Введение

    Проблема медикаментозной коррекции железодефицитной анемии (ЖДА) у пациенток с акушерско-гинекологической патологией не теряет своей актуальности, учитывая рост заболеваемости ЖДА не только в России, но 
и во всем мире [1–3]. Прогресс фармакологии в последние десятилетия привел к созданию большого количества препаратов железа для лечения ЖДА. Многие годы «золотым стандартом» для лечения хронический анемии среди пероральных препаратов железа является сульфат железа, представляющий собой солевой препарат железа с достаточной эффективностью и невысокой стоимостью [4]. На фармацевтическом рынке существует огромное разнообразие ферропрепаратов, содержащих сульфат железа [5, 6]. 
Поэтому в настоящее время в современной системе мирового здравоохранения сформировалась важная задача по оценке применения новых железосодержащих препаратов с точки зрения клинической эффективности, безопасности и стоимости [7].
    В связи с тем что в настоящее время существует большой спектр железосодержащих препаратов для терапии железодефицитных состояний, подбор наиболее оптимального препарата превратился в длительный процесс и ответственную задачу лечащего врача. При этом необходимо учитывать не только клиническую эффективность и переносимость терапии, но и фармакоэкономические показатели. Результатом исследований в фармакологии явилось появление препарата двухвалентного железа с пролонгированным высвобождением (Тардиферон^®, «Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция), представляющего собой стабильный комплекс, содержащий 256,3 мг сульфата железа, что соответствует 80 мг элементарного железа, и вспомогательные вещества, которые способствуют пролонгированному высвобождению железа.
    Цель нашей работы: проведение систематического сравнительного анализа данных по клинической и экономической эффективности препарата двухвалентного железа (Тардиферон^®, «Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция), его аналогов и препаратов трехвалентного железа при лечении ЖДА у пациенток в акушерско-гинекологической практике.
    Для реализации поставленной цели проведен обзор работ зарубежных и отечественных авторов по пероральным ферропрепаратам. Представлены современные сравнительные данные их фармакоэкономической и клинической эффективности.
    Клиническая эффективность вошедших в обзор препаратов оценивалась по фармакокинетике, биологической усвояемости, переносимости, наличию побочных эффектов и динамике гематологических показателей, характеризующих состояние «красной крови» до и после приема препаратов. Фармакоэкономическая оценка проводилась методом сопоставления затрат и эффективности.

    Анализ клинических данных

    В настоящее время не только в России, но во всем мире наблюдается повышенный интерес к комплексной клинико-экономической оценке железосодержащих препаратов для лечения ЖДА. Врачу-клиницисту в каждом конкретном случае необходимо сделать оптимальный выбор препарата, учитывая принципы доказательной медицины. Достаточно часто в литературе публикуются противоречащие друг другу результаты исследований, осложняя задачу врачу по выбору оптимальной терапии. Поэтому проведение и публикация систематических обзоров с интерпретацией полученных результатов имеет большое значение: это помогает практикующему врачу принять правильное решение в пользу назначения того или иного препарата.
    При высокой распространенности дефицита железа особое значение данная проблема приобретает в наиболее значимых случаях: для женщин репродуктивного и перименопаузального возраста. В данных группах существует несколько важных причин для развития ЖДА — наличие многолетней регулярной физиологической кровопотери, а также состояния беременности и лактации. Поэтому необходимы своевременная диагностика ЖДА и проведение эффективной антианемической терапии, которую всегда следует начинать с пероральных форм ферропрепаратов [8].
    Существуют публикации о приеме пероральных пролонгированных форм двухвалентного железа у пациенток с акушерско-гинекологической патологией. Наиболее примечательным является недавно опубликованный систематический обзор, проведенный N. Milman et al. [9]. Данный обзор включил анализ материалов конгресса по ведению беременности Европейского общества репродуктологов и эмбриологов (European Society for Human Reproduction and Embriology 14–17 June 2015, Lisbon, Portugal). Целью исследования было проведение сравнительной оценки рис­ков и побочных эффектов у различных препаратов железа, рекомендованных для приема беременным пациенткам. Показано, что пролонгированная форма препарата железа (Тардиферон^®), назначенная в однократной суточной дозе 160 мг беременным женщинам с анемией, имела высокий клинический эффект по сравнению с аналогичными препаратами той же группы. Максимальная средняя концентрация сывороточного железа после приема препарата отмечалась через 4 часа и оставалась на таком уровне в течение 12 часов. Колебания уровня сывороточного железа наблюдались лишь у 20% женщин. Исследование показало, что пролонгированная форма Тардиферона обеспечивает постепенное высвобождение железа, его оптимальное всасывание в петлях тонкого кишечника, что предотвращает побочные эффекты со стороны нижних отделов пищеварительного тракта. Таким образом, пероральный прием Тардиферона показал значимо высокие концентрации сывороточного железа по сравнению с другими препаратами с немедленным высвобождением сульфата железа.
    Полученные N. Milman et al. данные подтверждаются ранее проведенными исследованиями Gian Carlo Di Renzo et al. (2015) коррекции ЖДА у беременных пациенток препаратами железа (III) гидроксиполимальтозного комплекса (ГПК) и препаратом сульфата железа пролонгированной формы Тардиферон^® [10]. Достоверно показано, что Тардиферон^® в сравнении с препаратами железа (III) ГПК обладает высокой клинической эффективностью [11].
    Еще один недавний систематический обзор [12], посвященный пролонгированной форме двухвалентного железа Тардиферон®, включил 111 исследований (10 695 пациенток, которые принимали препарат). Была показана низкая частота побочных эффектов: 3,7% по сравнению с другими двухвалентными препаратами железа (30,2%), фумаратом железа (43,4%) и препаратами, содержащими трехвалентное железо (7%). Следовательно, Тардиферон^® имеет хорошую переносимость и его применение сопровождается наименьшим числом побочных эффектов. Проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Тардиферон^® у женщин репродуктивного возраста с анемией разной степени тяжести [13]. До начала антианемической терапии они получали другие ферропрепараты, отмененные вследствие малой эффективности у 53,31% женщин и развития побочных эффектов у 39,12% женщин. У остальных 12,3% пациенток назначенные ранее препараты были отменены по причине их дороговизны и неудобной схемы приема. Длительность лечения Тардифероном составляла от 1 до 6 мес. Выявлена высокая клиническая эффективность Тардиферона, подтвержденная достоверным улучшением показателей гемограммы (повышением содержания эритроцитов и гемоглобина) и изменением цветового показателя. Через 2–3 мес. лечения гемограмма полностью нормализовалась.
    В исследовании S. Bozhinova [14] показана высокая фармакоэкономическая оценка эффективности Тардиферона при лечении ЖДА у беременных, женщин в послеродовом периоде и пациенток с гинекологической патологией по сравнению с эффективностью других ферропрепаратов. Отмечены правильная эффективная дозировка, высокая комплаентность, основанная на хорошей переносимости препарата и независимом от приема пищи однократном ежедневном приеме, а также низкая частота неблагоприятных эффектов и доступная низкая цена.
    Результаты исследования Л. В. Ловцовой [15] сопоставимы с данными S. Bozhinova. Л. В. Ловцовой проанализирована динамика гематологических показателей на фоне применения препаратов двух- и трехвалентного железа. Отмечено, что более выраженное влияние на динамику показателей «красной крови» оказывает препарат двухвалентного железа по сравнению с препаратом железа (III) ГПК, что дает максимально выраженный прирост гемоглобина в более ранние сроки и экономически более оправданно.
    Эффективность применения препарата с пролонгированным высвобождением железа подтверждена и другими авторами [16, 17]. Двухкратный ежедневный прием препарата в течение 8 нед. приводил к нормализации показателей «красной крови» и значительному уменьшению симптомов ЖДА. Для коррекции недостатка железа необходимо принимать   Тардиферон^® 80 мг в течение 3-х мес. под контролем клинического анализа крови.
Изучением и оценкой коррекции ЖДА различными ферропрепаратами у женщин репродуктивного возраста занимался T. Harvey et al. [18]. Ими опубликованы данные большого исследования по оценке риска дефицита железа. Назначение пролонгированной формы сульфата железа Тардиферон^® беременным приводило к отсутствию риска развития анемии в I триместре у 75,7% пациенток, в III триместре — у 94,0%.
    Неоспорим факт, что возникающий дефицит железа во время беременности необходимо контролировать и предотвращать назначением ферропрепаратов, которые снижают риск манифестации ЖДА. Дефицит железа легкой степени не ведет к развитию тяжелых материнских и перинатальных исходов [19]. У женщин с анемией, не выполнявших рекомендации по приему ферропрепаратов, в 45% случаев родились дети с дефицитом железа.
    Препараты сульфата железа обладают хорошей биодоступностью – от 10 до 15%, – в то время как биодоступность препаратов трехвалентного железа в 3—4 раза меньше [20]. Это связано с очень низкой растворимостью трехвалентного железа в щелочной среде и тем, что трехвалентное железо должно быть преобразовано в двухвалентное до всасывания (табл.1).

   Среди препаратов двухвалентного железа сульфат железа остается стандартом лечения ЖДА, учитывая приемлемую переносимость, высокую эффективность и низкую стоимость. P. Santiago [11] рассматривает имеющиеся в литературе данные об эффективности и переносимости препаратов, содержащих двухвалентное и трехвалентное железо, которые в настоящее время используются в клинической практике с особым акцентом на препараты сульфата железа с замедленным высвобождением, в сравнении с препаратами ГПК. В этой связи обзор включает ряд исследований, посвященных Тардиферону. M. Mara et al. [21] получили данные о том, что женщины в послеродовом периоде, получавшие Тардиферон^® в суточной дозе 80 мг, полностью восстановили свои запасы железа. Похожие данные получены J. F. Sanders [22], который, оценив терапию ЖДА у пожилых пациенток, получавших препараты сульфата железа и препараты ГПК, сделал вывод о низкой эффективности последних.
    Известно, что препараты, содержащих двух- и трехвалентное железо, вызывают расстройства пищеварительного тракта (запор, изжогу, тошноту, диарею), что связано с использованием неоправданно высоких доз препаратов. В трех больших контролируемых рандомизированных исследованиях установлено, что частота желудочно-кишечных побочных эффектов ниже при лечении препаратами с контролируемым высвобождением железа, чем при лечении обычными препаратами солей железа [23–25].
    В системном обзоре 106 исследований, опубликованных до 2008 г., в т. ч. данных о 10 515 пациентках, получавших различные пероральные препараты железа, J. Manasanch et al. [26] обнаружили, что у препаратов с замедленным высвобождением железа (Тардиферон^®) была статистически значимой низкая частота желудочно-кишечных побочных явлений (3,7%) по сравнению с другими препаратами: сульфатом железа (31,6%), фумаратом железа (44,8%), а также препаратами трехвалентного железа, содержащими железа протеин сукцинилат (7,0%). Результаты этого исследования ясно показали, что препараты с замедленным высвобождением сульфата железа переносятся лучше, чем другие препараты, в т. ч. содержащие двухвалентное железо.
    В исследовании R. G. Langstaff et al. [27] по оценке биодоступности/эффективности при сравнении препаратов ГПК и стандартных препаратов сульфата железа, которые в эквивалентных терапевтических дозах принимали 126 пациенток, нежелательные явления были зарегистрированы у 12 пациенток (22%) в группе, принимавшей препараты ГПК, и у 14 (25%) пациенток в группе, принимавшей стандартный сульфат железа.
    Выявлена разная частота побочных эффектов: запоры — у 18% пациенток в группе препаратов ГПК против 11% в группе стандартного сульфата железа, боль в живо­те — у 10% пациенток в группе препаратов ГПК против 18% в группе стандартного сульфата железа.
    Таким образом, пероральный прием препаратов железа является стандартным методом лечения у пациенток с ЖДА. Соли железа, и в частности препараты пролонгированного действия (Тардиферон^®), признаются препаратами выбора, учитывая их высокую эффективность, приемлемую переносимость и низкую стоимость. Препараты ГПК трехвалентного железа в общем показывают невысокую биодоступность, и их клиническую эффективность еще предстоит установить.
    Большая часть опубликованных исследований по ферропрепаратам затрагивают женщин репродуктивного возраста, учитывая высокую частоту дефицита железа у данной категории пациенток [28, 29]. Но немаловажное значение проблема ЖДА играет у женщин старшей возрастной группы в пре- и перименопаузальном периоде [30–32]. В возрасте от 40 до 55 лет в жизни женщины происходят значительные изменения с риском развития ЖДА, требующей правильной диагностики и своевременного лечения. По данным А. Firquet et al. [30], наиболее целесообразно использовать препарат двухвалентного железа: сульфат железа в пероральной форме с пролонгированным высвобождением, который хорошо переносится и удобен в применении, что немаловажно для эффективного лечения. Поскольку биологическая усвояемость трехвалентного железа в 3–4 раза ниже, оно плохо растворяется и для хорошего всасывания его необходимо преобразовывать в двухвалентное [33].
     А. Leary et al. [34] исследовали действие сульфата железа в пролонгированной форме Тардиферон^® у небеременных женщин с ЖДА и уровнем гемоглобина 85–105 г/л. Пациентки принимали препарат в суточной дозе 160 мг однократно. Медленное высвобождение железа обеспечило пиковую концентрацию через 4 часа, а через 12 часов средняя концентрация железа была в 6 раз выше, чем на исходном уровне, повышенная концентрация железа сохранялась в течение 12 часов.
    В работах J. Donnez et al. [35] и М. Nilsolle et al. [36] показан клинический эффект Тардиферона у женщин с миомой матки и ЖДА с уровнем гемоглобина менее 102 г/л. В ходе исследования пациентки принимали препарат в дозе 80 мг 1 раз в день на фоне приема улипристала ацетата. Через 13 нед. маточное кровотечение было остановлено более чем у 90% женщин. Таким образом, сульфат железа с пролонгированным высвобождением железа эффективно восстанавливал уровень гемоглобина несмотря на метроррагию.
    M. Zaim et al. [37] продемонстрировали хорошую способность сульфата железа с пролонгированным высвобождением в дозировке 80 мг восстанавливать уровень гемоглобина у женщин с ЖДА так же успешно, как в дозировке 105 мг в течение 12 нед. Данный факт объясняется лучшим всасыванием железа из препаратов с пролонгированным высвобождением, что показано и в вышеупомянутых работах других исследователей.
    Таким образом, дефицит железа остается значимой проблемой здравоохранения во всем мире, поскольку зат­рагивает большое количество женщин [1]. Женщинам в перименопаузе с дефицитом железа и ЖДА для коррекции анемии рекомендуется прием сульфата железа в форме препаратов с медленным высвобождением, учитывая доказанную эффективность и хорошую переносимость, что способствует высокой комплаентности и является целесообразным выбором.

    Анализ фармакоэкономических данных

    При выборе препарата железа необходимо учитывать не только его клиническую эффективность, хорошую переносимость, минимальное число побочных эффектов, но и комплаентность пациенток, которая зависит от многих факторов, в т. ч. и от стоимости препарата. Выбор препарата для коррекции ЖДА на основе не только клинического, но и фармакоэкономического анализа можно считать оптимальным [38]. Но литературные данные о фармакоэкономической эффективности ферропрепаратов, относящихся к различным фармакологическим группам (двух- и трехвалентного железа), немногочисленны [39]. В ходе инфор­мационного поиска фармакоэкономических исследований по ферропрепаратам отмечено, что чаще всего фармако-
экономический анализ проводился методом сопоставления затрат и эффективности [40, 41]. В качестве критерия эффективности терапии выбраны уровень и скорость увеличения уровня сниженного гемоглобина в крови пациенток. М. Ю. Фролов и В. А. Рогов [40] проводили исследование препаратов для лечения анемии у беременных, в частности препарата двухвалентного железа (железа сульфат + аскорбиновая кислота), который необходимо было принимать более 
50 дней по две дозы в сутки для достижения клинического эффекта. Частота побочных эффектов отмечалась у 10% пациенток, что требовало коррекции и новых материальных затрат. Таким образом, стоимость антианемической терапии с учетом терапии побочных эффектов существенно возрастала. В других источниках отмечаются такие же тенденции [8, 42].
    Нами обнаружен ряд публикаций о результатах исследований фармакоэкономической эффективности препаратов трехвалентного железа на основе ГПК [5, 43]. Группа оте­чественных ученых проводила работу по сравнительному изучению фармакоэкономической эффективности препарата трехвалентного железа на основе ГПК и препарата двух-валентного железа «железа сульфат + аскорбиновая кислота». Выяснилось, что цена упаковки препарата трехвалентного железа и стоимость курса лечения этим препаратом были выше по сравнению с таковыми у препарата двухвалентного железа [15].
    Результаты фармакоэкономического анализа свидетельствуют о том, что при разовой дозе 100 мг, содержащейся в одной таблетке препарата трехвалентного железа на основе ГПК, и кратности приема 2 р/сут на минимальный курс лечения 2 мес. требуется 12 000 мг трехвалентного железа (120 таблеток соответственно). При этом цена одной упаковки (табл. 2) [44] составляет 310–313 руб., одной таблетки 10,3–10,4 руб. Стоимость курса лечения препаратом железа (III) на основе ГПК с учетом указанных цен составляет от 1236 до 1248 руб. Сопоставляя стоимость этих препаратов со стоимостью препаратов двухвалентного железа и Тардиферона, получили, что стоимость разовой дозы (100 мг) первых составляет от 8,3 до 13,5 руб. против стоимости разовой дозы Тардиферона (80 мг) 7,9 руб., при той же кратности приема и длительности курса лечения в течение 2-х мес. Соответственно цена упаковки составляет от 250 до 405 руб. для препаратов двухвалентного железа и 237 руб. для Тардиферона. Стоимость курса лечения составляет 996–1620 руб. и 948 руб. соответственно. Полученные данные фармакоэкономического анализа показали, что на курс лечения препаратами указанных фармакологических групп требуется их одинаковое количество, но показатель «затраты/эффективность», с учетом средних, минимальных и максимальных цен, наименьший у препарата двухвалентного железа c пролонгированным высвобождением, т. е. он более экономичен при лечении пациенток с ЖДА. Таким образом, стоимость курса лечения Тардифероном в 1,3–1,7 раза ниже стоимости курса лечения препара­тами трехвалентного железа на основе ГПК и препаратами двухвалентного железа.

    Заключение

    Дефицит железа и ЖДА имеют высокую распространенность в мире, особенно среди социально значимого слоя населения — женщин детородного возраста. Наиболее эффективным способом снижения заболеваемости ЖДА является ее профилактика и своевременное лечение, которое предпочтительнее начинать с использования пероральных лекарственных форм. Препарат двухвалентного железа с пролонгированным действием Тардиферон^®, учитывая данные обзора литературы по клинической и фармако­экономической характеристике ферропрепаратов, является препаратом выбора у пациенток с дефицитом железа и ЖДА в акушерско-гинекологической практике для коррекции анемии. По показателю «затраты/эффективность» Тардиферон^® также является оптимальным. Выгодное соотношение эффективности и цены, доступность, удобство приема препарата обеспечивают высокую приверженность пациенток лечению, что позволяет добиться высоких клинических результатов антианемической терапии.