Сахарный диабет (СД) оказывает негативное воздействие на репродуктивную систему женщины посредством различных патогенетических механизмов [9]. Развившийся в детском возрасте СД, нередко становится причиной как первичной, так и вторичной аменореи [4]. В “доинсулиновый период” у девушек, страдающих СД I типа, менструации были редкостью, а гипогонадизм и первичное бесплодие наблюдались у 90% [11].
Среди основных нарушений менструального цикла (МЦ) олигоменорея и аменорея встречаются у больных СД в три раза чаще, чем у здоровых девушек и женщин [14]. При этом у 77% больных СД I типа выявляются поликистозные изменения в яичниках, а индекс массы тела существенно превышает таковой у аналогичных пациенток с регулярным МЦ [8]. Всего 11% женщин с СД I типа не имеют какой–либо гинекологической патологии и указывают на своевременное начало менархе [7].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности коррекции доз инсулинов и использования дидрогестерона (Дюфастона) в регуляции менструального цикла у девочек с СД I типа, с различным уровнем метаболического контроля заболевания.
Материалы и методы
29 девочек с СД I типа в зависимости от компенсации основного заболевания были распределены на 2 группы.
I группа – 17 девочек в возрасте от 13 до 18 лет (среднее 14,9±0,6 лет). 13 девочек были старше 15 лет, из них 4 достигли 18–летнего возраста. В исходном цикле обследования у больных данной группы индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил – 20,8±0,7 кг/м2; HbA1c 6,9±1,2%; базальный уровень эстрадиола (Э2) в сыворотке крови – 278,6±54,1 пмоль/л; прогестерона (П) – 1,2±0,4 нмоль/л. У больных имелась олигоменорея, у 1 – вторичная аменорея, у 7 – регулярный МЦ, но с выраженной недостаточностью лютеиновой фазы цикла. У 10 девочек физическое развитие (ФР) было расценено, как соответствующее возрастным нормативам. Задержка ФР выявлена у 4 больных, опережение показателей физического развития (ОФР), обусловленное избыточной массой тела, – у 3 девочек. Коррекция менструального цикла проводилась препаратом Дюфастон (дидрогестерон – 10 мг, “Солвей Фарма”). Препарат назначался с 11 по 25 день МЦ по 1 таблетке 2 раза в день при сохраненном ритме менструаций, либо по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней, начиная с 45 дня цикла на фоне “задержки” менструации.
II группа – 12 девочек в возрасте 13–15 лет, имевших на момент обследования СД в стадии декомпенсации (средний уровень HbA1c – 9,9±0,3%; средние показатели гликемии натощак – 14,3±2,8 ммоль/л, глюкозурия, ацетонурия). ИМТ составил 19,4±0,4 кг/м2. Задержка физического развития (ЗФР), обусловленная дефицитом массы тела при соответствующем возрасту росте, была выявлена у 8 больных. Половое созревание (ПС) было расценено нормальным у 7, запоздалым – у 5 больных. У 3 девочек в возрасте 13–14 лет имелось выраженное недоразвитие молочных желез, у 2 больных 15 лет менархе наступило в год обследования. У 11 больных были диагностированы нарушения МЦ по типу олигоменореи, у 1 девочки выявлялась выраженная недостаточность лютеиновой фазы МЦ на фоне сохраненного ритма менструаций. Базальный уровень эстрадиола в сыворотке крови, определяемый на 5–7 день МЦ, у 11 больных в среднем составил 134,0±34,2 пмоль/л. Что касается базального уровня П, то он не превышал значений, характерных для девочек 12–летнего возраста (0,7±0,3 нмоль/л). Учитывая выраженную декомпенсацию основного заболевания в данной группе больных, лечебное воздействие было ограничено подбором доз инсулинов: увеличением дозы инсулина продленного действия на 2–4 ЕД в сутки, короткого действия – от 2 до 6 ЕД.
На момент обследования все девочки обеих групп получали базис–болюсную инсулинотерапию (среднесуточная доза инсулинов короткого и продленного действия составила 1,2±0,4 ЕД/кг массы тела). Сравнительный анализ результатов проводимой терапии осуществлялся через 3 и 6 мес. Основными показателями при оценке эффективности терапии служили: уровень HbA1c (%), ИМТ (кг/м2), содержание Э2 и П в сыворотке крови, результаты измерения базальной температуры. Кроме того, учитывалась клиническая эффективность проводимого лечения.
Результаты и обсуждение
Детальный анализ гормонального профиля обследованных девочек выявил широкий разброс индивидуальных значений содержания эстрадиола (от 64,0 до 387,0 пмоль/л) и прогестерона (от 0,4 до 2,2 нмоль/л). Среди девочек с гипоэстрогенемией преобладали больные с СД в фазе декомпенсации (II группа). Так, логнормальное распределение содержания эстрадиола у них составило – 64–168 пмоль/л. Значения базальной концентрации прогестерона у 16 девочек существенно не отличались от возрастных нормативов, а в 12 случаях его содержание колебалось от 0,4 до 0,8 нмоль/л, что свидетельствовало о наличии исходной гипопрогестеронемии.
В группе больных, получавших только инсулинотерапию, суточная доза инсулина короткого действия через 3 мес лечения в среднем повысилась на 4–6 ЕД, а инсулина продленного действия – постепенно возрастала, составив в среднем через 3 мес лечения – 22,0±2,0 ЕД, а через 6 мес – 24,0±1,5 ЕД.
На фоне проводимой терапии отмечалось заметное улучшение общего самочувствия больных, а также положительная динамика ИМТ. Так, если ИМТ в начале обследования в среднем составлял 19,4±0,4 кг/м2, то через 3 мес он увеличился до 20,2±1,0 кг/м2, а через 6 мес – 21,4±0,8 кг/м2 (p<0,05).
Анализ клинической эффективности коррекции доз инсулина с целью регуляции МЦ позволил выявить следующее: к концу 3–го мес у 5 девочек с олигоменореей было отмечено восстановление регулярности МЦ, однако ановуляторного характера. К концу 6–го мес терапии у 11 девочек отмечалось восстановление самостоятельного ритма менструаций, и у 4 больных данные базальной температуры и уровней П в сыворотке крови свидетельствовали о наличии 2–х фазного МЦ (в 3 случаях с гиполютеиновым компонентом). У 1 больной была отмечена полноценная 2–х фазная базальная температура.
Нарушение МЦ по типу олигоменореи сохранились лишь у 1 девочки (при показателях гликемии натощак – 7,9±0,4 ммоль/л; HbA1c – 7,6%). Однако содержание эстрадиола и прогестерона в плазме крови у этой больной к 6–му мес терапии достигло нормативных значений (Э2 – 214 пмоль/л и П – 1,2 нмоль/л).
Данные основных лабораторных показателей на фоне коррекции доз инсулина в обследуемой группе представлены в табл. 1. На фоне коррекции доз инсулина отмечалось улучшение метаболического контроля диабета. Позитивное влияние интенсифицированного режима инсулинотерапии на гормонсинтетическую функцию яичников характеризовалось достоверным увеличением уровней Э2 и П в сыворотке крови обследуемых. Так, средние значения содержания Э2 через 6 мес терапии достоверно увеличились на 53,7% (p<0,05). Концентрация П в сыворотке крови спустя 6 мес терапии достигла уровня 1,4±0,4 (0,6–2,4) нмоль/л (p<0,05), что превысило исходное значение на 69,2%.
В ходе исследования в группе девочек, получавших препарат Дюфастон, течение СД оставалось стабильным. Уровень глюкозы и содержание гликированного гемоглобина практически не изменились. Следует отметить отсутствие заметных колебаний массы тела на фоне приема Дюфастона, в том числе и у 2 больных с повышенным аппетитом в первые месяцы лечения. ИМТ в исходном цикле обследования в среднем составил 20,8±0,7 кг/м2, а спустя 6 мес лечения – 21,0±0,4кг/м2.
Анализ данных базальной температуры у 11 больных к концу 3–го мес лечения Дюфастоном свидетельствовал о наличии овуляторного МЦ. Ановуляторный МЦ сохранялся у 6 больных. Спустя 6 мес терапии овуляторные МЦ регистрировались у 15 больных; у 2–х базальная температура выявила его ановуляторный характер.
Данные гормонального обследования выявили у 12 девочек уровень эстрадиола, соответствующий показателям здоровых сверстниц, и лишь в 5 случаях его уровень оказался ниже минимальных нормативных значений. Прием Дюфастона сопровождался достоверным повышением содержания как эстрадиола, так и прогестерона в плазме крови до уровня показателей соответствующих возрастных нормативов. Концентрация эстрадиола повысилась с 278,0±53,0 до 326±48,0 нмоль/л, прогестерона – с 1,2±0,2 до 2,8±0,4 нмоль/л.
Как отмечалось ранее, около трети женщин, больных СД I типа, имеют те или иные нарушения менструального цикла на фоне умеренного или выраженного дефицита эстрогенов [1]. Мнения клиницистов относительно лекарственной терапии с целью коррекции задержки полового созревания, нарушений МЦ очень разноречивы и схожи лишь в основных позициях. Первым непременным условием терапии является стойкая компенсация основного заболевания [20]. Компенсация основного заболевания у девушек с СД I типа может быть достигнута только с учетом тех особенностей, которые присущи периоду полового созревания. Вследствие того, что у девочек с диабетом чувствительность к инсулину несколько ниже, чем у мальчиков, в препубертатном периоде им требуется на 13,6% больше инсулина [15]. По мере того, как девочки проходят период полового созревания, их потребности в инсулине возрастают. Это необходимо для компенсации повышения контринсулярного гормона роста. В начале полового созревания (стадия Таnner–1) потребность в инсулине составляет 0,7 ЕД/кг массы тела в сутки с максимальной потребностью в нем после ночного сна, так как именно во время сна секреция основных гормонов пубертатного периода (СТГ, ФСГ) максимальна [13]. На пике ПС потребность в инсулине у девушек составляет около 2 ЕД/кг массы тела в день. Когда девушка приближается к стадии Tanner–4 (почти полное половое созревание, но менструации еще нет), потребность организма в инсулине возвращается к уровню 0,6 ЕД/кг массы тела. Так как в 12–14 лет у девочек полностью завершается скачок роста, а содержание основного континсулярного гормона (соматотропного) в сыворотке крови существенно снижается, это приводит к повышению чувствительности мышечной ткани к инсулину и снижению потребности в нем. Однако у девушек и женщин с сохраненной функцией яичников потребность в инсулине транзиторно возрастает до 0,7 ЕД/кг в лютеиновую фазу МЦ [13,19]. Следует учитывать, что колебания потребности в инсулине отмечаемые в течение МЦ, в большей степени обусловлены контринсулярным действием прогестерона [13,16]. Более чем у 40% женщин отмечено повышение содержания глюкозы в крови и моче во вторую фазу менструального цикла, а у 28%, напротив, наблюдается гипогликемия [10]. В норме у здоровых женщин в этот период происходит повышение синтеза инсулина, а больные СД обязательно должны проводить адекватную коррекцию доз инсулина в предменструальный период [10,19].
Таким образом, коррекция доз инсулина, направленная на стабильную компенсацию диабета является первым и чрезвычайно важным этапом в лечении девочек, больных СД I типа. Учитывая обратимость процессов нарушений репродуктивной функции, у большинства женщин с СД, по мере компенсации метаболических нарушений, необходимо поддержание строгого контроля гликемии не менее 6 мес. Интенсифицированная инсулинотерапия является важнейшим компонентом в коррекции яичниковой недостаточности при СД I типа [5]. К сожалению, в большинстве случаев у больных СД I типа с нарушениями менструального цикла коррекции только углеводного обмена недостаточно. Однако довольно сложно решить вопрос о применении гормональной терапии у девушек–подростков, учитывая тормозящее влияние многих препаратов, содержащих половые стероиды, на гипоталамо–гипофизарную систему [3,6,18]. Известно, что синтетические эстрогены и прогестагены 1 и 2 поколения, входящие в состав комбинированных оральных контрацептивов, могут существенно ухудшать углеводный обмен. Вместе с тем доказано, что дидрогестерон обладает нейтральным действием на углеводный обмен. Кроме того, дидрогестерон сохраняет положительный эффект эстрогенов на метаболизм углеводов [2]. И именно дидрогестерон наиболее приемлем в подростковом периоде, так как он не блокирует овуляцию и таким образом не оказывает негативного воздействия на процессы становления репродуктивной системы. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности дидрогестерона в коррекции МЦ у девочек с СД I типа. Очевидное преимущество препарата Дюфастон – отсутствие его влияния на углеводный обмен и массу тела больных с СД I типа.
Выводы
При выборе метода коррекции нарушений МЦ следует руководствоваться тем, что у девочек в возрасте до 15 лет, находящихся в стадии декомпенсации СД, имеющих выраженную гипоэстрогенемию, лечение предпочтительно начинать с тщательного подбора доз инсулинов с целью оптимальной компенсации заболевания. Квалифицированное ведение данной категории больных позволяет нормализовать нарушения МЦ без использования гормональной терапии у 91,6% пациенток.
Улучшение углеводного обмена (снижение HbA1c %) путем тщательной коррекции доз инсулинов оказывает положительное влияние на функцию яичников у девочек с исходно декомпенсированным СД.
Оценка результатов гормонального лечения показала эффективность применения дидрогестерона (Дюфастона) в коррекции нарушений МЦ у девочек с СД I–го типа. Дюфастон может являться препаратом выбора для коррекции МЦ у девочек с СД I типа, особенно пубертатного и подросткового возраста. На фоне его применения было установлено быстрое восстановление полноценного МЦ у 100% больных, при отсутствии отрицательного влияния на углеводный обмен (HbA1c%) и массу тела. Терапия Дюфастоном у данной категории больных способствовала нормализации функции яичников и повышению уровня Э2 в сыворотке крови на 17,3%.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Дидрогестерон –
Дюфастон (торговое название)
(Solvay Pharma)
1. Каримова О.А. Функциональное состояние яичников при сахарном диабете // Пробл. эндокринологии. – 1983. – Т. 29, №–6. – С. 3–5.
2. Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А., Чазова Т.Е. Особенности заместительной гормональной терапии у женщин с эндокринными заболеваниями // Русский Медицинский Журнал.– 2000.– Т.8, №–18(119).– С.764–767.
3. Матвеева Л.С., Бердыклычева А.А., Стекольщикова О.Д. Репродуктивная функция у женщин с ИЗСД // Пробл. эндокринологии. – 1994. – Т. 40, №–1. – С. 52–56.
4. Набухотный Т.К., Пахольчук Т.Н. Становление репродуктивной системы у детей, страдающих тяжелой формой сахарного диабета // Пробл. эндокринологии. – 1991. – Т. 37, №–4. – С. 15–17.
5. Начинкина Ю.О. Гормональная функция яичников женщин, больных СД 1–го типа: Дис. . . . канд. мед. наук. – СПб., 1994. – С. 58–79.
6. Поляк С.Ш., Осташевская М.И. Генеративная функция и диспансерное наблюдение девушек, страдающих аменореей и сахарным диабетом // Вопр. охраны материнства и детства. – 1987. – Т. 32, №–5. – С. 57–59.
7. Стекольщикова О.Д., Григорян О.Р. Структура гинекологических заболеваний у женщин, страдающих сахарным диабетом // Акушерство и гинекология. – 1998. – №–3. – С. 41–45.
8. Adcock CJ, Perry LA, Lindsell DR, Taylor AM, Holly LM, Jones J, Dunger DB. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycamic control and weight gain // Diabet Med. – 1994. – V. 11, №–5. – Р. 465–470.
9. Bitar M.S. The role of catecholamines in the etiology of infertility in diabetes mellitus // Life Sci. – 1997. – V.61, №–1. – Р. 65–73.
10. Cawood E.H.H., Bancroft J., Steel J.M. Perimenstrual symptoms in women with Diabetes Mellitus and relationship to diabetes control // Diabetes Medicine. – 1993. – V. 10. – Р. 444–448.
11. Djursing H. Hipotalamic–pituitary–gonadal function in insulin treated diabetic women with and without amenorrhea // Dan Med Bull. – 1987. – V. 34, №–3. – Р. 139–147.
12. Holl R.W., Grabert M., Sorgo W. et all. Contributions of age, gender and insulin administration to weight gain in subjects with IDDM // Diabetologia. – 1998. – V. 41, №–5. – Р. 542–547.
13. Jovanovic– Peterson L. Hormone replacement therapy and diabetes // Clin. Diabet. – 1996. – V. 142. – Р. 146–151.
14. Karen Kjaer, Claus Hagen, Steen H. Sando, Ole Eshos. Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an unselected group of women with IDDM compared to controls // J. Clin Endocrin and Metabol. – 1992. – V. 75, №–2. – Р. 524–529.
15. Komulainen J., Akerblom H.K., Lounamaa R., Knip M. Prepubertal girls with insulin–dependent diabetes mellitus have higher exogenous insulin requirement than boys. Childhood Diabetes in Finland Study Group // Eur. J. Pediatr. – 1998. – V. 157, №–9. – Р. 708–711.
16. Maberg E., Kallind M., Lins P.E., Adamson U. Day–to–day variation of insulin sensitivity in patients with type I diabetes: role of gender and menstrual cycle // Diab Med. – 1995. – V. 12, №–3. – Р. 224–228.
17. Mortensen H.B. Practical aspects of managing diabetes in adоlescents // Acta. Pediatr. Suppl. – 1998. – V. 425. – Р. 72–76.
18. Shering A.G. Hormone Replacement Therapy and the Menopause. – 1997. – Р. 86–87.
19. Widom B., Diamond M.P., Simonoson D.C. Alterations in glucose metabolism during menstrual cycle in women with IDDM // Diabetes Care. – 1992. – V.15, № – 2. – Р. 213–220.
20. Yeshaya A., Orviero R., Dicker D., Karp M., Ben–Rafael Z. Menstrual characteristics of women suffering from Insulin–Dependent Diabetes Mellitus // Int. J. Fertil. – 1995. – V. 40, № – 5. – Р. 269–273.
