Клинические особенности пациенток старшей возрастной группы
В репродуктивной медицине к пациенткам старшего репродуктивного возраста принято относить женщин старше 35 лет. Каждый год Европейская ассоциация репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Российская ассоциация репродукции человека (РАРЧ) публикуют свои отчеты по количеству проведенных программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показателям наступления беременности и другим по различным странам и регионам в соответствии с принятым ESHRE делением по возрастам — до 34, 35–39 и более 40 лет. В нашей стране, согласно отчетам РАРЧ за
Как видно из приведенных данных, доля пациенток старшего и позднего репродуктивного возраста в программах ЭКО/ИКСИ составляет более 1/3 [1], при этом половина из них — женщины старше 40 лет [1, 2]. Они составляют значительную часть пациенток с неэффективными исходами программ ВРТ. В старшей возрастной группе показатели наступления беременности достоверно ниже, чем у женщин моложе 35 лет, а также у женщин с хорошим ответом яичников [1–3, 6]. У этой категории отмечаются уменьшение способности к зачатию в расчете на один менструальный цикл (МЦ), снижение эффективности программ ВРТ. Частота рождения живого ребенка у пациенток с субоптимальным ответом на стимуляцию суперовуляции ниже, чем у больных с хорошим ответом [7, 8]. Деление по возрастам пациенток с бесплодием в программах ВРТ имеет свои обоснования в связи с постепенной утратой женщинами фолликулярного (овариального) резерва.
Фолликулярный резерв отражает способность яичников отвечать на стимуляцию ростом фолликулов, содержащих яйцеклетки. В процессе старения репродуктивный потенциал женщины снижается как за счет истощения запаса фолликулов в яичниках, так и
В практической деятельности
Безусловно, врач должен учитывать возраст и анамнез пациентки: наличие операций на яичниках и матке, исходы предыдущих программ ВРТ, еще до осмотра пациентки врача должны насторожить сведения об укорочении МЦ на 2–3 дня в течение последних нескольких месяцев. Пороговое значение уровня АМГ, по которому можно прогнозировать нормальный ответ на стимуляцию (>4 фолликулов) с результативностью 98%, — 1,26 нг/мл.
Хороший и «бедный» ответы яичников
Выделяют пациенток с хорошим, нормальным и так называемым «бедным», или плохим, ответом яичников на стимуляцию суперовуляции в циклах ЭКО. Хорошим ответом принято считать образование 5 и более преовуляторных фолликулов на введение стандартных доз ФСГ и агонистов без необходимости повышения дозы гонадотропинов. Для нормального овариального резерва характерны уровни ФСГ не более 10 МЕ/л, ингибина В — не менее 40 пг/мл, АМГ — не менее 1,0 нг/мл, число антральных фолликулов в яичниках — 4–5. «Бедный» (низкий, плохой) ответ — это недостаточная или субоптимальная реакция яичников на введение больших доз (более 300 МЕ/сут) гонадотропинов при стимуляции суперовуляции, при которой не удается обеспечить рост и созревание более 3 фолликулов. Такую реакцию яичников на индукторы овуляции в англоязычной литературе принято обозначать термином «бедный» («poor»), или «низкий» («low»), ответ.
Женщин, имеющих «бедный» ответ яичников, называют poor responder, в русскоязычной профессиональной среде таких пациенток часто называют «бедные ответчики».
По различным оценкам, число женщин с «бедным» ответом на введение препаратов ФСГ составляет около 10–30% [1, 2, 4, 13]. Большинство пациенток poor responder — это женщины старшей возрастной группы.
По данным
Следует отметить, что у женщин с «бедным» ответом образуется повышенное число анеуплоидных эмбрионов по сравнению с пациентками с нормальным ответом того же возраста; часто встречающиеся анеуплоидии — моносомии и трисомии — указывают на старение яичников [15].
Другими признаками снижения овариального резерва являются уменьшение числа антральных фолликулов и объема яичников, повышение уровня ФСГ, снижение значений ингибина В. К числу пациенток poor responder относятся также женщины с операциями на яичниках и матке. Удаление даже небольших миоматозных узлов, эмболизация маточных артерий по поводу миомы матки, тубэктомии очень часто приводят к снижению фолликулярного резерва яичников.
В силу разнообразных причин (медицинских, социальных) число женщин старшего репродуктивного возраста, особенно в крупных городах, обращающихся в репродуктивные клиники для лечения бесплодия, растет.
Практическим врачам, которые являются своеобразным фильтром для направления пациенток старшей возрастной группы с бесплодием в клинику репродукции, необходимо помнить, что реализация репродуктивной функции женщины ограничена ее фолликулярным резервом. Успех лечения бесплодия во многом определяется способностью яичников отвечать на стимуляцию суперовуляции и, в немалой степени, — грамотной и конструктивной позицией
Согласно теории
Генетический полиморфизм. Роль ЛГ
Реакция яичников на стимуляцию зависит не только от возраста, но и от генетических факторов. Для понимания особенностей ответа яичников на введение гонадотропинов необходимо знание о полиморфизме рецепторов генов ФСГ и ЛГ [18, 19]. ЛГ и ФСГ являются гетеродимерами, состоящими из
Наибольшее количество мутаций, влияющих на функцию гонад, выявлено в генах рецепторов ЛГ и ФСГ. В генах, кодирующих ФСГ и его рецептор, обнаружено несколько мутаций. Более медленный ответ на стимуляцию ФСГ [18] отмечается у пациенток с полиморфизмом гена рецептора к ФСГ. Для гена β-субъединицы ЛГ тоже характерен полиморфизм. Кроме нормального гена обнаружены еще 2 аллельных варианта, наиболее частым вариантом является v-β-ЛГ. В различных этнических группах v-β-ЛГ встречается с различной частотой — от 0 до 52%: к примеру, в Италии — в 12–13%, в Китае — в 14% случаев; считается, что в нормальной популяции встречаемость данного гена составляет около 1% [20]. Короткодействующий вариант v-β-ЛГ обладает меньшей биологической активностью.
С. Alviggi et al. [10] показали, что v-β-ЛГ чаще выявляют у женщин с повышенным потреблением экзогенного рекомбинантного человеческого ФСГ (рФСГ) в программах ВРТ во время стимуляции яичников и небольшим числом полученных яйцеклеток по сравнению с женщинами с нормальным потреблением и ответом на рФСГ. Авторы считают, что субоптимальный ответ яичников на рФСГ можно объяснить меньшей биологической активностью ЛГ [10].
Добавление ЛГ при проведении протоколов овариальной стимуляции
Совершенствование протоколов контролируемой овариальной стимуляции (КОС), особенно с учетом гетерогенности
Стимуляция только препаратами ФСГ у «бедных ответчиц» приводит к росту небольшого числа фолликулов, недостаточному развитию эндометрия, низкой частоте имплантации и клинической беременности. По данным
Можно считать доказанным, что добавление ЛГ может повысить чувствительность яичников к ФСГ, индуцировать секрецию эстрадиола преовуляторным фолликулом, улучшая тем самым рост эндометрия; защитить клетки кумулюса от апоптоза, обеспечить ранние этапы оплодотворения, стимулировать позднюю лютеинизацию фолликула и выработку достаточного количества прогестерона. Совершенно бесспорным является назначение
В результате многочисленных исследований были определены другие категории пациенток, нуждающихся в добавлении экзогенного ЛГ в программах ВРТ: старшего репродуктивного возраста, с повышенным базальным уровнем ФСГ, медленным ростом фолликулов, низким овариальным резервом, генетическим полиморфизмом ЛГ (табл. 1).
Поскольку мочевые гонадотропины также содержат в своем составе ЛГ, возникает вопрос относительно выбора гонадотропных препаратов между мочевыми и рекомбинантными для стимуляции суперовуляции в программах ВРТ у пациенток с «бедным» ответом.
В различных исследованиях проводился сравнительный анализ применения мочевых и рекомбинантных гонадотропинов (табл. 2).
Результаты систематического обзора и метаанализа
Применение перговериса в программах ВРТ
Перговерис — первый препарат, содержащий комбинацию рФСГ и рЛГ, появился в 2007 г. как итог многочисленных лабораторных и клинических исследований, направленных на повышение результативности программ ВРТ у определенных категорий пациенток. Рекомбинантные фоллитропин-α (рФСГ) и лутропин-α 75 (рЛГ) содержатся в препарате в соотношении 2:1 (150 МЕ: 75 МЕ). Исследования биоэквивалентности подтвердили, что фармакокинетические характеристики фоллитропина-α и лутропина-α, вводимые в комбинации, сохраняют те же свойства, что и по отдельности [36]. Оба активных вещества находятся в одной ампуле, не требуют раздельного дозирования и смешивания с растворителем и применяются в виде одной подкожной инъекции. В этом отношении перговерис вполне удобен и эргономичен для пациенток (RESOLVE) [35].
В настоящее время имеется достаточно данных об эффективности и безопасности комбинации рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1 в препарате перговерис. Эта комбинация является оптимальной для применения в клинической практике. В 1997 г. Европейской группой по изучению рЛГ проведено базовое исследование по подбору доз, и подтверждена наиболее высокая эффективность стимуляции овуляции при соотношении гонадотропинов ФСГ и ЛГ 2:1 [37]. Исследователи показали, что ежедневное введение 75 ME рЛГ и 150 ME рФСГ эффективно у большинства женщин и обеспечивает оптимальный рост фолликулов и максимальный рост эндометрия. Небольшой части пациенток может потребоваться доза до 225 МЕ/сут, но даже в этой дозе рЛГ не оказывал иммуногенного действия и хорошо переносился [37]. Рекомендуемый режим лечения начинается с назначения 300 ME рФСГ 1 р./сут в течение 5–7 дней. Начиная с
Лечение продолжается до необходимого уровня развития фолликула, определяемого по концентрации эстрогенов в сыворотке крови и результатам УЗИ. При увеличении дозы рФСГ следует иметь в виду, что его суточная доза не должна превышать 450 ME.
В
В этих исследованиях была показана достаточно высокая частота наступления клинической беременности у пациенток с субоптимальным ответом яичников на стимуляцию овуляции. K. Buler et al. провели сравнительное исследование эффективности терапии комбинированного применения рФСГ и рЛГ с мочевыми гонадотропинами, имеющими
Таким образом, можно сделать вывод, что у всех пациенток, которым необходимо экзогенное введение ЛГ, наблюдается положительный эффект,