инвазии трофобласта; б) маточно-плацентарная ишемия; в) генерализованная активация эндотелиальных клеток или механическое повреждение. Хотя этиология гестозов остается открытым вопросом, в настоящее время важными инициирующими факторами считаются недостаточная плацентарная инвазия, а также нарушения дифференцировки трофобласта и перестройки сосудов плацентарного ложа. Дисфункция эндотелиальных клеток при гестозе может быть результатом действия различных факторов: нарушения кровотока, гипоксии, продуктов перекисного окисления липидов – свободных радикалов и атомарного кислорода, других субстанций. Например, внутрисосудистое увеличение силы ударной волны крови в результате вазоспазма или недостаточной перестройки спиральных артерий нарушает морфологию и функцию эндотелия. Гипоксия, как результат сниженной плацентарной перфузии, является хорошо известным стимулятором синтеза и секреции эндотелина и эндотелиального фактора роста в кровоток. Повреждения эндотелия могут вызывать появление высокоактивных производных атомарного кислорода, свободные радикалы, а также антифосфолипидные антитела и цитокины, такие как TNF-a, IL-6. Важно отметить, что в условиях хронического патологического процесса, каковым является и гестоз, такой эндотелиальный ответ может провоцировать развитие порочного круга, состоящего из вазоспазма, микротромбозов, дезинтеграции сосудистой системы и выраженных физиологических нарушений, которые персистируют до тех пор, пока не удален инициирующий фактор. Первые патологические изменения, связанные с гестозом, могут появляться уже в процессе инвазии трофобласта, когда в условиях нормы происходит денудация (отслойка) эндотелиального слоя маточных спиральных артерий и замещение его эндоваскулярным цитотрофобластом. Недостаточная инвазия трофобласта в дальнейшем определяет «эндотелиальный» феномен гестоза, что подразумевает эндотелиальный генез развивающихся при этом нарушений. Мы считаем, что особенностью гестоза как патологического состояния является развитие порочного круга изменений, которые, раз появившись, способствуют возникновению ряда новых патологических изменений, которые, в свою очередь, способствуют поддержанию существования и аггравации старых предшествующих изменений и появлению новых нарушений.
    С этой точки зрения, если принять тромбофилию как постоянно персистирующий фактор у женщин с генетической тромбофилией или АФС, первые ее эффекты представляются нам, как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие – эндотелиопатия (рис. 6).

Рис. 6. Тромбофилия как ключевое звено патогенеза гестоза

    Все эти процессы, в свою очередь, являются причиной дальнейшего снижения перфузии плаценты. Снижение перфузии плаценты, в свою очередь, сопровождается развитием гипоксических изменений и еще большим повреждением эндотелия, что влечет за собой увеличение степени выраженности тромбофилии и вазоконстрикцию. Таким образом, патогенез гипертензии при гестозе может слагаться, по меньшей мере, из двух составляющих:
    а) вазоконстрикции, как следствия распространенного нарушения вазомоторной функции эндотелия;
    б) компенсаторного повышения системного АД в организме матери в ответ на снижение перфузии плаценты.
    Дополнительным фактором, поддерживающим и усугубляющим сниженную перфузию плаценты, является тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и ПОНРП, и АГП, а на более ранних этапах – СЗВРП. Вообще же блокада микроциркуляции при гестозе может носить поистине катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLP-синдром, эклампсия, острая почечная недостаточность вплоть до развития полиорганной недостаточности.
    Все вышеизложенное подтверждает и наше исследование. Так, согласно нашим данным, тромбофилия как сложный интегральный фактор в патогенезе развития гестозов (а с нашей точки зрения и инициальный) была обнаружена у 80% пациенток с гестозами. Среди пациенток с легкими формами гестоза тромбофилия была выявлена у 54%, в то время как в контрольной группе беременных с физиологическим течением беременности – у 16% (р<0,05). При этом абсолютно превалировали следующие формы тромбофилии:
    а) мутация MTHFR С677Т, которая составила 56,8%, в то время как в группе легких форм гестозов и у пациенток с физиологическим течением беременности – 44 и 12%. Примечательно, что в двух последних группах превалировали гетерозиготные формы, что, по-видимому, объясняется меньшей выраженностью патологических эффектов этой мутации;
    б) полиморфизм гена PAI-1, который составил 49,1% . В группе беременных с легкими формами гестозов этот полиморфизм был обнаружен у 40%, а в контрольной группе беременных с физиологическим течением беременности – только 16% (р<0,05).
    в) мультигенные формы тромбофилии, которые составили 72,5%, в то время как в группе легких форм гестозов только 14%, в группе физиологического течения беременности – 4%, причем следует отметить, что в двух контрольных группах мультигенная тромбофилия была представлена только полиморфизмом генов или гетерозиготной MTHFR С677Т, но не мутацией FV Leiden или протромбина G20210A.
    Антифосфолипидные антитела были выявлены у 17,3% в ретроспективной группе, у 16,25% в проспективной группе, у 10% в группе легких гестозов и у 4% в контрольной группе с физиологическим течением беременности.
    Что касается мутации FV Leiden, то она была обнаружена почти у 16,4% пациенток ретроспективной группы и у 15% в проспективной группе, у 4% в группе легких гестозов (причем только гетерозиготная форма) и у 2% в контрольной группе с физиологическим течением беременности (только гетерозиготная форма). С нашей точки зрения, наиболее высокий процент мутации MTHFR также, по-видимому, объясняется эндотелиотоксическим эффектом гомоцистеина, уровень которого повышается при мутации MTHFR С677Т (в основном при гомозиготных формах). В этом смысле интересна аналогия: мутация MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемия – хорошо известные факторы риска раннего атеросклероза, в то же время изменения сосудистой стенки при тяжелых гестозах характеризуются острым атерозом. Однако если атеросклероз формируется относительно медленно, то атероз сосудов при гестозе – катастрофически быстро! Отсюда и высокая частота так называемых неотложных состояний – преэклампсии, эклампсии, HELLP-синдрома. Поскольку в условиях гипергомоцистеинемии основная патогенная роль принадлежит окислительному стрессу и свободным радикалам, то весьма обоснована, с нашей точки зрения, и ранняя антиоксидантная профилатика в группах беременных с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией, то есть в группах высокого риска развития гестоза, пока гестоз не сформировался. Другой важный аспект мутации MTHFR С677Т в условиях гестоза – фолат-дефицитная анемия, которая дополнительно усугубляет гипоксию, течение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и тем самым способствует прогрессированию микроциркуляторных расстройств. При обследовании как пациенток проспективной группы, так и при изучении историй родов беременных ретроспективной группы мы обнаружили высокую частоту анемии – до 61,8%.
    Как уже указывалось, помимо мутации MTHFR, обнаруживается достаточно высокий процент полиморфизма гена PAI-1 4G/4G. Патогенентические механизмы гестоза при этом, вероятно, связаны с более выраженными дефектами имплантации, поскольку угнетен фибринолиз, который играет важную роль в формировании системы «мать-плацента-плод». По-видимому, с этим обстоятельством связана и более высокая частота развития гестозов у беременных с СПКЯ и высоким индексом массы тела. Помимо того, что у них имеет место инсулинорезистентность и повышеный уровень PAI-1, дополнительно наличие полиморфизма гена PAI-1 усугубляет нарушения в системе фибринолиза и является, с одной стороны, причиной бесплодия и ранних преэмбрионических и эмбрионических потерь, а с другой стороны – гестозов. Во время беременности могут присутствовать и другие дополнительные факторы, способствующие повышению уровня PAI-1 (такие как гипоксия, цитокины, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и пр.). Отдельно следует подчеркнуть роль ангиотензинпревращающего фермента в патогенезе гестоза у беременных с генетической тромбофилией, поскольку хорошо известно, что этот фермент является одним из ключевых в поддержании нормального уровня артериального давления, а повышение его уровня влечет за собой и повышение АД.
    В нашем исследовании обнаружилась достаточно высокая частота полиморфизма гена АПФ «I/D» (29%), в то время как в группе беременных с физиологическим течением беременности только 12%. 
    Исходя из механизмов тромбофилии при различных генетических ее формах мы можем сделать предположение и о более неблагоприятных сочетаниях различных форм на примере полиморфизма PAI-1 4G/4G (рис. 7).
Рис. 7. Наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии
2-8.png

    К таковым мы относим либо а) те формы, которые потенцируют взаимные эффекты через одни и те же механизмы (то есть действуют на одну и ту же «мишень»), являясь по отдельности менее тромбогенными, как, например, изолированные полиморфизмы генов PAI-1 или АПФ; либо б) сочетание наиболее тромбогенных форм тромбофилии (например, FV Leiden, протромбин G20210A, MTHFR C677T, АФА), когда задействованы различные механизмы возникновения тромбофилии, как то: эндотелиальные расстройства, повышенная тромбинемия вследствие высокого уровня факторов свертывания (как при мутации Pt G20210A), снижение естественных противотромботичских ресурсов (при мутации FV Leiden, АФС, гипофибринолизе).
    Рассматривая тромбофилию как интегральный фактор различных осложнений в акушерстве, мы сочли правильным объединить тромботические осложнения и ПОНРП термином «острые сосудистые расстройства». Среди обследованных с ПОНРП превалировала мутация MTHFR C677T, гомозиготная форма (у 70,5%) и гипергомоцистеинемия , мутация Leiden была выявлена у 25,2%, АФС – у 37,4% пациенток.
    В связи с ключевой ролью тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, гестозов, ПОНРП и, конечно, тромбоэмболизма, профилактика этих осложнений подразумевает применение противотромботических препаратов. Тем не менее, учитывая, что нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, важно еще до зачатия проводить профилактику возможных более поздних осложнений.
    Наш опыт свидетельствует, что патогенетически обоснованная профилактика позволяет во всех случаях предупредить рецидив тромбоза и в абсолютном большинстве случаев (92-96%) значительно улучшить исходы беременности. При этом достоверно лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получают противотромботическую профилактику Фрагмином с ранних сроков беременности и в фертильном цикле. Кроме того, наш опыт свидетельствует о высокой эффективности Фрагмина у беременных с сопутствующими поражениями сердца (имплантация клапанов), а также в комплексной терапии возможных шоковых и шокоподобных состояний. Что касается оптимизации профилактики, то в связи с выяснением новых форм тромбофилии (таких, например, как PAI-1) и роли фибринолиза на ранних этапах имплантации, нам представляется весьма многообещающим включение гирудотерапии в процесс подготовки пациенток в фертильном цикле.

Литература
1. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.,-2002.-25с.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999г. – 224с.
3. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.,-1999.-27с.
4. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. – 367с.
5. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.,-2002.-25с.
6. Arnout J., Wittevrongel C., Vanrusselt M., Vermylen J. Beta-2-glycoprotein I-dependent lupus anticoagulants form stable bivalent antibody beta-2-glycoprotein complexes on phospholipid surfaces. / Thromb. Haemost., 1998;79:79-86.
7. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. – Vol. 82. – N 2. – p. 601-610.
8. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. –Vol. 82. – N 2. – p. 634-641.
9. Donati M.B. et al. Coagulation Factors and Tumor Cell Biology: The Rolle of Tissue Factor // Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis J., 2003.- Vol. 33., Suupl. 1, – p. 22-25.
10. Falanga A. et al. Pathogenesis of thrombosis in cancer. // Thrombosis and Cancer, 2004. – p. 11-29.
11. Loscalzo J. Oxidative stress in endothelial cell dysfunction and thrombosis. // Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis J., 2002.- Vol. 32. N 5-6. – p. 359-360.
12. Robinson K. Homocysteine and vascular disease. 2000. p 447.
13. Samama M.M. et al. Biochemistry and clinical pharmacology of new anticoagulant agents. // Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis J., 2002.- Vol. 32. N 5-6. – p. 218-224.
14. Tufano A. et al. Polyunsatorated fatty acids, thrombosis and vascular disease // Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis J., 2002.- Vol. 32. N 5-6. – p. 2361-364.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?