Актуальность проблемы дисбиозов урогенитального тракта определяется не только наиболее высокой их распространенностью в практике акушера-гинеколога и неблагоприятным влиянием на течение и исходы беременности, но и сложностью ее решения в рамках одной медицинской специальности.
Если рассматривать общую тенденцию в современной клинической практике, то, как правило, мы наблюдаем три основных подхода. Первый, определяемый медицинскими стандартами и федеральными рекомендациями, довольно консервативен и в большей степени опирается на лечение обострений (манифестаций) воспалительного процесса, вызванного патогенной и условно-патогенной микрофлорой. Второй, так же как и первый, реализуется исключительно акушерами-гинекологами с привлечением средств и методов, включающих в себя лекарственные средства и пособия, направленные на нормализацию микрофлоры, химического гомеостаза слизистых оболочек, и топические иммуномодуляторы. И наконец, третий, довольно редко встречающийся подход — комплексное ведение пациентки группой специалистов (гастроэнтеролога, эндокринолога, аллерголога-иммунолога и проктолога) с учетом индивидуальных особенностей возникновения, течения заболевания и приоритета этиологических и патогенетических факторов данной группы нозологий.
Согласно мировой статистике, бактериальный вагиноз (БВ) занимает одно из первых мест среди заболеваний влагалища. Встречаемость его в популяции колеблется от 12% до 80% в зависимости от контингента обследованных женщин. Частота выявления заболевания у беременных достигает 37–40%. Та же картина характерна и для вульвовагинального кандидоза (ВВК): приблизительно 75% женщин переносят в течение жизни по крайней мере один эпизод этого заболевания, а у 40–50% из них развивается хотя бы один рецидив. Установить диагноз и провести лечение обострения — несложная задача для клинициста. Однако через некоторое время пациентка с высокой вероятностью возвращается к врачу с той же самой проблемой.
Что же является причиной длительного торпидного течения, распространенности в популяции и частого рецидивирования дисбиозов влагалища, в т. ч. и на фоне персистирующих вирусных инфекций урогенитального тракта?
С этим вопросом корреспондент «РМЖ» обратился к специалистам, занимающимся данной проблемой: сотруднику клинико-диагностического отделения лечебно-реабилитационного отдела ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России гинекологу к.м.н. Тамаре Николаевне Бебневой и аллергологу-иммунологу ФГБУ «Поликлиника № 3» к.м.н. Андрею Анатольевичу Дышковцу.
Принято считать, что проблема дисбиоза влагалища в большинстве случаев связана с частой сменой половых партнеров, частыми половыми контактами и т. д. А что еще может быть причиной развития этой патологии?
Т.Н. Бебнева: Прежде всего следует определить, что относится к дисбиозам влагалища. Этот собирательный термин включает в себя БВ, ВВК и неспецифический вагинит, который в последнее время называют аэробным вагинитом. При этом БВ занимает среди них лидирующие позиции. Одно из недавно проведенных исследований, в которое вошли 53 662 женщины, было посвящено изучению причин развития БВ. Среди факторов риска были выделены количество половых партнеров более 4 (58% обследованных), аборты в анамнезе (53,8%). Распространенность БВ была ниже среди пациенток, которые часто меняли белье (два раза в день; 36,9%), чем среди тех, кто менял его редко (раз в 2–4 дня; 57,6%), среди женщин, которые проводили гигиенические мероприятия чаще (40,2% против 53,9%). Высокая частота вагинальных половых актов, беременность в анамнезе, курение сигарет, оральный и анальный секс увеличивали риск развития БВ. В 50% случаев БВ встречался у женщин, у которых в анамнезе уже был эпизод БВ. Повышенный риск БВ наблюдался у женщин, имеющих половые контакты с женщинами. Как видно, основной причиной все-таки являются сексуальные связи и большое число половых партнеров.
Что касается ВВК, то это мультифакторное заболевание, в развитии которого участвуют несколько компонентов: дисбаланс микробиоты влагалища, рH влагалища, гормональная составляющая, сексуальная активность, предрасполагающие факторы, генетика и особенности штаммов гриба рода Candida. К предрасполагающим факторам следует отнести и снижение защитных сил организма. Отмечу, что после анаэробного бактериального вагиноза ВВК считается второй по распространенности вагинальной инфекцией, поражающей 75–80% женщин. Кстати, БВ и ВВК часто сочетаются, это еще раз косвенно указывает на нарушения в системе иммунной защиты слизистой оболочки влагалища. Здесь самое время передать слово иммунологу для более детального освещения причин и следствий, лежащих в основе этих нарушений.
А.А. Дышковец: Вполне справедливо будет утверждать, что почти во всех процессах воспалительного характера в организме человека иммунная система принимает то или иное участие. В частности, это касается и обсуждаемой нами сегодня проблемы. Говоря о БВ, клинические иммунологи рассматривают эту патологию скорее в глобальном плане, чем в узкоспециализированном. Возникновение целого ряда заболеваний вульвы, влагалища и шейки матки, вызванных патогенной и условно-патогенной микрофлорой, но обретающих новые свойства на фоне изменений экологических и социальных условий существования человека в современном мире, — одна из серьезнейших проблем, с которыми пришлось столкнуться в конце XX — начале XXI столетия. С известной долей уверенности причинами такого положения, помимо промискуитета, можно назвать и изменчивость микроорганизмов, диагностическую и лечебную агрессию, скученность населения, протезирование функции иммунной системы вакцинами, сыворотками, гормонами, модуляторами, эволюционную неподготовленность населения к научно-технической революции, снижение качества жизни и здоровья, постарение, неполноценное питание, усиление миграционных процессов.
Какова роль локального и системного иммунитета при воспалительных заболеваниях влагалища?
А.А. Дышковец: Результаты ряда исследований дают основание считать, что хронические воспалительные заболевания вульвы, влагалища и шейки матки сопровождаются не только изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы и митохондриальной оксидативной системе, но и нарушениями биоценоза влагалища и мукозальных факторов резистентности, зависимых, в свою очередь, от микрофлоры толстого кишечника, эндокринного статуса и кровообращения в области малого таза, обеспечивающих нормальный гомеостаз этой зоны организма. Помимо нормальной микрофлоры влагалища важную роль в поддержании противоинфекционной защиты органов репродуктивной системы женщины имеет локальный иммунитет слизистых оболочек, основным эффекторным звеном которого служит система иммуноглобулинов (Ig). Во влагалищном содержимом и в слизи цервикального канала выявлены Ig всех классов (A, G, M), однако преобладающим является IgA.
Являются ли вирусно-бактериальные ассоциации следствием нарушений иммунной защиты или, наоборот, их причиной?
Т.Н. Бебнева: В настоящее время в научной среде активно изучаются и обсуждаются причины персистенции инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ). Так вот одной из причин признан БВ. Разнообразие вагинальной микробиоты влагалища в сочетании с уменьшением относительной численности Lactobacillus spp. — фактор риска инфицирования и персистенции ВПЧ, а также развития предрака и рака шейки матки. Считается, что сиалидазы и другие вырабатываемые условно-патогенной флорой ферменты при БВ разрушают клетки многослойного плоского эпителия, таким образом создавая условия для инфицирования и персистенции ВПЧ-инфекции. Нельзя не сказать и о таком важном моменте, как эктопия шейки матки, которая является вариантом нормы, но в то же время и очень уязвимой зоной как для бактериальной, так и для вирусной инфекции, что способствует развитию хронического цервицита и препятствует нормальной эпителизации.
Сроки эпителизации могут значительно варьировать в зависимости от эндокринного статуса, приема комбинированных оральных контрацептивов, хронических воспалительных процессов, частоты половых контактов с разными партнерами. Подростки и молодые женщины имеют большую площадь эктопии по сравнению с женщинами более позднего репродуктивного возраста, и под цилиндрическим эпителием находится большое число резервных клеток, являющихся мишенью для ВПЧ.
А.А. Дышковец: Следует признать, что БВ может возникать вследствие нарушений мукозального иммунитета, биоценоза влагалища и сбоев в работе оксидативной системы, а также самостоятельно стать причиной нарушений, приводящих к переходу субклинических форм персистирующих вирусных инфекций урогенитального тракта в клинические. Если мы говорим о персистирующих вирусных инфекциях, вызванных ВПЧ и герпесвирусами, то здесь ситуация гораздо сложнее, чем при бактериальной инфекции, так как данные типы вирусов имеют способность уходить из-под контроля иммунной системы. Поясню это на примере папилломавирусной инфекции.
Основными механизмами защиты организма в условиях «уклонения» ВПЧ от иммунного ответа могут быть: наличие антител (секреторный IgA — sIgA) в цервикальной слизи к основному белку капсида L1 (мукозальный иммунитет); стимуляция клеточных компонентов, участвующих в распознавании и эффекторных реакциях (адаптивный клеточный иммунитет); выработка цитокинов кератиноцитами (врожденный клеточный иммунитет).
Среди цитокинов основными являются:
трансформирующий фактор роста β (TGF-β), который является элементом обратной регуляции иммунного ответа, и прежде всего воспалительной реакции;
фактор некроза опухоли α (TNF-α) — один из самых важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов, включая вирусы;
интерлейкины (IL), например IL-1, которые обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа;
интерфероны I типа (IFN-α и IFN-β), оказывающие цитопатический эффект, и II типа (IFN-γ) — обеспечивающие поляризацию иммунного ответа Th1/Th2 (T-клеточный иммунный ответ / В-клеточный (гуморальный) ответ).
При сочетании БВ с ВПЧ-инфекцией значительно снижается вероятность естественной элиминации вирусных частиц и возрастает риск развития ассоциированной патологии, в т. ч. и экзофитных кондилом, интраэпителиальной дисплазии, плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии. При этом нарушение влагалищного микробиоценоза также может привести к активации неопластических процессов в цервиковагинальной зоне.
Большинство инфекционных агентов, способных вызывать длительное вялотекущее хроническое воспаление, «избегают» контроля иммунной системы, создавая ситуацию неполноценного иммунного ответа. Данная картина характерна для персистенции ВПЧ и вируса простого герпеса, а также вирусно-бактериальных ассоциаций. При этом не стоит забывать, что с каждым рецидивом (тех инфекций, у которых существует рецидивный сценарий) степень нарушения функций иммунной системы может нарастать. Вопрос об инфекционных ассоциациях ставился относительно инфекций, передаваемых половым путем, очень давно, как причине неэффективности антибактериальной терапии. В настоящее время появились дополнительные объяснения торпидности подобных состояний. К ним относят:
формирование бактериально-лимфоцитарных пленок при БВ. Это один из механизмов защиты бактерий от окружающей среды, в т. ч. и иммунной системы. Биопленка — единый многоклеточный организм с присущим ему циклом развития и кооперативным поведением составляющих его особей, что координируется системой Quorum sensing, основанной на социальном поведении членов микробного сообщества;
возникновение интерферонорезистентности при длительном применении системных препаратов интерферона и индукторов интерферона.
Исследования, касающиеся роли бактериальных ассоциаций, до сих пор не дают ответов на существующие и вновь возникающие вопросы.
С учетом вышесказанного является ли основной концепцией в лечении БВ, ВВК и других дисбиотических состояний использование не только антибактериальных и противогрибковых препаратов, но и препаратов, улучшающих состояние иммунной защиты?
Т.Н. Бебнева: В случае диагностики одного из вышеперечисленных дисбиозов, но при этом в сочетании с вирусной инфекцией, целесообразно после коррекции последних рекомендовать противовирусные препараты. Одним из таких препаратов является глицирризиновая кислота, которая обладает рядом эффектов: противовирусным действием на разные типы ДНК и РНК вирусов in vitro
и in vivo (Varicella zoster; вирус простого герпеса 1 и 2 типов; цитомегаловирус, различные типы ВПЧ, в т. ч. онкогенные). Активированная глицирризиновая кислота прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки. Кроме того, обладает противовоспалительной активностью, сочетающейся со стимулирующим влиянием на гуморальные и клеточные факторы иммунитета. Важно также отметить ее регенерирующее действие, обусловленное улучшением репарации кожи и слизистых шейки матки и влагалища. Учитывая, что рецидивы БВ встречаются в 30% случаев в первые 3–6 мес. после лечения, важно понимать необходимость назначения препаратов, которые обладают вышеперечисленными свойствами.
А.А. Дышковец: Концепция применения системных иммуномодуляторов «по умолчанию» для БВ неприемлема. Важен дифференцированный подход и разделение средств иммунокоррекции с учетом их точек приложения и выраженности системного действия. Концепция иммунокорригирующей терапии БВ должна опираться прежде всего на комплексный подход с выделением в общем алгоритме поэтапных приоритетов этиотропного лечения, подключения к терапии смежных специалистов при появляющихся к этому объективных показаниях.
В связи с вышесказанным перед клиницистом возникают два вопроса: о необходимости коррекции и выборе метода коррекции описанных нарушений слизистых влагалища и шейки матки у пациенток с персистирующими и манифестирующими вирусными инфекциями на фоне дисбиоза влагалища. Справедливости ради стоит отметить, что многопричинность патологических процессов, возникающих параллельно или последовательно и усугубляющих течение БВ, априори обусловливает сложность выбора средств коррекции, так как по-настоящему универсальных средств с достаточным уровнем доказательности на сегодняшний день не существует. Использование средств системной иммунокоррекции требует взвешенного и обоснованного подхода. Большинство иммуномодуляторов для парентерального и энтерального приема имеют ряд существенных ограничений и недостаточную доказательную базу по вышеуказанным нозологиям. Поэтому в большинстве случаев целесообразно использовать лекарственные средства топической направленности, т. е. действующие непосредственно в очаге воспаления, а применение системных средств тщательно обосновывать.
В настоящее время принято выделять следующие группы топических лекарственных средств.
Биотерапевтические препараты: биомассы лакто- или бифидобактерий в активном или лиофилизированном состоянии (ацилакт, лактобактерин, бифидумбактерин, бифидин). Ограничением биотерапевтических препаратов, используемых в настоящее время в акушерстве и гинекологии для коррекции состояния микрофлоры влагалища, является то, что они содержат штаммы бифидобактерий или лактобактерий, выделенные из кишечника людей. При попадании в нехарактерную для их обитания нишу (влагалище) эти микроорганизмы, обладающие слабой адгезивной активностью по отношению к вагинальным эпителиоцитам, не в состоянии прижиться там на продолжительное время.
Комбинированные препараты, например гель с молочной кислотой и метронидазолом. Однако при их использовании корректируются лишь нарушения в оксидативной системе и частично в микробиоте, а применение ограничено во времени.
Монопрепараты с комплексным действием. Активированная глицирризиновая кислота (спрей Эпиген интим) нормализует локальное соотношение цитокинов Th1 и Th2, снижает уровень IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-α до оптимальных значений, повышает содержание IL-4, IL-10, уменьшает концентрацию IgG и увеличивает концентрацию IgА и IgМ, оказывает противовирусное действие (прерывает репликацию вируса на ранней стадии и потенцирует выход вириона из капсида) и противовоспалительное действие (тормозит выброс кининов и простагландина). Применение практически не имеет ограничений по длительности и не зависит от фазы воспаления. Хорошо комбинируется с препаратами других групп вплоть до синергетического эффекта. Регенерирующее действие обеспечивает восстановление целостности слизистой и ее функциональной активности. Средство показано как для лечения, так и для профилактики рецидивов генитальных инфекций.
Топические иммуномодуляторы:
а) цитокиновые: суперлимф (стандартизированный комплекс цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, фактора ингибирующего миграцию фагоцитов, трансформирующего фактора роста). Усиливает функциональную активность макрофагов и пролиферативную активность фибробластов, активирует выход лизосомальных ферментов. Однако максимальную эффективность он проявляет лишь в присутствии вирусного или бактериального агентов, а также не показан для профилактического применения;
б) интерфероны: генферон и виферон (интерферон альфа-2b). Подавляют репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Иммуномодулирующие свойства интерферона альфа-2b, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов, увеличение специфической цитотоксичности лимфоцитов к клеткам-мишеням, обусловливают его опосредованную антибактериальную активность;
в) синтетические, например полиоксидоний (суппозитории). Эффект препарата обеспечивается прямой активацией фагоцитов и естественных киллеров, а также стимуляцией антителообразования.
Две последние подгруппы препаратов правильнее было бы отнести к условно-топическим препаратам, так как ввиду особенностей механизма действия их эффекты не могут быть строго ограничены зоной слизистой оболочки.
Выше приведены лишь основные группы препаратов. И список этот постоянно пополняется. Еще раз отметим, что речь идет о топических лекарственных средствах, почти не имеющих ограничений в применении там, где системные иммуномодуляторы противопоказаны.
Из системных препаратов узкой направленности перспективны в использовании лечебные вакцины. В прошлом довольно эффективными показали себя солкотриховак и уросолкотриховак. Из современных — мукозальная вакцина, способствующая продукции антигенспецифического IgA слизистой оболочки и IgG крови на уровнях, способных вызывать эффективную иммунную индукцию (пока это только экспериментальные разработки и результаты клинических испытаний еще недоступны).
При выборе препаратов для лечения БВ необходимо строго обосновывать назначение системных иммуномодуляторов, режим дозирования и длительность применения, а также учитывать показания и доказанную эффективность применения этой группы препаратов. При обследовании пациенток с БВ следует обязательно уточнять частоту и длительность использования иммуномодуляторов, которые, возможно, назначались ранее, но по другим показаниям.
Важная особенность топических иммуно- и биопрепаратов заключается в том, что их можно назначать как с профилактической, так и с лечебной целью. Длительность их применения обусловлена лишь эффективностью и клиническими показаниями. Более широкие показания и хорошая сочетаемость с препаратами других групп делают топические иммуномодуляторы приоритетными при хроническом воспалении. Низкий риск возникновения нежелательных эффектов со стороны системного иммунного ответа, других органов и систем, чувствительных к регуляторам воспаления, ставит эти препараты в ряд средств с высоким индексом безопасности.
На сегодняшний день ситуация с выбором препаратов осложняется тем, что не существует стандартизированной общепринятой и общедоступной методики оценки состояния мукозального иммунитета влагалища. Современные разработки, такие, например, как «Способ оценки состояния мукозального иммунитета при урогенитальной инфекции у беременных», остаются лишь научными разработками. Проблемой является даже простое определение sIgA в вагинальной слизи, не говоря уже о стандартном методе оценки микробиоты влагалища. Споры о «золотом стандарте» оценки БВ ведутся по настоящее время. Клинические критерии БВ (критерии Амселя), микроскопический метод с оценкой баллов по Nugent, микроскопический метод в соответствии со шкалой Ison — Hay являются косвенными, оставляют много неразрешенных вопросов и применяются с неодинаковой частотой в разных медицинских сообществах. Новые молекулярные технологии, такие как пиросеквенирование, MALDI-TOF масс-спектрометрия, техники ДНК-микрочипов, являются более перспективными для изучения микрофлоры влагалища в норме и при патологии, но они малодоступны для обычного клинициста.
В заключение еще раз хотелось бы акцентировать внимание на том, что эффективное лечение дисбиотических состояний влагалища на современном этапе, безусловно, невозможно без комплексного подхода: патогенетического медикаментозного лечения с учетом фазы течения заболевания, изменения режима и рациона питания, образа жизни и половых отношений. Особое внимание следует уделять ведению и контролю периода реабилитации, профилактике повторных обострений.
Благодарность
Редакция благодарит компанию «Инвар» за помощь в организации и проведении интервью.
Acknowledgment
Editorial Board is grateful to LLC “Invar” for the assistance to organize and manage the interview.
