The paper summarizes recent data on the effects of low-dose oral hormonal contraceptives. Low-dose oral contraceptives (OC) having new gestagenic components (norgestimate, desogestrel, gestodene) which are currently the most adequate agents in terms of their high contraceptive efficacy, fewer adverse effects, and minimal metabolic effects have gained recognition in Russia and foreign countries.
В.Н. Прилепская - проф., д.м.н., руководитель поликлинического отдела,
А.А. Куземин, А.В. Ледина Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (директор - академик РАМН проф. В.И. Кулаков), РАМН, Москва
Prof. V.N. Prilepskaya, Dr. Sci., Head, Outpatient Department, A.A. Kuzemin, A.V. Ledina, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology (Director Prof. V.I. Kulakov, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences), Russian Academy of Medical Sciences
Введение
Гормональнальная контрацепция занимает одно из ведущих мест среди методов регулирования рождаемости [1].
Качественный и количественный состав контрацептивов продолжает совершенствоваться. Арсенал контрацептивных препаратов постоянно расширяется, и врачу трудно выбрать оптимальный контрацептив для конкретной пациентки [2 – 6].
Наибольшее распространение в нашей стране и за рубежом получили монофазные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (ОК) нового поколения, содержащие новый гестагенный компонент (норгестимат, дезогестрел, гестоден) [7 – 11].
ОК нового поколения имеют следующий состав: препарат силэст содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг норгестимата, марвелон – 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, фемоден – 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена.
Научные исследования ОК
В настоящее время продолжаются исследования с целью уточнения потенциального положительного и отрицательного влияния ОК, особенно при длительном применении низкодозированных препаратов женщинами различного возраста.
Высказываются опасения относительно возможной взаимосвязи применения стероидов и возникновения рака, поэтому ВОЗ инициировала крупное международное исследование, целью которого было уточнение вопроса о влиянии гормональных контрацептивов на риск возникновения рака молочной железы, шейки матки, эндометрия, яичников и печени. Исследования установили и подтвердили, что ОК защищают от рака эндометрия и яичников и что их защитное действие проявляется приблизительно в равной степени как в развитых, так и в развивающихся странах [12 - 14].
По крайне мере в 10 крупных исследованиях показано, что использование ОК снижает риск рака яичников примерно в 2 раза. Результаты большинства исследований свидетельствуют, что защитный эффект сохраняется в течение нескольких лет после прекращения приема ОК. M. Vessey [14] выдвинул идею, что снижение смертности от рака яичников у женщин моложе 55 лет связано именно с приемом ОК.
Предположение о связи приема ОК с раком молочной железы появилось после публикации в 1983 г. Malkom Pike в журнале "Lancet", но с тех пор эти данные не были подтверждены.
Исследования ВОЗ
В исследованиях ВОЗ установлено незначительное увеличение риска среди женщин, применяющих ОК, в развивающихся странах и отсутствие увеличения риска среди женщин, применяющих ОК, в развитых странах. Некоторые данные указывают на то, что прием низкодозированных ОК, широко применяемых сегодня, сопряжен с меньшим риском развития рака молочной железы по сравнению с использованием высокодозированных ОК, которые были распространены ранее [13 – 15].
На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся применения ОК и риска развития рака молочной железы, Комитет Института медицины США принял решение провести оценку этого вопроса и ВОЗ не рекомендовала вносить изменения в принятую ныне практику назначения ОК [14,15].
У женщин, принимающих ОК, отмечается меньше доброкачественных заболеваний молочной железы, чем у тех, кто не использует ОК.
В нескольких исследованиях было высказано предположение о том, что длительное применение ОК может способствовать увеличению риска возникновения рака шейки матки. Такая взаимосвязь не доказана прежде всего ввиду противоречивости данных и невозможности исключения в ходе исследования вероятного влияния других факторов, особенно сексуального поведения. Отчет ВОЗ о последних исследованиях показал, что применение ОК в течение более 5 лет может приводить к незначительному увеличению относительного риска, однако неясно, связано ли это с биологическим взаимодействием или же с влиянием комплекса факторов. Остается неясным, как ОК могут взаимодействовать с вирусом папилломы человека (который в сильной степени связывают с возникновением рака шейки матки) [14].
ОК и сердечнососудистая система
Оживленно обсуждается возможное атерогенное действие ОК. Известно, что атерогенные влияния ОК контролируются эстрогенами.
В 1968 г. в трех больших исследованиях – двух в Великобритании (the Roal College of General Practitioners -RCGP и Oxford/Family Planning Association - FPA) и одного в США (Puget Sound) - были получены данные, свидетельствующие, что высокие дозы эстрогенов связаны с риском тромбоза.
По результатам этих первых исследований Брестонский комитет по безопасности лекарственных средств рекомендовал в 1969 г. ограничить максимальную дозу содержания эстрогена 50 мкг в 1 таблетке. До недавних пор эта рекомендация была принята во всем мире. В настоящее время максимальное рекомендуемое содержание эстрогенов в низкодозированных препаратах не должно превышать 35 мкг (ВОЗ, 1994).
Хотя в ранних исследованиях по изучению взаимосвязи приема ОК и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний было обнаружено некоторое увеличение такого риска, эти результаты не могут быть применимы к современным ОК. Во-первых, данные ранних исследований касались препаратов с высоким содержанием эстрогена. Во-вторых, методики исследований стали более совершенными, что позволило при их проведении учитывать большее число факторов, чем раньше. Кроме того, благодаря улучшению качества проведения медицинских осмотров, уменьшилась вероятность назначения ОК женщинам, имеющим противопоказания [16-18].
В отличие от большинства ранних исследований, которые выявили увеличение риска инфаркта миокарда у женщин, применяющих ОК, по сравнению с теми, кто их не применяет, исследования последних лет не показали какой-либо существенной зависимости между применением ОК и возможностью возникновения инфаркта миокарда. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены применением низкодозированных ОК, а также с изменениями в практике их назначения, связанными с более тщательным обследованием женщин на предмет выявления противопоказаний. Авторами был сделан вывод о том, что при таком подходе любой повышенный риск, который может иметь место, по всей вероятности, снизится в 2 раза и ему будут подвержены главным образом женщины, применяющие высокодозированные ОК [19, 20].
Хотя прежде и не наблюдалось увеличения риска развития цереброваскулярных заболеваний (инсульт) у женщин, применявших ОК, в настоящее время все же можно говорить о небольшом риске. Наиболее высокий риск возникновения инсульта отмечается у курящих женщин старше 35 лет, риск значительно ниже у женщин, принимающих низкодозированные препараты [21, 22].
У большинства женщин при приеме ОК отмечается очень незначительное повышение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД), но эти колебания не выходят за пределы нормы. В высокодозированные ОК увеличивают систолическое АД в среднем на 5 – 6 мм рт. ст. и диастолическое - на 2 – 3 мм рт. ст. После прекращения приема ОК АД возвращается к прежнему уровню. По данным C. Tsai и соавт., у женщин с предшествующим повышением АД применение ОК с малыми дозами эстрогенов и гестагенов не сопровождается развитием гипертензии [23 - 25].
Прием ОК может вызвать небольшие изменения углеводного обмена, гемостаза и, главным образом. липидного обмена, поэтому позже внимание исследователей было сфокусировано на гестагенном компоненте таблеток. Была отмечена связь между использованием ОК и повышением риска инфаркта миокарда (особенно у женщин старше 35 лет и курящих). Прогестерон вызывает изменения липидного профиля, которые могут быть расценены как неблагоприятные: уменьшение фракции липопротеидов высокой плотности и увеличение фракции липопротеидов низкой плотности. При повышении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности может увеличиваться риск коронарной болезни [26 – 29].
ОК и углеводный обмен
При исследовании не было выявлено неблагоприятного воздействия низкодозированных ОК на толерантность к глюкозе и другие параметры углеводного обмена [30 – 32]. При изучении влияния низкодозированных ОК на метаболизм углеводов через 6 мес во всех группах наблюдали небольшое увеличение уровня сахара в крови и ответа на пероральный тест толерантности глюкозы, однако различия не были статистически достоверными [33]. Авторами был сделан вывод, что новые низкодозированные ОК не оказывают существенного побочного влияния на метаболизм углеводов [32 – 35].
ОК и система гемостаза
Данные об изменении системы гемостаза под влиянием ОК, представленные в обзоре F. Beller и C. Ebert, также противоречивы. Это обстоятельство связано с различными методиками исследования отдельных параметров гемостаза под действием различных ОК с разным содержанием эстрогенного и гестагенного компонентов. Установлено увеличение уровня фибриногена при применении ОК наряду с повышением содержания VII и Х факторов. Данные о содержании V и VII факторов противоречивы. Изменения фибринолитического звена при приеме ОК выражаются в увеличении уровня плазминогена, снижении содержания антитромбина III. Выяснено, что нестероидные эстрогенные препараты не вызывают изменения содержания II, VII, VIII, X факторов, антитромбина III, a2-макроглобулина. Эстрогены в дозировке, соответствующей 50 мкг этинилэстрадиола, оказывают влияние на коагуляционное и фибринолитическое звенья: увеличивается содержание фибриногена, протромбина, VII, VIII, X факторов и количество тромбоцитов; активность фибринолиза уменьшается за счет снижения эффективности активаторов фибринолиза. Влияние естественных эстрогенов на систему гемостаза выявляется при приеме высоких доз (более 1,25 мг). Изменения гемостаза при приеме ОК похожи на сдвиги при физиологическом течении беременности и являются эстрогензависимыми. Патологического влияния названных изменений не выявлено [36 – 38].
Прогестагены нового поколения
В середине 1980-х годов было предложено несколько прогестагенов нового поколения: дезогестрел, гестоденин, норгестимат. Они характеризуются высокой степенью сродства к рецепторам прогестерона. Это позволило использовать их в низких дозах для обеспечения надежной контрацепции. Их основное преимущество заключается в незначительном воздействии на метаболические показатели, такие как уровень липопротеидов в сыворотке [39]. Новые гестагены повышают или вообще не изменяют количество липопротеидов высокой плотности. Изменение в уровне холестерина, вызываемое большинством применяющихся ОК, обычно незначительное и не прогрессирует. Связь между метаболическими изменениями и клиническими проявлениями еще не установлена и данные о современных низкодозированных препаратах ограниченны. Влияние гестагенов на липиды зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного уровня липидов у каждой пациентки. В связи с этим важно учитывать наследственность. При подборе контрацепции необходимо оценить такие важные факторы риска, как сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания у родителей в возрасте до 50 лет [40].
Применение ОК связывают с изменениями липидного профиля сыворотки. Гестагены в целом и, в особенности содержащие производные 19-нортестостерона, способствуют увеличению содержания липопротеидов низкой плотности, что может повышать риск атеросклероза. С другой стороны, эстрогены оказывают противоположное действие. Воздействие гестагенов и эстрогенов сбалансировано в комбинированных таблетках с низкими дозами эстрогенов [41 – 45].
Производные 19-нортестостерона наиболее широко используются в гормональной контрацепции. Среди прогестагенов выделяют норэтистероновую группу, куда входят норэтистерон (норэтиндрон), норэтинодрел, этинодиоловый диацетат и линестренол. Все они в организме превращаются в норэтистерон. Метаболизм в печени снижает их биологическую активность на 40%. Более новые 19-норстероиды (дезогестрел, гестоден и норгестимат) не обладают андрогенными свойствами.
Оральные 19-норстероиды сохраняют активность в течение 24 – 36 ч. Они сходны с прогестероном по своему воздействию на эндометрий, а также блокируют секрецию ЛГ, создают вязкость цервикальной слизи и блокируют овуляцию. Продолжительный их прием ведет к атрофии желез эндометрия [46].
В последние годы опубликованы сообщения о синтезе ряда новых прогестагенных стероидов, также являющихся производными 19-нортестостерона и по химической структуре близких к норгестрелу, – норгестимата, гестодена и дезогестрела [47-49].
3-Кето-дезогестрел - гестагеннодействующий метаболит дезогестрела, очень быстро образующийся после приема дезогестрела. В какой степени другие метаболиты, например, 3-кето - 5a-дигидродезострел или 3b-он-дезогестрел, обладают гормональным влиянием, пока неясно. 3-Кето-дезогестрел по сравнению с левоноргестрелом оказывает в 2 раза более сильное гестагенное действие, сильное антиэстрогенное и небольшое андрогенное действие. Соответственно 3-кето-дезогестреловый прогестиновый эффект сильнее, а его андрогеновый эффект слабее, что делает его более избирательным. Ни 3-кето-дезогестрелу, ни левоноргестрелу не присущи глюко-или минералкортикоидные и антиминералкортикоидные свойства [7,47,50,51].
Норгестимат, обмен которого происходит через норгестрел, слабо связывается с рецепторами прогестерона и быстро метаболизируется после приема.
Норгестимат отличается от 3-кето-дезогестрела и гестодена. Кроме устойчивой С-18-метильной группы, имеет две другие подмены, которые нестабильны: С-3-оксигруппы и С-17-ацетат-группы.
Норгестимат быстро превращается в левоноргестрел, возможно, более активный метаболит. Поскольку механизм действия норгестимата явно отличается от такового левоноргестрела, можно предположить, что наряду с норгестиматом действуют его метаболиты. Максимальные концентрации норгестимата или его гормонально-активных метаболитов в сыворотке крови отмечают примерно через 2 ч после приема [6, 23].
Многие прогестагены имеют слабое сродство к альдостероновому рецептору и могут давать очень слабый антиминералкортикоидный эффект.
В терапевтической дозе антигипертензивный, антиминералкортикоидный эффект демонстрируют натуральный прогестерон, гестоден и 3-кето-дезогестрел. Из-за низких доз, используемых в ОК, прогестагенов-антиминералкортикоидный эффект не имеет клинического значения. Все низкодозированные ОК не влияют на АД. Гестодену не присущ глюко-или минералкортикоидный эффект.
Гестоден, сильнейший в настоящее время гестаген, активно связывается с рецепторами как андрогенов, так и альдостерона. Несмотря на это, его андрогенное действие относительно невелико и он, как и прогестерон, оказывает антиминералкортикоидное действие. Гестогену присущ значительно более сильный антиэстрогенный и гестагенный эффект, чем левоноргестрелу, и небольшой андрогенный эффект, который хотя и соответствует действию левоноргестрела, но при очень низкой дозе не имеет значения [42-44].
В отличие от других синтетических гестагенов, гестоден оказывает слабое антиальдостероновое влияние, которое можно сравнить с натрийуретическим действием прогестерона, его эффективность соответствует примерно 20% действия спиронолактона. Гестоден не оказывает эстрогенного или глюкокортикоидного действия [46,48,49].
Побочные реакции
Во время контрацепции у части женщин в течение 1-3 мес применения эстроген-гестагенных контрацептивов возможно возникновение побочных реакций, которые объединяют в симптомокомплекс "псевдобеременности". Возникновение этих побочных реакций обусловлено метаболическими эффектами стероидов, входящих в состав ОК.
Так, появление тошноты, рвоты, головокружения, отеков, обильных менструальноподобных реакций связано преимущественно с влиянием эстрогенного компонента ОК. Такие жалобы, как увеличение массы тела, раздражительность, повышенная утомляемость, депрессия, снижение либидо, появление угрей, чаще связывают с влиянием гестагенного компонента контрацептивов. Некоторые побочные реакции, такие как головная боль, нагрубание молочных желез, межменструальные кровянистые выделения, могут быть результатом воздействия обоих компонентов контрацептивного препарата [11].
Выраженность побочных реакций, и, следовательно, индивидуальная переносимость гормонального контрацептива, обусловлены, помимо типа и дозы стероидных компонентов в контрацептиве, и сходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения беременности. Поэтому в настоящее время возникает необходимость индивидуального подхода к выбору противозачаточных средств у различных групп женщин с учетом возможных осложнений и противопоказаний для этого вида контрацепции.
В серии работ, опубликованных в последние годы [37-39], высказывается предположение о том, что потенциальная связь приема современных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений реализуется посредством возникновения у пациенток, использующих ОК, нарушений липидного обмена в виде гиперлипидемий. Следовательно, гиперлипидемия на фоне гормональной контрацепции является возможным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений.
Выраженность дислипопротеидемии, развивающейся на фоне гормональной контрацепции, обусловлена степенью снижения содержания липопротеидов высокой плотности и повышения уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности, происходящих под влиянием стероидных компонентов ОК. В связи с этим с целью уменьшения отрицательного влияния гормональных контрацептивов на метаболизм в последние годы созданы ОК, содержащие новые типы гестагенов, обладающие очень слабой андрогенной активностью (дезогестрел, норгестимат, гестоден) [25].
Таким образом, применение гормональных контрацептивов сопровождается изменениями содержания всех классов липопротеидов, обусловленными влиянием как эстрогенного, так и гестагенного компонентов контрацептивов. Эти изменения могут в ряде случаев явиться неблагоприятным преморбидным фоном, предрасполагающим к развитию сердечно-сосудистых осложнений.
В связи с этим представляется необходимым изучение особенностей изменений липидного спектра крови на фоне использования различных современных эстроген-гестагенных препаратов с целью выявления ОК, оказывающих минимальное влияние на липидный обмен пациенток, что позволит уточнить критерии дифференцированного подбора гормональных контрацептивов.
В заключение следует отметить, что низко дозированные ОК нового поколения с новыми гестагенными компонентами (норгестимат, дезогестрел, гестоден) являются на сегодняшний день наиболее приемлемыми ОК, с учетом их высокой контрацептивной эффективности, низкой частоты побочных реакций и минимального влияния на метаболические процессы в организме.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция // Акуш.игин., - 1991. - N 12. - С. 63
2. Мануилова И.А. Современные контрацептивные средства. - М., 1993. - С.126
3. Перминова С.Г. Репродуктивное поведение и приемлемость современных видов гормональной контрацепции у подростков: Дис.... канд. мед. наук. - М., 1991. - 154 с
4. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. Контрацептивные средства. - М., 1991. - 35 с
5. Прилепская В.Н., Бурлев В.А., Куземин А.А. Клинические аспекты применения препарата Фемоден. // Планирование семьи, 1995.-N.3-C.30-3
6. Серов В.Н., Краснопольский В.И., Шаповаленко С.А., Пауков С.В. Применение оральной гормональной контрацепции для профилактики нежеланной беременности у подростков // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996.-N.1-С.88-91
7. Биллота П., Фавилли С. Клиническое испытание монофазного противозачаточного препарата, содержащего этинилэстрадиолидезогестрел // Акуш. игин., 1992-N.8.-С.40
8. Гормональная контрацепция Под ред. Р.Л. Кляймана МФПС. - 1990. - С. 17 - 33
9. Серов В.Н., ПрилепскаяВ.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. - М., 1995.-С.324-7
10. Сотникова Е.И., Дубницкая Л.В., Перминова С.Г. Приемлемость современных методов контрацепции у подростков // Акуш. иги н.,-1993.-N3.-С.26-9
11. Руководство по контрацепции. / Под ред. Р.А.Хэтчера. 1994.-С.251-95
12. Brinton L.A. Epidemiology of cervic alcancer-over view. In: Munoz, N. etal., eds. The Epidemiology of Cervical Cancer and Human Papillomavirus. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer,1992. -P23
13. OUTLOOK, 1995; 11 (3): 2
14. World Health Organization. Oral Contraceptives and Neoplasia: Report of a WHO Scientific Group. WHO Technical Report Series 817. Geneva: World Health Organization, 1992
15. Institute of Medicine. Oral contraceptives and breast cancer. Washington, D. C.: National Academy Press. 1991.
16. Daume E. Influence of modern low-dose oral contraceptives on hemostasis. Adv Contracept 1990; 6 (suppl): 51-68
17. Farmer R., Preston G. The risk of venous thrombosis associated with low estrogen oral contraceptives. J Obstet Gynecol 1995; 15: 195-200
18. Newton. Human Reproduction Update.1992; 136; 8 - 17
19. Fustner V.,BadimonL., Badimon J. J., Chesoboro J. H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N. Engl J Med1 992; 326: 242 - 50
20. Rosenberg L. Oral contraceptive use and the risk of myocardial infarction. Am J of Epidemiology 1990; 131 (6): 1009 - 16
21. Jespersen J., Petersen K. R., Skouby S.O. Effects of newer oral contraceptives on the inhibition of coagulation and fibrinolysis in relation to dosage and type of steroid. Am J Gynecol 1990; 163: 396 - 403
22. Kaffrissen M.E. Oral contraceptives: Biologic basic, vascular and related metabolic aspects. Adv. in contraception 1992; 8 (3): P 167
23. Corson S. L. Efficacy and clinical profile of a new oral contraceptive containing norgestimate. Act a Obstet Gynaecol Scand 1990; 152: 25-31
24. David J. L. ,Gaspard U.J., Gillain D., Raskinet R., Lepot M.R. Hemostasis profile in women taking low-dose oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 420-3
25. Potter L. Oral contraceptive compliance and its role in the effectiveness of the method. In Cramer J, Splicer B, eds. Medical compliance in patient care and clinical trials. New York: Raven Press, 1991: 195 - 207
26. Beck-Neilsen H., Neilson O.H., Damsbo P., Vaag A. etal. Impairment of glucosetolerance: mechanism of action andimpacton the cardiovascular system. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:292-5.
27. Kirkman R. J. E. Clinical comparison of two low-dose oral contraceptives in women older than 30 years. Adv Contracept 1991; 7 (Suppl.2): 63 - 76
28. Robinson G. E., Bounds W., MackieI. J. Chages in metabolism induced by oral contraceptives containing desogestrel and gestodene in old er women. Contraception 1990; 42: 263 - 73
29. Rosenberg M. J., Long S. C. Oral contraceptives and cycle control: A critical review of the literature. Advances in Contraception 1992; (Suppl1): 35 - 45
30. Eschwege E., Fontbonne A, Simmon D, etal. Oral contraceptives, insulin resistance and ischemic vascular disease. Int J Gynecol Obstet 1990; 31: 263 - 9
31. Gaspard U. J., Lefebvre P. J. Clinical aspects of the relations hip between oral contraceptives, abnormalities of carbohydrate metabolism, and the development of cardiovascular disease. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 334 - 43
32. Trossarelli G. F. An open prospective study on the effects on carbohydrate metabolism of an oral monophasic contraceptive containing gestodene (WL - 70) Contraception 1991; 43 (5) : 423 - 33
33. Skouby S. O. The influence of new low-dose oral contraceptives on metabolic variables. Adv Contracept 1991; 7 (Supp l2): 77 - 88
34. Godsland I.F., Walton C., Felton C., Proudler A., Patel A., Wynn V. Insulin resistance, secretion, and metabolism in users of oral contraceptives. J Clin Endocrinol Metab 1991; 74: 64 - 70
35.Godsland I. F., Walton C., Felton C., Proudler A., et al. Insulin resistance, secretion, and metabolism in users of oral contraceptives. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 64 - 70
36. Gevers Leuven J. A., Kluft C., Dersjant - Roorda M. C. etal. Changes in coagulation and fibrinolysis variables during use of two oral contraceptives containing the same of ethinylestradiol and either gеstodene or desogestrel. Adv Contracept 1990; 6 (Suppl): 69 - 73
37. Stampfer M. J., Willet W. C., Colditz G. A., Speizer F. E., Henneckens C. H. Past use of oral contraceptives and cardiovascular disease: a meta-analysis in the context of the Nurses Health Study. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 285 - 91.
38. Thorogood M. Risk factors for fatal venous thromboembolism in young women: a case control study. Int J Epidemiol 1992; 136 : 8 - 17
39. Godsland I. F., Crook D., Simpson R., et al. The effects of different formulas of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N Engl J Med 1990; 323: 1375 - 81
40. Fotheby K. Update on lipid metabolism and oral contraception. Br J Fam Plan 1990; 15(suppl): 23-6.
41. Burkman R.T. Desogestrel:aprogestin for the 1990 s. Am J Obstet Gynecol 1993; 5:1009-51
42. Daly L. ,Bonnar J. Comparative studies of 30 mcg ethinyl estradiol combined with gestodene and desogestrelon blood coagulation, fibrinolysis, and plateles. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:430-7.
43. Dusterberg B. and Brill K. Clinical experience with a low-dose oral contraceptive containing gestodene. Adv Contracept 199; 6 (Suppl): 37-50
44. Dusterberg B. and Bril K. Clinical acceptability of monophasic gestodene. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163: 1398-404
45. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J., Lumme R., etal. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetateordesogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms. Acta Obstet Gynaecol Scand 1990; 69: 61-5.
46. Gullebaud J. The Pill and Other Hormones for Contraception. 1991. P. 52.
47. Kuhnz W., Pfeffer M., Yacoub G. Protein binding of the contraceptive steroids gestodene, 3-keto-desogestrel and ethinyl estradiol in human serum. J Steroid Biochem 1990; 35: 313 - 18
48. Muntendam P. The new progestins. Association of Reproductive Health Professionals 1991 Annual Conference, Washington, DC, Oct. 19, 1991.
49. Pincus G. Some effects of progesterone and related compounds upon reproduction and early development in mammals. Proceeding, 5 -th International Conference of Planned Parent hood. - Tokyo, London - IPPF. - 1955. - Р. 175 -84.
50. Fotherby K. Desogestrel and gestodenein oral contraception: are view of Europe an experience. J Drug Dev 1991; 4: 101-11
51. Peterson K. R. Desogestrel and gestodene in oral contraceptives: 12 months assessment of Carbohydrate and Lipoprotein metabolism. Obstet Gynecol 1991; 78: 666 - 72.
