Индукция суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего репродуктивного возраста. Влияние экзогенного лютеинизирующего гормона на результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Для цитирования: Абляева Э.Ш. Индукция суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего репродуктивного возраста. Влияние экзогенного лютеинизирующего гормона на результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий // РМЖ. Мать и дитя. 2015. №14. С. 821
Клинические особенности пациенток старшей возрастной группы
В репродуктивной медицине к пациенткам старшего репродуктивного возраста принято относить женщин старше 35 лет. Каждый год Европейская ассоциация репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Российская ассоциация репродукции человека (РАРЧ) публикуют свои отчеты по количеству проведенных программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показателям наступления беременности и другим по различным странам и регионам в соответствии с принятым ESHRE делением по возрастам — до 34, 35–39 и более 40 лет. В нашей стране, согласно отчетам РАРЧ за
Как видно из приведенных данных, доля пациенток старшего и позднего репродуктивного возраста в программах ЭКО/ИКСИ составляет более 1/3 [1], при этом половина из них — женщины старше 40 лет [1, 2]. Они составляют значительную часть пациенток с неэффективными исходами программ ВРТ. В старшей возрастной группе показатели наступления беременности достоверно ниже, чем у женщин моложе 35 лет, а также у женщин с хорошим ответом яичников [1–3, 6]. У этой категории отмечаются уменьшение способности к зачатию в расчете на один менструальный цикл (МЦ), снижение эффективности программ ВРТ. Частота рождения живого ребенка у пациенток с субоптимальным ответом на стимуляцию суперовуляции ниже, чем у больных с хорошим ответом [7, 8]. Деление по возрастам пациенток с бесплодием в программах ВРТ имеет свои обоснования в связи с постепенной утратой женщинами фолликулярного (овариального) резерва.
Фолликулярный резерв отражает способность яичников отвечать на стимуляцию ростом фолликулов, содержащих яйцеклетки. В процессе старения репродуктивный потенциал женщины снижается как за счет истощения запаса фолликулов в яичниках, так и
В практической деятельности
Безусловно, врач должен учитывать возраст и анамнез пациентки: наличие операций на яичниках и матке, исходы предыдущих программ ВРТ, еще до осмотра пациентки врача должны насторожить сведения об укорочении МЦ на 2–3 дня в течение последних нескольких месяцев. Пороговое значение уровня АМГ, по которому можно прогнозировать нормальный ответ на стимуляцию (>4 фолликулов) с результативностью 98%, — 1,26 нг/мл.
Хороший и «бедный» ответы яичников
Выделяют пациенток с хорошим, нормальным и так называемым «бедным», или плохим, ответом яичников на стимуляцию суперовуляции в циклах ЭКО. Хорошим ответом принято считать образование 5 и более преовуляторных фолликулов на введение стандартных доз ФСГ и агонистов без необходимости повышения дозы гонадотропинов. Для нормального овариального резерва характерны уровни ФСГ не более 10 МЕ/л, ингибина В — не менее 40 пг/мл, АМГ — не менее 1,0 нг/мл, число антральных фолликулов в яичниках — 4–5. «Бедный» (низкий, плохой) ответ — это недостаточная или субоптимальная реакция яичников на введение больших доз (более 300 МЕ/сут) гонадотропинов при стимуляции суперовуляции, при которой не удается обеспечить рост и созревание более 3 фолликулов. Такую реакцию яичников на индукторы овуляции в англоязычной литературе принято обозначать термином «бедный» («poor»), или «низкий» («low»), ответ.
Женщин, имеющих «бедный» ответ яичников, называют poor responder, в русскоязычной профессиональной среде таких пациенток часто называют «бедные ответчики».
По различным оценкам, число женщин с «бедным» ответом на введение препаратов ФСГ составляет около 10–30% [1, 2, 4, 13]. Большинство пациенток poor responder — это женщины старшей возрастной группы.
По данным
Следует отметить, что у женщин с «бедным» ответом образуется повышенное число анеуплоидных эмбрионов по сравнению с пациентками с нормальным ответом того же возраста; часто встречающиеся анеуплоидии — моносомии и трисомии — указывают на старение яичников [15].
Другими признаками снижения овариального резерва являются уменьшение числа антральных фолликулов и объема яичников, повышение уровня ФСГ, снижение значений ингибина В. К числу пациенток poor responder относятся также женщины с операциями на яичниках и матке. Удаление даже небольших миоматозных узлов, эмболизация маточных артерий по поводу миомы матки, тубэктомии очень часто приводят к снижению фолликулярного резерва яичников.
В силу разнообразных причин (медицинских, социальных) число женщин старшего репродуктивного возраста, особенно в крупных городах, обращающихся в репродуктивные клиники для лечения бесплодия, растет.
Практическим врачам, которые являются своеобразным фильтром для направления пациенток старшей возрастной группы с бесплодием в клинику репродукции, необходимо помнить, что реализация репродуктивной функции женщины ограничена ее фолликулярным резервом. Успех лечения бесплодия во многом определяется способностью яичников отвечать на стимуляцию суперовуляции и, в немалой степени, — грамотной и конструктивной позицией
Согласно теории
Генетический полиморфизм. Роль ЛГ
Реакция яичников на стимуляцию зависит не только от возраста, но и от генетических факторов. Для понимания особенностей ответа яичников на введение гонадотропинов необходимо знание о полиморфизме рецепторов генов ФСГ и ЛГ [18, 19]. ЛГ и ФСГ являются гетеродимерами, состоящими из
Наибольшее количество мутаций, влияющих на функцию гонад, выявлено в генах рецепторов ЛГ и ФСГ. В генах, кодирующих ФСГ и его рецептор, обнаружено несколько мутаций. Более медленный ответ на стимуляцию ФСГ [18] отмечается у пациенток с полиморфизмом гена рецептора к ФСГ. Для гена β-субъединицы ЛГ тоже характерен полиморфизм. Кроме нормального гена обнаружены еще 2 аллельных варианта, наиболее частым вариантом является v-β-ЛГ. В различных этнических группах v-β-ЛГ встречается с различной частотой — от 0 до 52%: к примеру, в Италии — в 12–13%, в Китае — в 14% случаев; считается, что в нормальной популяции встречаемость данного гена составляет около 1% [20]. Короткодействующий вариант v-β-ЛГ обладает меньшей биологической активностью.
С. Alviggi et al. [10] показали, что v-β-ЛГ чаще выявляют у женщин с повышенным потреблением экзогенного рекомбинантного человеческого ФСГ (рФСГ) в программах ВРТ во время стимуляции яичников и небольшим числом полученных яйцеклеток по сравнению с женщинами с нормальным потреблением и ответом на рФСГ. Авторы считают, что субоптимальный ответ яичников на рФСГ можно объяснить меньшей биологической активностью ЛГ [10].
Добавление ЛГ при проведении протоколов овариальной стимуляции
Совершенствование протоколов контролируемой овариальной стимуляции (КОС), особенно с учетом гетерогенности
Стимуляция только препаратами ФСГ у «бедных ответчиц» приводит к росту небольшого числа фолликулов, недостаточному развитию эндометрия, низкой частоте имплантации и клинической беременности. По данным
Можно считать доказанным, что добавление ЛГ может повысить чувствительность яичников к ФСГ, индуцировать секрецию эстрадиола преовуляторным фолликулом, улучшая тем самым рост эндометрия; защитить клетки кумулюса от апоптоза, обеспечить ранние этапы оплодотворения, стимулировать позднюю лютеинизацию фолликула и выработку достаточного количества прогестерона. Совершенно бесспорным является назначение
В результате многочисленных исследований были определены другие категории пациенток, нуждающихся в добавлении экзогенного ЛГ в программах ВРТ: старшего репродуктивного возраста, с повышенным базальным уровнем ФСГ, медленным ростом фолликулов, низким овариальным резервом, генетическим полиморфизмом ЛГ (табл. 1).
Поскольку мочевые гонадотропины также содержат в своем составе ЛГ, возникает вопрос относительно выбора гонадотропных препаратов между мочевыми и рекомбинантными для стимуляции суперовуляции в программах ВРТ у пациенток с «бедным» ответом.
В различных исследованиях проводился сравнительный анализ применения мочевых и рекомбинантных гонадотропинов (табл. 2).

Результаты систематического обзора и метаанализа
Применение перговериса в программах ВРТ
Перговерис — первый препарат, содержащий комбинацию рФСГ и рЛГ, появился в 2007 г. как итог многочисленных лабораторных и клинических исследований, направленных на повышение результативности программ ВРТ у определенных категорий пациенток. Рекомбинантные фоллитропин-α (рФСГ) и лутропин-α 75 (рЛГ) содержатся в препарате в соотношении 2:1 (150 МЕ: 75 МЕ). Исследования биоэквивалентности подтвердили, что фармакокинетические характеристики фоллитропина-α и лутропина-α, вводимые в комбинации, сохраняют те же свойства, что и по отдельности [36]. Оба активных вещества находятся в одной ампуле, не требуют раздельного дозирования и смешивания с растворителем и применяются в виде одной подкожной инъекции. В этом отношении перговерис вполне удобен и эргономичен для пациенток (RESOLVE) [35].
В настоящее время имеется достаточно данных об эффективности и безопасности комбинации рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1 в препарате перговерис. Эта комбинация является оптимальной для применения в клинической практике. В 1997 г. Европейской группой по изучению рЛГ проведено базовое исследование по подбору доз, и подтверждена наиболее высокая эффективность стимуляции овуляции при соотношении гонадотропинов ФСГ и ЛГ 2:1 [37]. Исследователи показали, что ежедневное введение 75 ME рЛГ и 150 ME рФСГ эффективно у большинства женщин и обеспечивает оптимальный рост фолликулов и максимальный рост эндометрия. Небольшой части пациенток может потребоваться доза до 225 МЕ/сут, но даже в этой дозе рЛГ не оказывал иммуногенного действия и хорошо переносился [37]. Рекомендуемый режим лечения начинается с назначения 300 ME рФСГ 1 р./сут в течение 5–7 дней. Начиная с
Лечение продолжается до необходимого уровня развития фолликула, определяемого по концентрации эстрогенов в сыворотке крови и результатам УЗИ. При увеличении дозы рФСГ следует иметь в виду, что его суточная доза не должна превышать 450 ME.
В
В этих исследованиях была показана достаточно высокая частота наступления клинической беременности у пациенток с субоптимальным ответом яичников на стимуляцию овуляции. K. Buler et al. провели сравнительное исследование эффективности терапии комбинированного применения рФСГ и рЛГ с мочевыми гонадотропинами, имеющими
Таким образом, можно сделать вывод, что у всех пациенток, которым необходимо экзогенное введение ЛГ, наблюдается положительный эффект,
- Материалы http://www.rahr.ru/registr_otchet.php1http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/pdf.
- Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва: Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2008. 34 с.
- Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО // Пробл. репрод. 1999. № 1. С. 33–37.
- Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях // Акуш. и жен. болезни. 2009. Т. 58. Вып. 3. С. 74–83.
- Веселовский В.В. Применение перговериса при проведении контролируемой стимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий http://reproduct-endo.com.ua/pdf/13/56_60.pdf.
- Alviggi C., Clarizia R., Mollo A., Ranieri A., De Placido G. Outlook: who needs LH in ovarian stimulation? // Reprod. Biomed. Online. 2006. Vol. 12. P. 599–607.
- Loumaye E., Engrand P., Howles C., O’Dea L. Assessment of the role of serum luteinizing hormone and estradiol response to follicle stimulating hormone on in vitro fertilization treatment outcome // Fertil. Steril. 1998. Vol. 69 (Suppl. 2). Р. 76–85.
- Ruvolo G., Bosco L., Pane A. et al. Lower apoptosis rate in human cumulus cells after administration of recombinant luteinizing hormone to women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization procedures // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87. P. 542–546.
- Seifer D.B., MacLaughlin D.T., Christian B.P. et al. Early follicular serum müllerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles // Fertil. Steril. 2002. Vol. 77 (3). P. 468–471.
- Alviggi C., Clarizia R., Pettersson K. et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism // Reprod. Biomed. Online. 2009.
- Fanchin R., Schonäuer L.M., Righini C. et al. Serum anti-Müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3 // Hum. Reprod. 2003. Vol. 18 (2). P. 323–327.
- Hazout A., Bouchard P., Seifer D.B. et al. Serum antimüllerian hormone/müllerian-inhibiting substance appears to be a more discriminatory marker of assisted reproductive technology outcome than follicle-stimulating hormone, inhibin B, or estradiol // Fertil. Steril. 2004. Vol. 82 (5). P. 1323–1329.
- Ferraretti A.P., Gianaroli L., Magli M.C. et al. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques // Fertil. Steril. 2004. Vol. 82. P.1521–1526.
- Gorgy A., Taranissi M. Defining and predicting the poor responder! // Fertil. Steril. 2001. Vol. 75. P. 226–227.
- Gianaroli L., Magli M.C., Ferraretti A.P. et al. Gonadal activity and chromosomal constitution of in vitro generated embryos // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. Vol. 161. P. 111–116.
- Ryan K.J., Petro Z. Steroid biosynthesis by human ovarian granulosa and thecal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1966. Vol. 26 (1). P. 46–52.
- Berger M.J., Taymor M.L. The role of luteinizing hormone in human follicular maturation and function // Am. J. Obstet. Gynecol. 1971. Vol. 111 (5). P. 708–710.
- De Castro F., Morón F.J., Montoro L. et al. Human controlled ovarian hyperstimulation outcome is a polygenic trait // Pharmacogenetics. 2004. Vol. 14. P. 285–293.
- Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isoforms and single nucleotide polymorphisms of FSH receptor gene: implications for human reproduction // Hum. Reprod. Update. 2002. Vol. 8. P. 413–421.
- Lamminen T., Huhtaniemi I. A common genetic variant of luteinizing hormone; relation to normal and aberrant pituitary-gonadal function // Eur. J. Pharmacol. 2001. Vol. 414. P. 1–7.
- Levy D.P., Navarro J.M., Schattman G.L. et al. The role of LH in ovarian stimulation: exogenous LH: let’s design the future // Hum. Reprod. 2000. Vol. 15. P. 2258–2265.
- Filicori M., Cognigni G.E., Samara A. et al. The use of LH activity to drive folliculogenesis: exploring uncharted territories in ovulation induction // Hum. Reprod. Update. 2002. Vol. 8. P. 543–557.
- Lisi F., Rinaldi L., Fishel S. et al. Use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal F) and recombinant luteinizing hormone (Luveris) for multiple follicular stimulation in patients with a suboptimal response to in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2003. Vol. 79. P.1037–1038.
- Bosch E. Recombinant human FSH and recombinant human LH in a 2:1 ratio combination: a new tool for ovulation induction // Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 4. P. 491–498.
- Kolibianakis E.M., Collins J., Tarlatzis B. et al. Are endogenous LH levels during ovarian stimulation for IVF using GnRH analogues associated with the probability of ongoing pregnancy? A systematic review // Hum. Reprod. Update. 2006. Vol. 12. P. 3–12.
- De Placido G., Alviggi C., Perino A. et al. Italian Collaborative Group on Recombinant Human Luteinizing Hormone. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rFSH) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rFSH. A multicentre, rospective, randomized controlled trial // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20. P. 390–396.
- Humaidan P., Bungum M., Bungum L., Yding Andersen C. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study // Reprod. Biomed. Online. 2004. Vol. 8. P. 635–643.
- Humaidan P., Bungum L., Bungum M., Andersen C.Y. Ovarian response and pregnancy outcome related to mid-follicular LH levels in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and recombinant FSH stimulation // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17. P. 2016–2021.
- Cabrera R.A., Stadtmauer L., Mayer J.F. et al. Follicular phase serum levels of luteinizing hormone do not influence delivery rates in in vitro fertilization cycles down-regulated with a gonadotropin-releasing hormone agonist and stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83. P. 42–48.
- Fleming R., Lloyd F., Herbert M. et al. Ects of profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation on follicular activity, oocyte and embryo function in cycles stimulated with puri ed follicle-stimulating hormone // Hum. Reprod. 1998. Vol.13. P. 1788–1792.
- Westergaard L.G., Laursen S.B., Andersen C.Y. Increased risk of early pregnancy loss by profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation in normogonadotrophic women undergoing assisted reproduction // Hum. Reprod. 2000. Vol.15. P. 1003–1008.
- Kolibianakis E.M., Zikopoulos K., Schiettecatte J. et al. Profound LH suppression a er GnRH antagonist administration is associated with a signi cantly higher ongoing pregnancy rate in IVF // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19. P. 2490–2496.
- Merviel P., Antoine J.M., Mathieu E. et al. Luteinizing hormone concentrations a er gonadotropin-releasing hormone antagonist administration do not in uence pregnancy rates in in vitro fertilization-embryo transfer // Fertil. Steril. 2004. Vol. 82. P. 119–125.
- Micah J.H., Eric D. Levens, Gary Levy et al. The use of recombinant luteinizing hormone in patients undergoing assisted reproductive techniques with advanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97. P. 1108–1113.
- RESOLVE: The National Infertility Association natio nwide survey finds only 30 percent of patients undergoing infertility treatment are able to administer their medication with one injection per day. Available at: http://www.resolve.org. Accessed 9 Oct 2008
- Picard et al. Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24 (4). P. 1199–1208.
- European Recombinant Human L H Study Group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulatin hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH deficient anovulatory women: a dose finding study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. P. 1507–1554.
Поделитесь статьей в социальных сетях
Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.
зарегистрироваться авторизоваться