Эффективность комбинированной терапии комплексом противомикробных пептидов и цитокинов и природным антикоагулянтом прямого действия у пациенток с эндометриальным бесплодием: первые результаты сравнительного исследования

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Эффективность комбинированной терапии комплексом противомикробных пептидов и цитокинов и природным антикоагулянтом прямого действия у пациенток с эндометриальным бесплодием: первые результаты сравнительного исследования

Гинекология Акушерство

979

31 мая 2024

ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия

ООО «Клиника современных технологий «Садко», Нижний Новгород, Российская Федерация

ГБУЗ НО «Городская больница No 35», г. Н. Новгорода, Нижний Новгород, Российская Федерация

Цель исследования: оценить эффективность комбинированного применения комплекса противомикробных пептидов и цитокинов и природного антикоагулянта прямого действия у пациенток с эндометриальным бесплодием на фоне «тонкого» эндометрия.

Материал и методы: проведено сравнительное исследование. В основной группе пациенток (n=25) лечебно-восстановительные мероприятия проводились с применением препарата, содержащего комплекс противомикробных пептидов и цитокинов (свечи 25 ЕД вагинально и ректально, чередуя, в течение 40 дней), в комбинации с природным антикоагулянтом прямого действия (перорально по 2 капсулы 3 р/сут в течение 20 дней). До начала терапии и через 3 менструальных цикла после окончания лечения в основной группе измерялись уровни биомаркера в менструальной крови (провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (ИЛ-6)), толщина эндометрия (параметр М-эхо), оценивалась его эхоструктура, данные гистероскопии и оптической спектроскопии. Наблюдение за пациентками продолжалось в течение 6 мес. после лечения. Проведены анализ и сравнение репродуктивных исходов у пациенток основной группы, получавших исследуемые препараты, и в ретроспективной группе сравнения (n=56), в которой пациентки получали традиционную циклическую гормональную терапию и курс системной магнитотерапии.

Результаты исследования: после курса лечения в основной группе больных отмечена тенденция к увеличению уровня ИЛ-6 в менструальной крови, рост толщины эндометрия (М-эхо) до оптимальных величин, а также увеличение параметров оксигенации и пролиферативной способности эндометрия по данным оптической спектроскопии. У женщин основной группы, получавших исследуемые препараты, беременность наступила в 44±7,9% случаев, тогда как в группе сравнения — в 38±5,9% случаев (р=0,2).

Заключение: показана эффективность комбинированного применения препаратов с антимикробными пептидами, цитокинами и природным антикоагулянтом прямого действия при лечении эндометриального бесплодия на фоне «тонкого» эндометрия. Увеличение уровня ИЛ-6 в менструальной крови у пациенток основной группы может стать свидетельством активизации воспалительной реакции со стороны эндометрия («излечение через обострение»). Необходимо продолжить исследования с большей выборкой пациенток и оценкой ряда дополнительных параметров (микроциркуляция, рецепторная чувствительность ткани), которые характеризуют другие звенья патогенеза эндометриальной дисфункции.

Ключевые слова: тонкий эндометрий, эндометриальный фактор бесплодия, биомаркеры менструальной крови, ультразвуковая диагностика, оптическая спектроскопия, комплекс антимикробных пептидов и цитокинов, природные антикоагулянты прямого действия.

T.M. Motovilova^1,2, V.Yu. Simakova², T.S. Kachalina¹, L.V. Borovkova¹, I.V. Ponomareva^2, I.V. Martiantseva^2, I.A. Kruglova3, V.F. Lazukin1, M.D. Bogomolova1, D.A. Kazarinova1

¹Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russian Federation

²Clinic of Modern Technologies "Sadko" LLC, Nizhny Novgorod, Russian Federation

³City Hospital No. 35, Nizhny Novgorod, Russian Federation

Aim: to evaluate the efficacy concerning the combined use of a complex including antimicrobial peptides and cytokines and a natural direct oral anticoagulant in female patients with endometriosis-associated infertility in the setting of thin endometrium.

Patients and Methods: the article presents a conducted comparative study. The main group (n=25) included therapeutic and restorative measures using a drug containing the complex of antimicrobial peptides and cytokines (vaginal suppositories 25U vaginally and rectally, alternating, for 40 days) in combination with natural direct oral anticoagulant (2 capsules per os, 3 times daily, for 20 days). Before the therapy initiation and 3 menstrual cycles after the treatment, biomarker levels in menstruation (proinflammatory cytokine IL-6), endometrial thickness (endometrial echo parameter) were measured in the main group, where its echostructure, hysteroscopy and optical spectroscopy data were also evaluated. The follow-up was lasting for 6 months after the treatment. The analysis and comparison of reproductive outcomes were conducted in the main group receiving the studied drugs and in the retrospective comparison group (n=56), which received traditional cyclic hormone therapy and a course of systemic magnet therapy.

Results: after the treatment course in the main group, there was a tendency to the IL-6 increase in menstrualtion, an increase in endometrial thickness (endometrial echo) to optimal values, as well as an increase in the parameters of endometrial oxygen consumption and its proliferative ability according to optical spectroscopy. In the main group who received the studied drugs, pregnancy occurred in 44±7.9% of cases, whereas in the comparison group — in 38±5.9% (p=0.2).

Conclusion: the article has shown the combined use efficacy of drugs with antimicrobial peptides, cytokines and the natural direct oral anticoagulant in the treatment of endometriosis-associated infertility in the setting of thin endometrium. An increase in the IL-6 level in menstruation of the main group may indicate an inflammatory response activation from the endometrium ("cure through exacerbation"). It is necessary to continue research with a larger sample of patients and an assessment of additional parameters (microcirculation, tissue sensitivity) that characterize other links in the pathogenesis of endometriosis.

Keywords: thin endometrium, endometriosis-associated infertility, menstruation biomarkers, diagnostic ultrasound, optical spectroscopy, complex of antimicrobial peptides and cytokines, natural direct oral anticoagulants.

For citation: Motovilova T.M., Simakova V.Yu., Kachalina T.S., Borovkova L.V., Ponomareva I.V., Martiantseva I.V., Kruglova I.A., Lazukin V.F., Bogomolova M.D., Kazarinova D.A. The effectiveness of combination therapy with a complex of antimicrobial peptides and cytokines and a natural direct-acting anticoagulant in patients with endometrial infertility: first results of a comparative study. Russian Journal of Woman and Child Health. 2024;7(2):155–162 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-2-11.

Для цитирования: Мотовилова Т.М., Симакова В.Ю., Качалина Т.С., Боровкова Л.В., Пономарева И.В., Мартьянцева И.В., Круглова И.А., Лазукин В.Ф., Богомолова М.Д., Казаринова Д.А. Эффективность комбинированной терапии комплексом противомикробных пептидов и цитокинов и природным антикоагулянтом прямого действия у пациенток с эндометриальным бесплодием: первые результаты сравнительного исследования. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(2):155-162. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-2-11.

Введение

Говоря о многообразии факторов женской инфертильности, стоит отметить значение аспекта несостоятельности ткани слизистой полости матки, что в первую очередь ассоциировано с персистирующим воспалительным процессом [1–3]. Реализация патологического процесса в эндометрии подразумевает формирование основы его структурно-функциональной недостаточности, что проявляется нарушениями субэндометриального кровотока, неполноценной регенерацией ткани, а также неадекватной рецепторной чувствительностью. В настоящее время активно изучаются особенности влияния различных факторов на результативность процесса имплантации [4]. Согласно распространенной на сегодняшний день точке зрения имплантация может быть рассмотрена как процесс, во многом сходный с воспалительным, поскольку в нем принимают активное участие сосудистые и иммунные механизмы. Ряд исследований это подтверждает, демонстрируя, что успех имплантации в том числе определяется балансом между действием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Кроме того, заслуживает внимания тезис, что одним из ведущих механизмов неудач имплантации и потерь беременности становятся проблемы со стороны прокоагулянтного и антикоагулянтного звеньев гемостаза. Из-за деактивации фибринолиза по причине неадекватной реакции на влияние провоспалительных факторов на фоне микроциркуляторных расстройств, ишемизации эндометрия и прогрессирующего фиброзирования стромы и склерозирования сосудов структурно-функциональные нарушения ткани постепенно усиливаются [2]. По данным зарубежных авторов, при морфологическом исследовании сосудистые изменения в 85,7% случаев ассоциированы с хроническим эндометритом [5].

Тканевой стресс становится логичным результатом волнообразно-прогрессирующего течения заболевания и проявляется формированием стойкой эндометриальной дисфункции [6]. Указанные патогенетические закономерности в итоге реализуются в гипо- и атрофию слизистой оболочки матки. Современные исследователи полагают, что атрофию эндометрия в отсутствие классических признаков воспалительного процесса при проведении ультразвукового исследования следует трактовать как эндометриопатию [7]. Характерными для данного синдрома чертами могут быть секреторная недостаточность эпителиоцитов, снижение экспрессии рецепторов к половым стероидам с потерей или резким снижением их чувствительности, появление алло- и аутоиммунных реакций, а также наличие «тонкого» эндометрия (когда его толщина, измеренная не менее чем в двух последовательных циклах в лютеиновой фазе, составляет ≤7 мм). Интересно, что до сих пор исследователи не пришли к консенсусу относительно самого определения эндометрия как «тонкого»: неоднозначным является вопрос о том, какая его толщина может стать критичной для полноценности имплантации и прогрессирования беременности [8, 9]. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что в нынешних условиях отечественные и зарубежные клиницисты столкнулись с некоторым парадоксом, когда ведется активное обсуждение вопросов, связанных с восстановлением репродуктивной функции, нарушения которой обусловлены эндометрио-патией («тонким» эндометрием), но состояния, обозначаемые этими терминами, не фигурируют в действующей Международной классификации болезней в качестве самостоятельных нозологических форм. При этом надо признать, что это один из главенствующих факторов, связанных с ведением данной когорты пациенток.

В отличие от этиологии и патогенеза хронического эндометрита, которые в настоящее время изучены относительно неплохо [1–3, 10], понимание закономерностей и особенностей формирования «тонкого» эндометрия является весьма дискутабельным вопросом [6–9]. Ряд отечественных ученых выдвинул концепцию развития эндометриопатии в виде «тонкого» эндометрия [7, 11, 12]. Существует мнение, что термин «хронический эндометрит» становится неуместным на определенном этапе развития патологического процесса, когда воспалительной реакции в чистом виде давно уже нет; вместо этого реализуется защитный механизм выживания клетки в изменившихся условиях в виде угнетения ее пластических факторов [7]. При этом на ультраструктурном уровне могут быть выявлены признаки остаточной воспалительной реакции, оксидативного стресса, микроциркуляторных нарушений и эндотелиальной дисфункции [13]. Обычно в этом случае патологические структурные изменения эндометрия обнаруживаются в отсутствие патогенных микроорганизмов в полости матки [14–17]. Таким образом, согласно одному из основных диалектических законов, целесообразно расценивать «тонкий» эндометрий в большинстве случаев как качественно другой, более серьезный патологический процесс в ткани, изначально запускаемый воспалением, но при этом с течением времени утративший его классические признаки и характеризующийся глубинными вторичными структурно-функциональными нарушениями [3, 7, 18]. Таким образом, феномен «тонкого» эндометрия в репродуктологии до сих пор является сложным и не до конца понятным, в связи с чем нет единых четких алгоритмов диагностики и лечения этого явления, а также общепринятых критериев готовности к беременности [6, 19].

Очевидно, что адекватная синхронизация эндометриальных рецепторов, эмбриона и желтого тела, правильный процесс трансформации слизистой полости матки — это условия успешной имплантации и прогрессирования гестационного процесса. Трансформация эндометрия происходит под контролем гормонов на фоне увеличения продукции цитокинов. Результат этого взаимодействия также определяется структурно-функциональным состоянием эндометрия в «окно имплантации» [20]. С учетом этих данных основной задачей патогенетически обоснованных лечебно-восстановительных мероприятий у женщин с эндометриальным фактором бесплодия является создание благоприятных условий для формирования оптимальных параметров толщины и структуры эндометрия, необходимых для наступления беременности [21, 22]. Включение половых стероидов (в большей степени эстрогенов) в алгоритм лечения больных с «тонким» эндометрием обусловливает вероятность реализации избыточного провоспалительного потенциала и тромбоэмболических осложнений [23], однако при этом эффективность гормональной терапии остается относительно невысокой [22, 24]. Все эти аспекты в совокупности делают необходимым поиск эффективных воздействий на несостоятельный эндометрий [19, 22].

Цель исследования: оценить эффективность комбинированной терапии комплексом противомикробных пептидов и цитокинов и природного антикоагулянта прямого действия у пациенток с эндометриальным бесплодием на фоне «тонкого» эндометрия.

Материал и методы

Работа проведена на клинической и научной базе кафедры акушерства и гинекологии в соответствии с одобренным локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России клиническим протоколом, с использованием зарегистрированного в установленном порядке, сертифицированного и поверенного оборудования, участвующего в программе Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (№ 08952 в реестре ФСВОК) и Международной программе EQAS.

В настоящем исследовании приняли участие амбулаторные пациентки репродуктивного возраста с «тонким» эндометрием и ассоциированным с ним эндометриальным фактором бесплодия.

Критерии включения:

Женщины в возрасте от 19 до 45 лет включительно.
Подтвержденный в процессе УЗИ исход гипопластической формы хронического эндометрита в «тонкий» эндометрий.
Отсутствие использования в течение 2 мес., предшествующих настоящему исследованию, гормональных и антимикробных средств.
Отсутствие на момент включения в исследование показаний к проведению антибактериальной терапии.
Наличие подписанного информированного согласия пациентки на участие в клиническом исследовании.
Желание и способность пациентки выполнять требования протокола на протяжении всего исследования, заинтересованность в беременности.

7. Отрицательный тест на беременность для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Критерии невключения и исключения:

Гиперчувствительность к действующему и/или любому из вспомогательных веществ препаратов.
Отягощенный аллергологический анамнез, в том числе известная аллергия к белку животного (свиного) происхождения.
Нарушение свертывающей системы крови.
Гиперпластические процессы эндометрия, синехии полости матки (до гистерорезектоскопии), генитальный эндометриоз, подслизистая миома матки, наличие субсерозных и интерстициальных миоматозных узлов больших размеров, опухоли яичников, цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2–3-й степени, аномалии и пороки развития половых органов, непроходимость маточных труб.
Инфекции, передающиеся половым путем.
Патологические маточные кровотечения любой этиологии или аменорея.
Злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе.
Сопутствующие аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, антифосфолипидный синдром и др.).
Заболевания эндокринной системы, в том числе сахарный диабет в стадии декомпенсации, выраженное ожирение (индекс массы тела ≥35 кг/м2), выраженный гипо- и гипертиреоз.
Применение исследуемых препаратов в течение 30 дней перед включением в исследование.
Прием препаратов женских половых гормонов (в том числе комбинированных оральных контрацептивов и фитоэстрогенов) в течение 2 мес. перед включением в исследование.
Необходимость назначения антибактериальной терапии.
Участие в клиническом исследовании лекарственных средств менее чем за 3 мес. до начала исследования.
Анамнез наркотической или алкогольной зависимости в течение последних 5 лет.
Добровольный отказ пациентки от участия в исследовании, любое клинически значимое состояние или сопутствующие соматические или психические заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, затрудняют интерпретацию результатов лечения или приводят к невозможности проведения процедур в рамках настоящего клинического исследования или представляют опасность для пациентки при ее участии в исследовании.

С учетом данных критериев в исследование было включено 25 женщин в возрасте от 24 до 43 лет. Средний возраст больных 34±1,2 года. До вступления в данное исследование все пациентки получали традиционное лечение с использованием гормональной и метаболической терапии без эффекта.

В рамках данной работы осуществлялось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование больных. Лечебно-восстановительные мероприятия проводились с применением сочетанной терапии препаратом, содержащим антимикробные пептиды и цитокины (свечи 25 ЕД вагинально и ректально, чередуя, в течение 40 дней), и препаратом с натуральными антикоагулянтами (перорально по 2 капсулы 3 р/сут в течение 20 дней).

До начала терапии и через 3 менструальных цикла после окончания лечения измерялись уровни биомаркера в менструальной крови (провоспалительный цитокин интерлейкин 6 (ИЛ-6)), толщина эндометрия (параметр М-эхо), оценивалась его эхоструктура, а также были получены данные гистероскопии и оптической спектроскопии (ОС).

Менструальную кровь забирали по ранее описанной нами методике [18]. Образец направлялся в ИФА-лабораторию, центрифугировался при 10 000 об/мин в течение 15 мин. Измерение уровня ИЛ-6 в менструальной крови проводилось методом иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas 6000 (Roshe). Референтные значения (норма) для данного биомаркера, определенные нами в менструальной крови здоровых женщин-добровольцев, составляли 185–14 000 пг/мл.

Для ультразвукового исследования (УЗИ) использовались аппараты экспертного класса Voluson Е-10 Oled, Voluson E-8 с применением мультичастотных трансабдоминальных 3,5 МГц, конвексного объемного RAB 6-D, трансвагинальных 5–9 D МГц RIC датчиков (в том числе внутриполостного датчика IC5-9 с режимом ЦДК HD-Flow). В числе прочих параметров измерялась толщина эндометрия и отмечались его особенности (параметр М-эхо, эхогенность, эхоморфология), однородность, адекватность структуры дню менструального цикла. В качестве оптимальной толщины эндометрия принимались значения М-эхо 8,5–12 мм.

Гистероскопия с целью визуальной оценки состояния полости матки выполнялась в «окно имплантации» на аппарате Olimpus Visera Pro. Мини-инвазивная оценка структурно-функциональных особенностей эндометрия при помощи оптической спектрометрии проводилась на аппарате «Фотон Био» путем регистрации и анализа спектров фотолюминесценции и спектров отражения от тканей. Записанные данные в графической и цифровой форме анализировались программой аппаратного комплекса, затем вычислялись индексы оксигенации (ИО) и пролиферативной активности (ИП) эндометрия. В качестве нормальных принимались значения ИО 58–120%, ИП — 0,95–1,11 ед.

После проведения лечения в течение 6 мес. оценивались репродуктивные исходы у пролеченных пациенток. Проведены анализ и сравнение репродуктивных исходов у пациенток, получавших исследуемые препараты, с репродуктивными исходами в ретроспективной группе сравнения, которую составили бесплодные женщины с «тонким» эндометрием (n=56), получавшие традиционную циклическую гормональную терапию в виде приема эстрадиола валерата с 5-го по 25-й день менструального цикла в дозе 4–6 мг и дидрогестерона с 16-го по 25-й день менструального цикла в дозе 20 мг/сут на протяжении 3 мес., а также курс системной магнитотерапии.

Для статистической обработки результатов исследования в качестве программного обеспечения использовали пакеты прикладных программ IBM SPSS Statistics v26, Microsoft Exсel. Проверка выборок на нормальность проводилась при помощи методов Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. Для проверки статистических гипотез использовался непараметрический критерий Уилкоксона. Распределения количественных данных, отличные от нормального, описывались с помощью медианы (Me) и квартилей в формате Me [Q1; Q3]. Для обработки частотных (качественных) переменных указывали абсолютные значения и относительные величины (%), определение статистической значимости различий проводили при помощи метода Фишера с угловым преобразованием. Данные были представлены в формате р±σр%, где р — процентная доля, σр — стандартное отклонение. В качестве порогового уровня значимости (р) принято значение 0,05, ниже которого различия расценивались как статистически значимые.

Таблица. Динамика структурно-функциональных параметров эндометрия в результате комбинированной терапии ком- плексом антимикробных пептидов и цитокинов и природным антикоагулянтом Table. Changes in structural and functional parameters of the endometrium as

Результаты и обсуждение

Поскольку среди сравниваемых пар выборок категорий «до лечения» и «после лечения» не оказалось параметров, которые одновременно имели бы нормальность в обеих подгруппах, сравнительный анализ на различие параметров проводился по непараметрическому критерию Уилкоксона для связанных выборок.

Как следует из данных таблицы, средние значения ИЛ-6 в менструальной крови больных основной группы до начала лечения составили 13 832,0 [7722,0; 39 634,0] пг/мл. После терапии по прошествии 3 мес. отмечена тенденция к увеличению данного показателя, что потенциально может стать свидетельством активизации и актуализации воспалительной реакции со стороны эндометрия («излечение через обострение») под влиянием комплекса цитокинов. Мы выяснили, что у 12 (48%) из 25 пациенток произошло увеличение показателя ИЛ-6 в 5–10 раз. Не исключено, что умеренное увеличение уровня ИЛ-6 также может быть ассоциировано с адекватностью процесса имплантации [20].

Весьма показательной оказалась динамика прироста толщины эндометрия по данным УЗ-диагностики. Так, до вступления в исследование значение параметра М-эхо у больных с «тонким» эндометрием было в среднем 6,00 [5,00; 6,90] мм. После терапии с включением комбинации препаратов с антимикробными пептидами, цитокинами и природным антикоагулянтом мы увидели рост толщины эндометрия до оптимальных значений. Кроме того, нормализация эхоструктуры эндометрия через 3 мес. по окончании лечения была зафиксирована у 18 (72%) женщин. Описанные позитивные изменения по данным УЗ-картины очевидно повышали шансы на успешную имплантацию и прогрессирование беременности, поскольку известно, что морфологические характеристики и толщина являются одними из основных определяющих признаков зрелости ткани слизистой полости матки и одновременно критериями прогноза успешного наступления беременности, на которые в настоящее время ориентируются клиницисты [20].

Что касается эндоскопического исследования, то у бесплодных больных с рецидивирующими неудачами имплантации гистероскопия с морфологическим исследованием биоптата эндометрия на сегодняшний день рассматривается как инструмент для исключения патологии эндометрия, включая хронический эндометрит, при этом данной рекомендации присвоен низкий уровень убедительности С (уровень достоверности доказательств — 5)^{^[1]} [25]. По нашим данным, при гистероскопии врач далеко не всегда имеет возможность получить визуальное подтверждение фиброзных и склеротических изменений в эндометрии. Между тем они составляют морфологическую основу «тонкого» эндометрия [18]. В связи с этим в поисках альтернативных способов оценки состояния эндометрия в ходе обследования больных нами был использован мини-инвазивный метод ОС, который был предложен В.М. Зуевым и соавт. [25].

Параметры ОС до лечения характеризовались низкими уровнями оксигенации и пролиферативной способности эндометрия, что является свидетельством глубоких структурно-функциональных нарушений при тканевом стрессе. Через 3 мес. после сочетанной терапии антимикробными пептидами, цитокинами и природными антикоагулянтами значения данных показателей статистически значимо увеличились (р=0,007 и р=0,029 соответственно), причем уровень оксигенации достиг нормальных значений и стал оптимальным (см. таблицу). Вероятно, подобный эффект стал возможен благодаря синергическому влиянию применяемых препаратов, поскольку при одновременном использовании комплекса антимикробных пептидов, цитокинов и природных антикоагулянтов обеспечивается воздействие на основные патогенетические звенья дисфункции эндометрия на фоне его гипоплазии (атрофии).

Из 25 больных основной группы, которые прошли полный курс лечения, в течение 6 мес. беременность наступила у 11 (у 9 — спонтанное зачатие, у 2 — при использовании программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в полость матки). На данный момент беременность прогрессирует на сроках более 30 нед. у 7 пациенток, на ранних сроках — у 2 пациенток, у 1 пациентки беременность замерла на 7 нед., еще у 1 пациентки отмечена эктопическая беременность. Раздельно анализировать репродуктивные исходы самостоятельных и индуцированных беременностей мы посчитали нецелесообразным ввиду небольшой выборки больных.

В качестве предварительного сравнения частоты наступления беременности есть смысл привести данные, полученные нами ретроспективно в предыдущих собственных исследованиях эффективности воздействия циклической гормонотерапии [18]. Так, средневзвешенное значение частоты факта установленной беременности в опытной группе больных, получавших комбинацию антимикробных пептидов, цитокинов и природных антикоагулянтов, составило 44±7,9%, тогда как в группе сравнения — 38±5,9% (р=0,2).

Лекарственный препарат, содержащий комплекс антимикробных пептидов и цитокинов, обладает противомикробным действием, антиоксидантной активностью, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. Природный антикоагулянт прямого действия в виде гирудина медицинской пиявки оказывает умеренное противовоспалительное действие, замедляет и увеличивает продолжительность процесса свертывания крови, снижает адгезию тромбоцитов на эндотелии, демонстрирует фибринолитическую активность, препятствует образованию тромбов в просвете сосудов и способствует их рассасыванию.

Важно отметить, что комбинация данных лекарственных препаратов патогенетически обоснована нами с учетом взаимодополняемости известных механизмов их действия. Ранее в исследованиях отечественных ученых было убедительно показано, что эффективность экзогенной цитокинотерапии обусловлена модуляцией экспрессии факторов врожденного иммунитета в эндометрии, что способствует нормализации рецептивности и процессов ангиогенеза [26], а эффект натурального антикоагулянта прямого действия в терапии хронического эндометрита обусловил тенденцию к улучшению показателей ангиогенеза в ткани эндометрия [10].

Таким образом, проведенная нами терапия обеспечила адекватный прирост толщины эндометрия до оптимальных величин, восстановление его эхоструктуры и оптимизацию параметров оксигенации и пролиферации по данным ОС. Итогом стало наступление желанной беременности у существенного количества пролеченных пациенток, которые ранее не реагировали на традиционную терапию.

Заключение

Безусловно, это лишь предварительные результаты для когорты больных с нарушениями детородной функции на фоне «тонкого» эндометрия, необходимы дальнейшие исследования с большей выборкой пациенток и оценкой ряда дополнительных параметров — микроциркуляции, рецепторной чувствительности ткани, которые характеризуют другие звенья патогенеза эндометриальной дисфункции. Однако стоит учитывать тот факт, что ранее эти женщины безуспешно лечились с применением традиционной терапии, поэтому даже такие промежуточные итоги внушают оптимизм.

¹Клинические рекомендации. Женское бесплодие. (Электронный ресурс.) URL: https://moniiag.ru/wp-content/uploads/2019/07/Klinicheskie-rekomendatsii.-ZHenskoe-besplodie.pdf (дата обращения: 01.02.2024).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Мотовилова Татьяна Михайловна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; врач акушер-гинеколог ООО «Клиника современных технологий «Садко»; 603057, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Бекетова, д. 13; ORCID iD 0000-0002-3795-2852.

Симакова Виктория Юрьевна — врач акушер-гинеколог ООО «Клиника современных технологий «Садко»; 603057, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Бекетова, д. 13; ORCID iD 0009-0001-6727-3869.

Качалина Татьяна Симоновна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0000-0002-3459-5335.

Боровкова Людмила Васильевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0000-0002-7643-3019.

Пономарева Ирина Владимировна — главный врач ООО «Клиника современных технологий «Садко»; 603057, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Бекетова, д. 13; ORCID iD 0000-0001-9527-1476.

Мартьянцева Ирина Владимировна — врач диагностической лаборатории, заведующая лабораторией ООО «Клиника современных технологий «Садко»; 603057, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Бекетова, д. 13; ORCID iD 0000-0003-4909-5250.

Круглова Ирина Александровна — врач клинической лаборатории ГБУЗ НО «Городская больница № 35» г. Н. Новгорода; 603089, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Республиканская, д. 47; ORCID iD 0000-0001-7955-349Х.

Лазукин Валерий Федорович — к.б.н., доцент кафедры информационных технологий ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0000-0003-0916-0468.

Богомолова Мария Дмитриевна — студентка лечебного факультета 6-го курса ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0000-0002-8332-8049.

Казаринова Дарья Александровна — студентка лечебного факультета 5-го курса ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0009-0004-2396-1813.

Контактная информация: Мотовилова Татьяна Михайловна, e-mail: tatyana.m.motovilova@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 23.10.2023.

Поступила после рецензирования 16.11.2023.

Принята в печать 11.12.2023.

ABOUT THE AUTHORS:

Tatyana M. Motovilova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; obstetrician-

gynecologist, Clinic of Modern Technologies "Sadko" LLC; 13, Beketov str., Nizhny Novgorod, 603057, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3795-2852.

Victoria Yu. Simakova — obstetrician-gynecologist, Clinic of Modern Technologies "Sadko" LLC; 13, Beketov str., Nizhny Novgorod, 603057, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-6727-3869.

Tatyana S. Kachalina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3459-5335.

Lyudmila V. Borovkova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7643-3019.

Irina V. Ponomareva — Chief Medical Officer, Clinic of Modern Technologies "Sadko" LLC; 13, Beketov str., Nizhny

Novgorod, 603057, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9527-1476.

Irina V. Martiantseva — doctor of clinical laboratory science, Head of the Laboratory, Clinic of Modern Technologies "Sadko" LLC; 13, Beketov str., Nizhny Novgorod, 603057, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4909-5250.

Irina A. Kruglova — doctor of clinical laboratory science, City Hospital No. 35; 47, Respublikanskaya str., Nizhny Novgorod, 603089, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7955-349X.

Valery F. Lazukin — C. Sc. (Bio.), Associate Professor of the Department of Information Technology, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0916-0468.

Maria D. Bogomolova — 6th year student of the Faculty of Medicine, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8332-8049.

Darya A. Kazarinova — 5th year student of the Faculty of Medicine, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-2396-1813.

Contact information: Tatyana M. Motovilova, e-mail: tatyana.m.motovilova@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 23.10.2023.

Revised 16.11.2023.

Accepted 11.12.2023.

1. Дикке Г.Б., Суханов А.А., Кукарская И.И., Остроменский В.В. Восстановление репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом. Фарматека. 2022;29(6):86–95. DOI: 10.18565/pharmateca.2022.6.86-94.Dikke G.B., Sukhanov A.A., Kukarskaya I.I., Ostromenskiy V.V. Restoration of reproductive function in patients with uterine infertility due to chronic endometritis. Farmateka. 2022;29(6):86–95 (in Russ.). DOI: 10.18565/pharmateca.2022.6.86-94.
2. Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Полина М.Л. Хронический эндометрит: современные аспекты. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;5:69–74. DOI: 10.25207/1608-6228-2017-24-5-69-74.Radzinskiy V.Ye., Petrov Yu.A., Polina M.L. Chronic endometritis: current aspects. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;5:69–74 (in Russ.). DOI: 10.25207/1608-6228-2017-24-5-69-74.
3. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Силантьева Е.С. и др. «Проблемный» эндометрий как фактор бесплодия: поиск путей преодоления продолжается. Трудный пациент. 2020;18(8-9):13–19. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10054.Orazov M.R., Krasnopolskaya K.V., Silantyeva E.S. et al. "Problematic" endometrium as a factor of infertility: to search for ways to overcome it continues. Trudnyy patsiyent. 2020;18(8-9):13–19 (in Russ.). DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10054.
4. Рыбалка А.Н., Сулима А.Н., Литвинов В.В., Вороная В.В. Имплантационный потенциал эндометрия и значение криопротоколов в преодолении повторных неудач в программах ВРТ (обзор литературы). Вестник Уральской медицинской академической науки. 2017;14(4):443–457. DOI: 10.22138/2500-0918-2017-14-4-443-457.Rybalka A.N., Sulima A.N., Litvinov V.V., Voronaya V.V. Actuality of the frozen embryo transfer and optimization of an endometrium preparation at patients with multiple implantation failure (review). Journal of Ural Medical Academic Science. 2017;14(4):443–457 (in Russ.). DOI: 10.22138/2500-0918-2017-14-4-443-457.
5. Carvalho F.M., Aguiar F.N., Tomioka R. et al. Functional endometrial polyps in infertile asymptomatic patients: a possible evolution of vascular changes secondary to endometritis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(1):152–156. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2013.05.012.
6. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Коган И.Ю. Морфологическая оценка гипопластичного (тонкого) эндометрия у женщин с неэффективными протоколами вспомогательных репродуктивных технологий. Журнал акушерства и женских болезней. 2020;69(5):39. DOI: 10.17816/ JOWD69539-48. Tolibova G.Kh., Tral T.G., Kogan I.Yu. Morphological evaluation of the hypoplastic endometrium in women with ineffective art protocols. Journal of obstetrics and women's diseases. 2020;69(5):39 (in Russ.). DOI: 10.17816/ JOWD69539-48.
7. Илизарова Н.А., Дзамуков Р.А., Сабирова В.Л. и др. Комплексное исследование и лечение патологии эндометрия у пациенток с повторными неудачами экстракорпорального оплодотворения. Медицинский Альманах. 2017;6:72–74. (Электронный ресурс.) URL: https://rhana.ru/upload/iblock/6c5/6c5971287de80849415c8629022e1a4e.pdf (дата обращения: 22.10.2023).Ilizarova N.A., Dzamukov R.A., Sabirova V.L. et al. Comprehensive study and treatment of endometrial pathology in patients with repeated failures of in vitro fertilization. Meditsinskiy Al'manakh. 2017;6:72–74. (Electronicresource.) URL: https://rhana.ru/upload/iblock/6c5/6c5971287de80849415c8629022e1a4e.pdf (access date: 22.10.2023) (in Russ.).
8. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. Тайны репродуктивных неудач: «тонкий» эндометрий. Репродуктивная медицина. 2018;2(35):7–17. (Электронный ресурс.) URL: https://repository.rudn.ru/ru/records/article/record/35966/ (дата обращения: 22.10.2023).Orazov M.R., Radzinskiy V.Ye., Khamoshina M.B. et al. The secrets of reproductive failure: a "thin" endometrium. Reproductive Medicine. 2018;2(35):7–17. (Electronic resource.) URL: https://repository.rudn.ru/ru/records/article/record/35966/ (access date: 22.10.2023) (in Russ.).
9. Краснопольская К.В., Ершова И.Ю., Федоров А.А. Тонкий эндометрий. Лечение бесплодия у женщин с гипоплазией эндометрия. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020.Krasnopolskaya K.V., Ershova I.Yu., Fedorov A.A. Thin endometrium. Treatment of infertility in women with endometrial hypoplasia. M.: GEOTAR-Media; 2020 (in Russ.).
10. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Нугуманова О.Р. и др. Коррекция нарушений ангиогенеза при хроническом эндометрите: пилотное исследование. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(5):5–12. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-5-5-12.Dobrokhotova Yu.E., Borovkova E.I., Nugumanova O.R. et al. Correction of angiogenesis disorders in chronic endometritis: a pilot study. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2020;19(5):5–12 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2020-5-5-12.
11. Маринкин И.О., Непомнящих Г.И., Кулешов В.М. и др. Атрофия эндометрия как проявление синдрома регенераторно-пластической недостаточности при привычном невынашивании беременности. Вестник РУДН «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012;5:223–229. (Электронный ресурс.) URL: https://cyberleninka.ru/article/n/atrofiya-endometriya-kak-proyavlenie-sindroma-regeneratorno-plasticheskoy-nedostatochnosti-pri-privychnom-nevynashivanii/viewer (дата обращения: 22.10.2023).Marinkin I.O., Nepomnyashchikh G.I., Kuleshov V.M. et al. Endometrial atrophy as a manifestation of regenerative-plastic failure syndrome in recurrent miscarriage. Vestnik RUDN "Meditsina. Akusherstvo i ginekologiya". 2012;5:223–229. (Electronic resourse.) URL: https://cyberleninka.ru/article/n/atrofiya-endometriya-kak-proyavlenie-sindroma-regeneratorno-plasticheskoy-nedostatochnosti-pri-privychnom-nevynashivanii/viewer (access date: 22.10.2023) (in Russ.).
12. Маринкин И.О., Трунченко Н.В., Волчек А.В. и др. Маркеры воспаления в нормальном и тонком эндометрии при хроническом эндометрите. Акушерство и гинекология. 2018;2:65–73. DOI: 10.18565/aig.2018.2.65-73.Marinkin I.O., Trunchenko N.V., Volchek A.V. et al. Inflammatory markers in normal and thin endometrium in chronic endometritis. Obstetrics and gynecology. 2018;2:65–73 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2018.2.65-73.
13. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 3.0. Коллектив авторов. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2023.Pregravid preparation. Clinical protocol of the Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Specialists (MARS). Version 3.0. Kollektiv avtorov. M.: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens; 2023 (in Russ.).
14. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. «Тонкий» эндометрий — современный взгляд на проблему. Фарматека. 2018;6:15–22. DOI: 10.18565/pharmateca.2018.6.15-22.Orazov M.R., Radzinskij V.E., Khamoshina M.B. et al. "Thin" endometrium — modern view of the problem. Farmateкa. 2018;(6):15–22 (in Russ.). DOI: 10.18565/pharmateca.2018.6.15-22.
15. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Хамошина М.Б. и др. «Уязвимый» эндометрий: современный взгляд на патогенез и патогенетическую терапию гиперпластических процессов эндометрия. Репродуктивная медицина. 2021;3(48):52–58. DOI: 10.37800/RM.3.2021.54-60.Radzinskij V.E., Orazov M.R., Xamoshina M.B. et al. "Vulnerable" endometrium: a modern view on the pathogenesis and pathogenetic therapy of endometrial hyperplastic processes. Reproductive Medicine. 2021;3(48):52–58 (in Russ.). DOI: 10.37800/RM.3.2021.54-60.
16. Ордиянц И.М., Коган Е.А. Пути преодоления привычного невынашивания. Саногенез эндометрия в профилактике рецидива выкидыша: возможности системной энзимотерапии. Информационный бюллетень. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2019.Ordiyants I.M., Kogan Ye.A. Ways to overcome habitual miscarriage. Sanogenesis of the endometrium in the prevention of recurrent miscarriage: the possibilities of systemic enzyme therapy. News bulletin. Radzinsky V.E., ed. M.: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens; 2019 (in Russ.).
17. Вартанян Э.В., Девятова Е.А., Цатурова К.А., Девятов И.М. Фармакотерапия «тонкого» эндометрия в программах переноса размороженных эмбрионов. Проблемы репродукции. 2021;27(6):97–106. DOI: 10.17116/repro20212706197.Vartanyan E.V., Devyatova E.A., Tsaturova K.A., Deviatov I.M. Pharmacological options for "thin lining" in frozen-thawed embryo transfer cycles. Russian Journal of Human Reproduction. 2021;27(6):97–106 (in Russ.). DOI: 10.17116/repro20212706197.
18. Мотовилова Т.М. Этиопатогенетические аспекты хронического эндометрита и «тонкого эндометрия». Дифференцированные подходы к диагностике, лечению и реабилитации у женщин с нарушениями фертильности: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Иваново; 2022.Motovilova T.M. Etiopathogenetic aspects of chronic endometritis and "thin endometrium". Differentiated approaches to diagnosis, treatment and rehabilitation in women with fertility disorders: thesis. Ivanovo; 2022 (in Russ.).
19. Львова А.В. Эффективность лечения «тонкого» эндометрия при маточной форме бесплодия и невынашивании беременности: автореф. дис. … канд. мед. наук. Екатеринбург; 2018.Lvova A.V. Efficiency of treatment of "thin" endometrium in uterine infertility and miscarriage: thesis. Ekaterinburg; 2018 (in Russ.).
20. Смирнова А.А. Применение эстрогенов в программах ВРТ (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2015;21(4):48–59. DOI: 10.17116/repro201521448-59.Smirnova A.A. Estrogen supplementation in art (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(4):48–59 (in Russ.). DOI: 10.17116/repro201521448-59.
21. Yokomizo R., Fujiki Y., Kishigami H. et al. "Endometrial regeneration with endometrial epithelium: homologous orchestration with endometrial stroma as a feeder." Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):1–13. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.02.013.
22. Liu K.E., Hartman M., Hartman A. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society. Reprod Biomed Online. 2019;39(1):49–62. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.02.013.
23. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Коваленко М.А. Опыт применения гидролизата плаценты человека при лечении эндометриальной дисфункции. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2014;1(1):22–24. DOI: 10.17816/aog35464.Kuznetsova I.V., Uspenskaya Yu.B., Kovalenko M.A. Experience of using human placenta hydrolyzate in the treatment of endometrial dysfunction. V.F.Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2014;1(1):22–24 (in Russ.). DOI: 10.17816/aog35464.
24. Межевитинова Е.А. Трансдермальные эстрогены у женщин репродуктивного возраста (в помощь практикующему врачу). Гинекология. 2016;18(2):103–106. Mezhevitinova E.A. Transdermal estrogen in women of reproductive age (for the practitioner`s aid). Gynecology. 2016;18(2):103–106.
25. Зуев В.М., Александров М.Т., Калинина Е.А. и др. Прегравидарная подготовка: современные аспекты и новые технологии диагностики и лечения на основе лазерной рамановской спектроскопии и фотоиммунной терапии. Гинекология. 2014;16(5):67–72. Zuev V.M., Aleksandrov M.T., Kalinina E.A. et al. Pregravid preparation: current aspects and new technologiesof diagnosis and treatment on the basis of laser raman spectroscopy and photo-immune therapy. Gynecology. 2014;16(5):67–72. (in Russ.).
26. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Нугуманова О.Р. Экзогенная цитокинотерапия в лечении пациенток с хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология. 2021;2:119–126. DOI: 10.18565/aig.2021.2.119-126.Dobrokhotova Yu.E., Gankovskaya L.V., Borovkova E.I., Nugumanova O.R. Exogenous cytokine therapy in the treatment of patients with chronic endometritis. Оbstetrics and Gynecology. 2021;2:119–126 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2021.2.119-126.