Гипоксическое повреждение и неоваскуляризация эндометрия при гиперплазии слизистой оболочки матки

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ. Мать и дитя №3 от 24.09.2019 стр. 232-235

DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-232-235

Рубрика: Гинекология Акушерство

Цель исследования: оценка гипоксического повреждения и неоваскуляризации эндометрия при гиперплазии слизистой оболочки матки путем анализа уровня экспрессии HIF-1α и CD34 в эндометрии.

Материал и методы: исследование проводили на кафедрах акушерства и гинекологии, патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (Челябинск). В исследование вошли 100 пациенток. Первую группу составили 30 женщин, у которых при гистологическом изучении биоптатов эндометрия выявлена гиперплазия эндометрия матки (ГЭ) без атипии, сочетающаяся с хроническим эндометритом (ХЭ); II группу — 30 пациенток с ГЭ без атипии; III группу — 20 пациенток с ХЭ; IV группу (контрольную) — 20 соматически и гинекологически здоровых женщин. Эндометрий для исследования получали на 18–22-й день менструального цикла с использованием мануальной вакуумной аспирации под контролем гистероскопии (в I и II группах) или путем пайпель-биопсии (в III и IV группах). Проводили комплексное морфологическое исследование образцов слизистой оболочки матки. Определяли процент иммунопозитивно окрашенных ядер клеток не менее чем в 1000 клетках в 10 полях зрения. Для объективизации анализа экспрессии в отношении HIF-1α и CD34 использовали компьютерный морфометрический анализатор изображений «Видеотест-Морфология 5.2» (Россия). Для оценки количественных показателей применяли критерий Краскела — Уоллиса. Для сравнения качественных показателей использовали критерий хи-квадрат с поправкой Йетса.

Результаты исследования: показано статистически значимое повышение уровня экспрессии HIF-1α и CD34 в образцах слизистой оболочки матки у пациенток с ГЭ в сочетании с ХЭ по сравнению с изолированными формами ГЭ и ХЭ.

Заключение: статистически значимое увеличение экспрессии HIF-1α в образцах слизистой оболочки матки при сочетании ГЭ и ХЭ свидетельствует о более выраженном гипоксическом повреждении эндометрия в сравнении с таковым в случаях изолированных ГЭ и ХЭ. Статистически значимое повышение экспрессии CD34 при сочетанной патологии отражает закономерную усиленную неоваскуляризацию эндометрия.

Ключевые слова: матка, гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит, гипоксическое повреждение, HIF-1α.


Для цитирования: Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Затворницкая А.В., Воропаева Е.Е. Гипоксическое повреждение и неоваскуляризация эндометрия при гиперплазии слизистой оболочки матки. РМЖ. Мать и дитя. 2019;3:232-235. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-232-235.

Hypoxic damage and neovascularization of endometrium in endometrial hyperplasia

E.A. Kazachkova, E.L. Kazachkov, A.V. Zatvornitskaya, E.E. Voropaeva

South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation

Aim: to assess the effects of hypoxic damage and neovascularization of endometrium in women with endometrial hyperplasia by analyzing endometrial expression of HIF-1α and CD34.

Patients and Methods: 100 women were enrolled in the study. Group I included 30 women with endometrial hyperplasia (without atypia) and chronic endometritis. Group II included 30 women with endometrial hyperplasia without atypia. Group III included 20 women with chronic endometritis. Group IV (controls) included 20 healthy women. Endometrial specimens were collected on days 18–22 of the cycle with manual vacuum aspirator with the help of hysteroscopy guidance (groups I and II) or by pipelle biopsy (groups III and IV). Complex morphological study of endometrium was performed. The percentage of cell nuclei with immunopositive staining (at least in 1,000 cells per 10 view-fields) was calculated. To make HIF-1α and CD34 expression analysis more objective, computer-assisted morphometric image analyzer “Videotest-Morphology” v. 5.2 was applied. Kruskal-Wallis test was used to evaluate quantitative parameters. χ2 test with Yates’ continuity correction was used to compare qualitative parameters.

Results: significant upregulation of HIF-1α and CD34 expression in the endometrium was demonstrated for endometrial hyperplasia and chronic endometritis as compared with isolated endometrial hyperplasia or chronic endometritis.

Conclusion: significant upregulation of HIF-1α expression in endometrial hyperplasia and chronic endometritis demonstrates more severe hypoxic damage of the endometrium as compared with isolated endometrial hyperplasia or chronic endometritis. Significant upregulation of CD34 expression in endometrial hyperplasia and chronic endometritis demonstrates more severe endometrial neovascularization.

Keywords: uterus, endometrial hyperplasia, chronic endometritis, hypoxic damage, HIF-1α.

For citation: Kazachkova E.A., Kazachkov E.L., Zatvornitskaya A.V., Voropaeva E.E. Hypoxic damage and neovascularization of endometrium in endometrial hyperplasia. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):232–235.



В статье представлены результаты исследования, посвященного оценке гипоксического повреждения и неоваскуляризации эндометрия при гиперплазии слизистой оболочки матки путем анализа уровня экспрессии HIF-1α и CD34 в эндометрии.

Введение

Каждый год в Российской Федерации неуклонно растет число больных, страдающих аденокарциномой эндометрия [1]. В качестве ее предшественника нередко выступает гиперплазия эндометрия (ГЭ) [2]. Хронический эндометрит (ХЭ), с которым зачастую сочетается ГЭ, способствует реализации ряда факторов, которые играют роль в развитии гиперплазии слизистой оболочки матки: гиперэстрогенизм, нарушение рецептивности эндометрия, неадекватная реакция клеток эндометрия на внешние воздействия [3–5]. Общей характеристикой всех вышеперечисленных процессов, приводящих к трансформации клеток, является гипоксия [6]. Внутриклеточная гипоксия существенно ухудшает прогноз заболевания посредством стабилизации транскрипционного фактора гипоксии HIF-1α (hypoxia-inducible factor) [7]. Стабилизация HIF-1α способствует адаптации клеток в условиях гипоксии посредством усиления пролиферации клеток, неоваскуляризации, антиапоптоза [6, 8, 9]. Однако процессы гипоксического повреждения и неоваскуляризации эндометрия при его гиперплазии остаются малоизученными.

Цель исследования: cравнительная оценка гипоксического повреждения и неоваскуляризации эндометрия при его гиперплазии.

Материал и методы

Исследование проводили на кафедрах акушерства и гинекологии, патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (Челябинск). В исследование вошли 100 пациенток: I группу составили 30 пациенток, у которых при гистологическом изучении биоптатов эндометрия выявлена ГЭ без атипии, сочетающаяся с ХЭ; II группу — 30 пациенток с ГЭ без атипии; III группу — 20 пациенток с ХЭ; IV группу (контрольную) — 20 соматически и гинекологически здоровых женщин, обратившихся по вопросам планирования беременности, гистологическое исследование биоптатов эндометрия которых выявило нормальную слизистую оболочку матки.

Критерии включения: информированное согласие на участие в исследовании, репродуктивный возраст (15–49 лет), нормальный овуляторный менструальный цикл (для I, III, IV групп).

Критерии исключения: овуляторная дисфункция (для I, III, IV групп), миома матки, требующая хирургического лечения, аденомиоз, атипическая ГЭ, злокачественные опухоли.

Средний возраст пациенток I группы составил 37,6 (4,1) года, II — 35,6 (2,8) года, III — 34,2 (1,5) года, IV — 33,85 (0,7) года (p=0,06).

Исследование имеет дизайн одномоментного нерандомизированного ретроспективного с использованием гистологических, иммуногистохимических, статистических методов.

Эндометрий для исследования получали на 18–22-й день менструального цикла с использованием мануальной вакуумной аспирации под контролем гистероскопии (в I и II группах) или путем пайпель-биопсии (в III и IV группах).

Проводили комплексное морфологическое исследование образцов слизистой оболочки матки, интерпретируя морфологическую картину по общепринятым критериям [10, 11]. Гистологические препараты готовили с использованием стандартных методик. После депарафинизации срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону. Для обнаружения плазматических клеток использовали мышиные моноклональные антитела (МКАТ) CD138 / syndecan-1 (clon B-A38, r.t.u., Cell Marque Sigma — Aldrickcompany, США). Степень выраженности ХЭ оценивали в соответствии с критериями, предложенными Э.А. Казачковой и соавт. [12] и Г.Х. Толибовой и соавт. [13] (для оценки уровня CD138). Степень активности ХЭ определяли по критериям полуколичественной морфологической оценки воспалительного процесса при ХЭ, предложенным О.А. Алимовой и соавт. [14]. Воспалительный процесс считали неактивным, если при ХЭ нейтрофильные гранулоциты в полиморфноклеточном воспалительном инфильтрате были единичными либо отсутствовали.

Для оценки наличия гипоксического повреждения в образцах эндометрия определяли уровень экспрессии HIF в слизистой оболочке матки с помощью моноклональных антител к HIF-1α (клон EP118, Epitomics Ink., США). Для верификации сосудистого эндотелия использовали моноклональные мышиные антитела к CD34 Сlass II (клон QBEnd10, Dako, Дания).

Иммуногистохимическое исследование было основано на оценке наличия, интенсивности и распределения коричневого окрашивания ядер пораженных клеток. Определяли процент иммунопозитивно окрашенных ядер клеток не менее чем в 1000 клетках в 10 полях зрения. При отсутствии иммунопозитивно окрашенных клеток в отношении HIF-1α и CD34 экспрессия считалась негативной. При слабой экспрессии фиксировали редкие иммунопозитивные клетки с коричневым окрашиванием ядер; при умеренной форме — немногочисленные скопления клеток с ядрами, окрашенными в коричневый цвет. Выраженную форму экспрессии устанавливали при верификации клеток с коричневыми ядрами по всей толще эндометрия. Для объективизации анализа экспрессии в отношении HIF-1α и CD34 использовали компьютерный морфометрический анализатор изображений «Видеотест-Морфология 5.2» (Россия).

Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета Statistica 10 фирмы StatSoft. Для анализа количественных показателей определяли соответствие закону нормального распределения с использованием критерия Колмогорова — Смирнова. В случае нормального распределения количественных показателей использовали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD). При отличии показателей от нормального распределения рассчитывали медиану (Ме) и квартили Q1 и Q3 в формате Ме (Q1; Q3). Качественные показатели определяли в абсолютных и относительных (%) величинах.

Для оценки количественных показателей применяли критерий Краскела — Уоллиса. Для сравнения качественных показателей использовали критерий хи-квадрат с поправкой Йетса. При интерпретации результатов статистического анализа величина уровня значимости (р), равная 0,05, принята за критическую.

Результаты исследования

При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия в I группе регистрировали ГЭ без атипии в сочетании с ХЭ различной степени выраженности и низкой степени активности. При анализе характера экспрессии HIF-1α в эндометрии пациенток I группы выраженную форму экспрессии выявляли в каждом втором (53,3%) образце, умеренную — в каждом третьем (33,3%), слабую — в 3 (10%) образцах, 1 (3,3%) образец был негативен в отношении HIF-1α. Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 41,7% (35,8%; 47,1%). При оценке экспрессии CD34 в образцах эндометрия пациенток I группы преобладала выраженная форма экспрессии (16 образцов, 53,3%) по сравнению с умеренной и слабой формами (10 и 4 образцов, 33,3 и 13,3% соответственно). Средняя площадь иммунопозитивных структур равнялась 38,6% (32,4%; 44,5%).

Во II группе отмечали картину ГЭ без атипии, кроме того, регистрировали проявления реактивного неактивного воспаления эндометрия: при отсутствии плазмоцитов обнаруживали немногочисленные диффузно расположенные нейтрофильные гранулоциты, лимфоциты, мелкие скопления фибробластов. При оценке уровня экспрессии HIF-1α в эндометрии пациенток II группы выраженную форму экспрессии выявляли в 10 (33,3%) образцах, умеренную — в большинстве случаев (13 образцов, 43,3%), слабую — в 5 (16,7%) образцах, в 2 (6,7%) случаях экспрессия HIF-1α не регистрировалась. Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 32,6% (28,1%; 37,1%). При анализе экспрессии CD34 в 9 (30%) образцах отмечали выраженную форму экспрессии, статистически значимо чаще фиксировали умеренную форму (17 образцов, 56,7%), слабую — регистрировали в 4 (13,3%) случаях. Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 32,4% (27,6%; 36,2%).

В III группе наблюдали картину ХЭ умеренной степени выраженности и низкой степени активности. При оценке экспрессии HIF-1α в эндометрии пациенток этой группы выраженную форму экспрессии не регистрировали, в 7 (35%) образцах выявляли умеренную форму, в 11 (55%) — слабую, 2 (10%) образца были негативны. Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 12,3% (4,1%; 21,2%). При анализе экспрессии CD34 выраженную форму экспрессии отмечали в 4 (20%) образцах, умеренную форму — в 6 (30%) случаях, абсолютное большинство образцов характеризовались слабой экспрессией в отношении CD34 (12 случаев, 60%). Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 18,4% (14,6%; 22,1%).

Слизистая оболочка матки женщин контрольной группы соответствовала средней стадии фазы секреции. При анализе экспрессии HIF-1α в этой группе HIF-позитивные клетки обнаружены не были. Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 0%. При оценке экспрессии CD34 выраженную форму экспрессии отметили лишь в 2 (10%) образцах, умеренную — в 4 (20%), слабая форма экспрессии преобладала, ее регистрировали в 14 (70%) случаях. Средняя площадь иммунопозитивных структур составила 6,7% (4,3%; 9,1%).

Таким образом, анализ экспрессии HIF-1α и CD34 показал, что в группе пациенток с ГЭ, сочетающейся с ХЭ, статистически значимо чаще регистрировали выраженную форму экспрессии в отношении как HIF-1α (р=0,03), так и CD34 (р=0,45) по сравнению с группой с ГЭ, где преобладала умеренная форма экспрессии HIF-1α и CD34, и группой с ХЭ, где в большинстве случаев отмечали слабую форму экспрессии HIF-1α и CD34. В группе контроля HIF-позитивные клетки не регистрировались, а экспрессия CD34 в абсолютном большинстве образцов эндометрия
соответствовала слабой.

Заключение

Статистически значимое увеличение экспрессии HIF-1α в образцах слизистой оболочки матки при сочетании ГЭ и ХЭ свидетельствует о более выраженном гипоксическом повреждении эндометрия в сравнении с таковым при изолированных ГЭ и ХЭ. Статистически значимое повышение экспрессии CD34 при сочетанной патологии отражает закономерную усиленную неоваскуляризацию эндометрия. Полученные данные могут стать платформой для разработки персонифицированного подхода к терапии ГЭ, сочетающейся с ХЭ, с использованием ингибиторов HIF-1α, а также препаратов, обладающих антиоксидантной активностью.


Сведения об авторах:

Казачкова Элла Алексеевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-1175-4479;

Казачков Евгений Леонидович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической анатомии и судебной медицины, ORCID iD 0000-0002-2008-7671;

Воропаева Екатерина Евгеньевна — д.м.н., доцент, профессор кафедры патологической анатомии и судебной медицины, ORCID iD 0000-0003-0800-3380;

Затворницкая Александра Вадимовна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-9245-3749.

ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454092, Россия, Челябинск, ул. Воровского, д. 64.

Контактная информация: Затворницкая Александра Вадимовна, e-mail: monostyle@list.ru. Прозрачность финансовой деятельности: исследование выполнено при поддержке ООО «ИНВИТРО-Урал». Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 08.07.2019.

About the authors:

Ella A. Kazachkova — MD, PhD, Professor, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-1175-4479;

Evgeniy L. Kazachkov — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Pathologic Anatomy and Forensic Medicine,
ORCID iD 0000-0002-2008-7671;

Ekaterina E. Voropaeva — MD, PhD, Associate Professor, Professor of the Department of Pathologic Anatomy and Forensic Medicine, ORCID iD 0000-0003-0800-3380;

Aleksandra V. Zatvornitskaya — MD, postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-9245-3749.

South Ural State Medical University. 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation.

Contact information: Aleksandra V. Zatvornitskaya, e-mail: monostyle@list.ru.

Financial Disclosure: the study is supported by LLC “INVITRO-Ural». There is no conflict of interests. Received 08.07.2019.




Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена; 2018.
2. Kurman R.J., Carcanglu M.L., Herrington C.S., Young R.H. WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs. 4th ed. IARC. World Health Organization Classification of Tumors. Lyon: IARC Press; 2014.
3. Леваков С.А., Шешукова Н.А., Кедрова А.Г. и др. Молекулярно-биологические профили гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии. Опухоли женской репродуктивной системы. 2018;2:76–81.
4. Ткаченко Л.В., Свиридова Н.И. Двухэтапный метод лечения хронического эндометрита у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе. Гинекология. 2016;1:40–44.
5. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Добрецова Т.А. Эндометрий в огне. Острое и хроническое воспаление эндометрия: от новых взглядов к новым стратегиям. Status Praesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2016;2:126–132.
6. Кобляков В.А. HIFα как объект воздействия различных онкобелков при канцерогенезе. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(4):64–71.
7. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1a) как мишень фармакологического воздействия. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2013;11(2):8–16.
8. Freeman R.S., Barone M.C. Targeting hypoxia-inducible factor (HIF) as a the-rapeutic strategy for CNS disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005;4(1):85–92. PMID:15723616.
9. Myllyharju J., Koivunen P. Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases: common and specific roles. Biol Chem. 2013;394(4):435–448. DOI: 10.1515/hsz-2012-0328.
10. Кондриков Н.И., Баринова И.В. Патология матки. Иллюстрированное руководство (руководство для врачей). М.: Практическая медицина; 2019.
11. Murdock T.A., Veras E.F.T., Kurman R.J., Mazur M.T. Diagnosis of endometrial biopsies and curretings. 3rd ed. Springer; 2019.
12. Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Хелашвили И.Г., Воропаева Е.Е. Хронический эндометрит и рецептивность эндометрия (монография). Челябинск: ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России; 2015.
13. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещев М.А. и др. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;4:69–77.
14. Алимова О.А., Воропаева Е.Е., Казачкова Э.А. Полуколичественная морфологическая оценка активности воспалительного процесса при хроническом эндометрите: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф. «Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения». Челябинск; 2008.
1. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Malignant Tumors in Russia in 2017 (incidence and mortality). M.: MLIOI im. P.A. Herzen; 2018 (in Russ.).
2. Kurman R.J., Carcanglu M.L., Herrington C.S., Young R.H. WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs. 4th ed. IARC. World Health Organization Classification of Tumors. Lyon: IARC Press; 2014.
3. Levakov S.A., Sheshukova N.A., Kedrova A.G. et al. Molecular-biological profiles of endometrial hyperplasia and endometrial intraepithelial neoplasia. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy. 2018;2:76–81 (in Russ.).
4. Tkachenko L.V., Sviridova N.I. Two-stage treatment of chronic endometritis in women with hyperplastic endometrial processes in perimenopause. Gynecologiya. 2016;1:40–44 (in Russ.).
5. Radzinsky V.E., Ordiyants I.M., Dobretsova T.A. Endometrium on fire. Acute and chronic inflammation of the endometrium: from new perspectives to new strategies. Status Praesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak. 2016;2:126–132 (in Russ.).
6. Koblyakov V.A. HIFα as an object of exposure to various oncoproteins in carcinogenesis. Uspekhi molekulyarnoy onkologii. 2018;5(4):64–71 (in Russ.).
7. Novikov V.E., Levchenkova O.S. Hypoxia induced factor (HIF-1a) as a target of pharmacological effects. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii. 2013;11(2):8–16 (in Russ.).
8. Freeman R.S., Barone M.C. Targeting hypoxia-inducible factor (HIF) as a the-rapeutic strategy for CNS disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005;4(1):85–92. PMID:15723616.
9. Myllyharju J., Koivunen P. Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases: common and specific roles. Biol Chem. 2013;394(4):435–448. DOI: 10.1515/hsz-2012-0328.
10. Kondrikov N.I., Barinova I.V. Uterine Pathology. Illustrated guide (guide for doctors). M.: Practical medicine; 2019 (in Russ.).
11. Murdock T.A., Veras E.F.T., Kurman R.J., Mazur M.T. Diagnosis of endometrial biopsies and curretings. 3rd ed. Springer; 2019.
12. Kazachkova E.A., Kazachkov E.L., Khelashvili I.G., Voropayeva E.E. Chronic endometriosis and endometrial prescription (monograph). Chelyabinsk: SUSMU of the Russian Ministry of Health; 2015 (in Russ.).
13. Tolibova G.H., Tral T.G., Klezchev M.A. et al. Endometrial Dysfunction: algorithm of histological and immunohystochemical research. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2015;4:69–77 (in Russ.).
14. Alimova O.A., Voropaeva E.E., Kazachkova E.A. Semi-quantitative morphological assessment of the activity of the inflammatory process in chronic endometriosis: materials All-Russian scientific and practical pathological conf. «Actual problems of the pathology service of municipal health institutions.» Chelyabinsk; 2008 (in Russ.).

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?