Критерии ответственного выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации: клинико-фармакологические и фармацевтические аспекты

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 20.03.2017 стр. 109-115
Рубрика: Гинекология Акушерство
К лекарственному средству предъявляют три требования: эффективность, безопасность и качество. В задачи статьи входит раскрыть их сущность и предложить доступные практические индикаторы качественного, эффективного и безопасного витаминно-минерального комплекса (ВМК). Для проявления полноценного лечебного эффекта ВМК необходимо реализовать следующие этапы взаимодействия ВМК при нутрициальной поддержке женщины: фармацевтический, фармакокинетический, фармакодинамический, терапевтический. Каждый из этапов подробно раскрывается в статье.
Фармацевтическая композиция ВМК состоит из сложного состава множества активных ингредиентов, при этом важными становятся вопросы химической и физической совместимости активных компонентов в процессе изготовления, хранения и при растворении таблетки. Метод раздельного гранулирования, примененный при производстве ВМК Элевит® Пронаталь, позволяет не только разделить компоненты ВМК, не совместимые в процессе изготовления и хранения, но и обеспечить поступление необходимых для организма микронутриентов, обладающих синергизмом, в одной таблетке. 
В статье приведены данные клинических исследований сравнения различных доз фолатов, а также рекомендованные дозы железа, различных витаминов с целью профилактики врожденных пороков развития (ВПР). Элевит® Пронаталь – единственный ВМК для беременных с клинически доказанной эффективностью в отношении предупреждения ряда ВПР, продемонстрированной в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Ключевые слова: витаминно-минеральный комплекс, фармацевтическое качество, метод раздельного гранулирования, фолаты, дефекты нервной трубки.

Для цитирования: Духанин А.С. Критерии ответственного выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации: клинико-фармакологические и фармацевтические аспекты // РМЖ. 2017. №2. С. 109-115
Criteria for the responsible selection of vitamin and mineral complex for pregravid preparation, pregnancy and lactation: clinical pharmacological and pharmaceutical aspects
Dukhanin A.S.

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Any drug must meet three requirements: efficiency, safety and quality. The aim of the article is to reveal their essence and to offer an available practical indicators of quality, safe and effective vitamin-mineral complex (VMC).
For the revealing of the full therapeutic effect of VMC, one must implement the following stages of the VMC interaction with the nutritionnal support from the woman: the pharmaceutical, pharmacokinetic, pharmacodynamic, therapeutic. Each of these stages is described in the article in details.
The pharmaceutical composition of VMC consists of a complex of many active ingredients, that’s why the issues of chemical and physical compatibility of active components in the process of manufacturing, storage and dissolution of the tablet, become important. The separate granulation method used in the production of Elevit® Pronatal allows not only to separate the incompatible components of the VMC during the manufacturing and storage process, but also to provide the essential synergistic micronutrients in one tablet.
The article presents the results of clinical studies comparing different doses of folate, as well as recommended doses of iron and various vitamins in the prevention of congenital malformations.
Elevit® Pronatal is the only VMC for pregnant women with clinically proven efficacy preventing a number of congenital malformations, that is demonstrated by a randomized, double-blind, placebo-controlled study.

Key words: vitamin-mineral complex, pharmaceutical quality, the separate granulation method, folates, neural tube defects.
For citation: Dukhanin A.S. Criteria for the responsible selection of vitamin and mineral complex for pregravid preparation, pregnancy and lactation: clinical pharmacological and pharmaceutical aspects. // RMJ. 2017. № 2. P. 109–115.

Статья посвящена вопросам выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации

    Качество является ведущим требованием к витаминно-минеральному комплексу (ВМК) для беременных. Критерии ответственного выбора ВМК включают:
    – фармацевтический критерий: вопрос качества таблетки – фармацевтическая композиция, совместимость различных компонентов таблетки, технологический уровень ее производства (соответствие стандарту GMP);
    – фармакокинетический критерий: отслеживание перемещений активных компонентов после приема ВМК – механизмы всасывания, индикаторы биодоступности, усвоения;
    – фармакодинамический критерий: фармакологический и биологический профиль ответов на ВМК, который определяется количественным содержанием витаминов и минералов, соответствующих рекомендованным дозам в современных международных и российских руководствах. 
    Начнем с характеристик ВМК как фармацевтического продукта. Особенностью фармацевтической композиции ВМК является сложный состав активных ингредиентов, число которых может исчисляться десятками. Чтобы таблетка ВМК не превратилась в «химическую бомбу», важно учесть возможность фармацевтического взаимодействия – вопросы химической и физической совместимости активных компонентов в процессе изготовления, хранения (срок хранения – 2–3 года) и при растворении таблетки. Современные технологии  производства лекарственных средств, в частности метод раздельного гранулирования, отвечают на этот вызов. Рассмотрим этот вопрос на примере технологии производства препарата Элевит® Пронаталь. 

    Фармацевтический этап

    Метод раздельного гранулирования, примененный при производстве этого ВМК (рис. 1), решает сразу две задачи: 
Рис. 1. Принцип раздельного гранулирования, примененный в ВМК Элевит® Пронаталь. Состав таблетки ВМК Элевит® Пронаталь на заключительных стадиях производственного процесса

    а) разделить компоненты ВМК, не совместимые в процессе изготовления и хранения;
    б) обеспечить поступление необходимых для организма микронутриентов, обладающих синергизмом, в одной таблетке.
    Гранулированию подвергаются 19 активных компонентов ВМК (12 витаминов, 4 минерала и 3 микроэлемента). При этом витамины и минералы гранулируют раздельно, что предупреждает их нежелательное взаимодействие внутри таблетки, обеспечивает сохранность на момент приема препарата, за счет чего достигается наиболее полное усвоение входящих в состав ВМК активных веществ. Сохранение нутриентов в активной форме и их совместное поступление в организм создают условия для полноценной реализации эффектов каждого из них и осуществления синергичного действия. 
    Таким образом, разделение плохо совместимых компонентов с помощью технологии микрогранулирования обеспечивает их поступление в желудочно-кишечный тракт в активном виде. Выбор этого метода грануляции наряду со стандартизацией размера и формы гранул (округлые однородные гранулы) позволяет уменьшить размер таблетки. 
    Покрытие таблеток водорастворимой оболочкой преследует следующие цели: защита от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода и углекислоты воздуха); маскировка неприятного вкуса и запаха; защита от окрашивающей способности лекарственных веществ. Для удобства проглатывания таблетка Элевит® Пронаталь имеет продолговатую форму.
    Обоснованный выбор формы и материала для первичной упаковки также является прерогативой ответственного производителя ВМК.  Качественной таблетке ВМК можно легко навредить, сэкономив на первичной упаковке. Ее задача – сохранить физическую стабильность и химическое равновесие в таблетке в течение всего срока хранения препарата. Многолетний опыт ведущих компаний по производству поливитаминов и полиминералов показал, что первичная упаковка должна выбираться с учетом ее способности защищать ВМК от влаги, других агрессивных факторов внешней среды (атмосферный кислород, солнечная энергия) [1]. Первичная упаковка в виде блистера – важный барьер на пути агрессивных факторов внешней среды [2]. К наиболее часто используемым материалам при изготовлении блистера относятся: поливинилхлорид (ПВХ), поливинилиденхлорид (ПВДХ), полипропилен (ПП), полиэтилентерефталат (ПЭТ), алюминиевая фольга (Al). Первичная упаковка Элевит® Пронаталь выполнена в виде блистеров из триплекса (ПВХ/ПЭ/ПВДХ)/алюминия. 
    Помимо раздельного гранулирования к особым технологическим приемам при производстве комбинированных препаратов,  влияющим на профиль высвобождения активного вещества, также относятся:
    – использование матрицы вспомогательных веществ, содержащей растворимую лактозу и нерастворимую МКЦ (их соотношение варьируется); 
    – применение пролонгаторов, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), которая позволяет создать матрицу с разной скоростью гидратации и образованием гелевого слоя, определяющей закономерности высвобождения активного ингредиента;
    – микрокапсулирование; 
    – покрытие специализированными оболочками (кислотоустойчивыми, кишечнорастворимыми, растворимыми в желудочном соке и др.). 
    За счет таких подходов создаются smart- («умные») таблетки, примером которых служит ВМК Элевит® Пронаталь, – в нем возможные нежелательные взаимодействия компонентов устраняются благодаря применению технологии микрогранулирования.
    Итак, ответственный выбор на фармацевтическом этапе включает сбор информации о ВМК по ключевым аспектам I этапа: технологии производства, составе и удельном весе вспомогательных веществ, наличии опций для удобства применения таблетки (форма, риска), первичной упаковке препарата ВМК. 

Фармакокинетический  и фармакодинамический  этапы

    Активные ингредиенты ВМК различаются по своим фармакокинетическим свойствам.
    Жирорастворимые витамины (А, D, E, K) переходят в водную среду в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит их всасывание в энтероциты с внутриклеточным высвобождением и последующим транспортом витаминов в лимфу и кровь в составе хиломикронов. 
    Основные механизмы всасывания водорастворимых витаминов, минералов и микроэлементов – активный транспорт и облегченная диффузия, требующие наличия специализированных транспортных механизмов для их трансмембранного переноса. Эти механизмы определяют предел проницаемости энтероцитов. При высоких (не характерных при использовании ВМК) концентрациях витаминов группы В (В1, В3, В6) и витамина С начинает играть роль пассивная диффузия [3]. Ионы металлов всасываются  преимущественно путем активного транспорта, с участием белковых транспортеров.
    С учетом особенностей фармакокинетики витаминов их целесообразно принимать во время еды.
    В научной литературе обсуждается возможное фармакокинетическое взаимодействие микронутриентов, способное изменять абсорбцию друг друга. Одна часть авторов, указывая на преимущества раздельных (в разных таблетках и в разное время) двух-трехразовых приемов ВМК в течение дня, отмечает, что отдельные компоненты ВМК могут взаимно угнетать всасывание, конкурируя за места связывания на переносчике в эпителии кишечника и проявляя тем самым антагонистическое взаимодействие [4]. В качестве доказательств приводятся данные о более высоких плазменных концентрациях тиамина, пиридоксина, цинка после их раздельного приема в сравнении с таковыми комплексных препаратов [5].  
    Сторонники однократного режима (в виде 1 таблетки в сутки) применения ВМК, в производстве которых использованы перечисленные выше высокотехнологичные подходы, апеллируют к особому статусу ВМК в фармакотерапии, отмечая естественность и эссенциальность витаминов и минералов для организма, наличие специализированных переносчиков и механизмов обратной связи.   
    Следует принять во внимание, что биодоступность витаминов и минералов также зависит от состояния организма и его обеспеченности конкретными микронутриентами [3]. Витамины не являются пластическим материалом, обладая высокой биологической активностью, они необходимы в очень небольших количествах. Почти все водорастворимые витамины, а также жирорастворимый витамин К являются коферментами биохимических реакций. Витамины А и D, их активные метаболиты регулируют работу генетического аппарата клетки, выступая в роли ядерных факторов транскрипции (транскрипционные факторы). Выполняя функцию индукторов экспрессии отдельных генов и последующего синтеза белков, эти жирорастворимые витамины имеют сходный со стероидными гормонами молекулярный механизм действия. Витамин Е проявляет выраженные антиоксидантные свойства, защищая клетки от повреждения. 
    Макро- и микроэлементы участвуют в обменных, синтетических процессах,  нервно-мышечной передаче, регуляции гормональной и ферментной активности, обладают свойствами антиоксидантов [6].  
    Элевит® Пронаталь содержит целый комплекс компонентов, обладающих антиоксидантной активностью. К ним относятся витамины C, E, A, цинк, медь. Наличие в организме антиоксидантов крайне важно, т. к. оксидативный стресс признан одним из ведущих патофизиологических механизмов многих заболеваний, в т. ч. и репродуктивных (бесплодие, невынашивание, преэклампсия, задержка роста плода и преждевременные роды) [7].
    В ВМК Элевит® Пронаталь реализация эффектов железа опосредуется  другими нутриентами – как минералами, так и витаминами [8]. Так, медь и марганец являются кофакторами белков, осуществляющих гомеостаз железа, и их дефицит негативно сказывается на метаболизме железа. Синтез гема происходит при участии витаминов B6, PP, B5. Дефицит меди может стать причиной недостаточной абсорбции железа [9]. 
    Огромную роль в метаболизме железа играет витамин C, который не только усиливает всасывание железа, но и регулирует захват железа клетками и его последующий метаболизм, стимулирует синтез ферритина, ингибирует лизосомальное разрушение ферритина, снижает выброс железа клетками. Витамин C циркулирует в плазме крови и способствует усвоению низкомолекулярных цитратных комплексов железа [10].
    Если анальгетический эффект НПВС или антиаллергическое действие современных антигистаминных препаратов наступает в пределах нескольких часов, то выраженное максимальное снижение АД и атерогенной фракции холестерина требует нескольких дней проведения оптимальной фармакотерапии (обычно 2–3 нед.). Однако для надежной прегравидарной подготовки, профилактики ВПР необходим длительный (месяцы) прием фолатов, препаратов железа, других компонентов ВМК; в преконцепционный период возможен профилактический режим в виде повторных курсов приема ВМК на протяжении 3 мес. в году. С чем это связано? С одной стороны, с продолжительным периодом прегравидарной подготовки и внутриутробного развития, с другой – с фармакологическими особенностями метаболической терапии, к которой относится нутрициальная поддержка женщины. Рассмотрим фундаментальные особенности ВМК как лекарственного препарата.
    Антибиотики, анальгетики, синтетические антитромботические, противоопухолевые средства и другие ксенобиотики – лекарственные препараты (ЛП) являются представителями таргетной фармакотерапии (от англ. target – мишень). У синтетического таргетного ЛП чаще всего одна выраженная мишень действия, и он работает по принципу: «одна мишень – один первичный фармакологический эффект». Например, для антикоагулянтов ривароксабана, дабигатрана это активированные II или X свертывающие факторы. Соответственно, для данной группы препаратов характерен выраженный антитромботический эффект, нашедший применение в профилактике и лечении осложнений венозного тромбоза.  Свойственная НПВС триада эффектов в виде противовоспалительного, анальгетического и антипиретического действия обусловлена участием одной мишени действия (фермента циклооксигеназы) в различных физиологических ответах. 
    По отношению к чужеродным таргетным препаратам у организма выработана ответная защитная реакция – элиминация asap («как можно раньше»), их нормальный физиологический уровень в плазме крови – zero (нулевой). Элиминация ксенобиотика происходит через печень и почки, таким образом, задача ксенобиотика – избежать их, чтобы найти, прочно связать и заблокировать свою мишень терапевтического действия. 
    Метаболическая терапия естественными по своей природе микронутриентами имеет существенные отличия. Физиологический уровень витаминов и минералов в организме не нулевой, поддерживается в узком интервале значения, существуют эндогенные регуляторные механизмы его поддержания – гомеостатические: 
    – механизмы распределения, связывания со специфическими переносчиками в плазме крови (трансферрин для железа, церулоплазмин для меди); 
   – механизмы депонирования (например, эритроцитами – для фолатов, костной тканью – для кальция; энтерогепатический круговорот для витамина D и фолатов);
   – механизмы поддержания плазменного уровня витаминов и минералов по механизму обратной связи за счет изменений активности абсорбции в кишечнике, выделения путем почечной экскреции или выведения с желчью (например, для кальция, витамина D).
    Метаболическая терапия биосовместимыми компонентами ВМК основана на их эссенциальном характере. Минералы и микроэлементы не метаболизируются в организме.
    Дополнительные ресурсы в виде ВМК востребованы по мере необходимости (преконцепционный период, период беременности и лактации; дефицит в случае ограничений в поступлении или при различных патологических состояниях).
   Активно декларируемые при продвижении препаратов на фармацевтическом рынке утверждения об использовании особых модифицированных форм витаминов или солей минералов, увеличении содержания в ВМК отдельных активных компонентов в пределах 15–20% необходимо рассматривать сквозь призму маркетинговых представлений. В качестве примера можно рассмотреть применение различных форм фолатов для создания необходимого фолатного депо в организме при подготовке к беременности. Так, при приеме 400 мкг фолиевой кислоты для достижения протективного уровня фолатов в эритроцитах требуется 8 нед. В случае применения 5-метилтетрагидрофолата (Метафолина) в эквивалентной дозировке для достижения защитного уровня фолатов в крови требуются те же 8 нед. [11].
    Состав и дозировка активных ингредиентов должны быть основаны на современных международных и российских рекомендациях для прегравидарной подготовки, а сама разработка ВМК – удовлетворять суточные потребности в высоких дозах отдельных витаминов и минералов.

    Терапевтический этап

    Если хотя бы один из предшествующих этапов (рис. 2) не был реализован, препарат ВМК   не сможет проявить свой лечебный эффект, т. е. можно рассчитывать в лучшем случае на эффект плацебо. 
Рис. 2. Последовательные этапы взаимодействия ВМК при нутрициальной поддержке женщины

    К возможным причинам относятся: некачественная таблетка (как фармацевтического продукта), нежелательные лекарственные взаимодействия компонентов на этапе производства и хранения, недостаточная доза или несбалансированный состав ВМК. 
    Прегравидарная подготовка основана на своевременной нутрициальной поддержке женщин с использованием оптимальных доз витаминов и минералов в оптимальной лекарственной форме ВМК. Обнаружена прямая зависимость между количеством фолатов в эритроцитах у матери и риском возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) у плода [6]. Для предупреждения развития ДНТ необходимо достичь концентрации фолатов в эритроцитах периферической крови к моменту зачатия не менее 906 нмоль/л (400 нг/мл) (рис. 3). Результаты исследования легли в основу рекомендаций ВОЗ по оценке оптимальной концентрации фолатов в эритроцитах у женщин репродуктивного возраста для профилактики ДНТ: концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах должна быть выше 906 нмоль/л для обеспечения наибольшего снижения риска развития ДНТ [12].
Рис. 3. Зависимость между количеством фолатов в эритроцитах у матери и риском возникновения дефектов нервной трубки у плода

    Для достижения необходимого уровня фолатов в эритроцитах в ограниченные сроки решающее значение при выборе препарата имеет доза, а не форма фолата [13]. Для быстрого (к 4-й нед. приема) достижения целевого эритроцитарного уровня  фолатов оптимальным содержанием являются 800 мкг фолиевой кислоты в составе ВМК [14] (рис. 4). 
    Недостаточность фолиевой кислоты и витаминов группы В может приводить к повышению уровня гомоцистеина – аминокислоты (промежуточного продукта обмена серосодержащих аминокислот), которая синтезируется из метионина и превращается обратно в метионин при помощи витаминов группы В. К нежелательным последствиям гипергомоцистеинемии относятся: 1) образование свободных радикалов – активных форм кислорода, которые легко вступают в химические реакции и вызывают повреждение клеточных мембран; 2) необратимое связывание SH-группы гомоцистеина с аминокислотными остатками белков, что повреждает белки и нарушает их функции, в т. ч. эпигенетические процессы [15].
Рис. 4. Содержание фолатов в эритроцитах женщин, принимающих различные дозы фолиевой кислоты и плацебо

    С учетом вышеперечисленного суточная доза 800 мкг фолиевой кислоты в составе ВМК рекомендована для профилактики фолат-зависимых ВПР и осложненного течения беременности, при этом целевая доза фолиевой кислоты для групп умеренного и высокого риска должна быть дополнена монопрепаратом фолиевой кислоты [16].
    Опыт применения фолиевой кислоты и железа в составе ВМК обобщен в Кокрейновском обзоре 2015 г. [17], который включил данные 17 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 137 тыс. женщин. Авторы этого систематического обзора в своем заключении отметили более высокую эффективность применения мультивитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту и железо, при приеме во время беременности: снижение риска рождения ребенка с дефицитом веса на 12%, снижение на 10% риска гипотрофии новорожденного, уменьшение риска мертворождения на 9% [17].
    Полученные выводы согласуются с отечественным протоколом Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС), который предписывает в прегравидарной подготовке уделять особое внимание обеспечению женщины фолатами, железом и витамином D (рис. 5). Российские рекомендации по прегравидарной подготовке устанавливают профилактическую дозу 60 мг железа в сутки, в т. ч. в составе ВМК, в преконцепционный период показана дотация железа в дозе 60 мг/сут на протяжении 3-х мес. в году.
Рис. 5. Алгоритм профилактики железодефицитной анемии и ВПР на стадии прегравидарной подготовки [18, 21, 22]

    Заключение

    Сформулируем критерии ответственного выбора ВМК для прегравидарной подготовки.
    1. Регистрация ВМК в статусе ЛП для медицинского применения, свидетельствующая о наличии полного регистрационного досье на препарат, т. е. всей необходимой информации по всем рассмотренным этапам «дорожной карты» ВМК (рис. 2), включая   результаты клинических исследований для подтверждения эффективности и безопасности.
    Чтобы убедиться в том, что ВМК является ЛП, достаточно зайти на официальный сайт Министерства здравоохранения РФ – государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС). Здесь можно найти информацию о регистрации, актуальную и предыдущие версии инструкций. ВМК, зарегистрированные в качестве БАД, отсутствуют в базе данных ГРЛС.  
    2. Производство ВМК, отвечающее высокому стандарту качества (подтвержденное сертификатом GMP), промежуточные контроли и методы анализа готовой лекарственной формы в соответствии с Европейской фармакопеей (в т. ч. тест на растворимость). 
    3. Соответствие состава и суточных доз активных ингредиентов ВМК современным международным и российским рекомендациям по прегравидарной подготовке для обеспечения профилактики ВПР и анемии: профилактические суточные дозы – 800 мкг фолиевой кислоты и 60 мг железа (алгоритм выбора среди наиболее распространенных ВМК для  планирующих беременность и беременных (по данным  компании IMS за 2016 г.)  представлен на рисунке 5).
    4. Доказательная база эффективности и безопасности применения готовой лекарственной формы ВМК для прегравидарной подготовки.
    Этим требованиям в полной мере соответствует ВМК Элевит® Пронаталь, который представляет собой ЛП, содержащий 12 основных витаминов, 4 минерала и 3 микроэлемента. Качественный состав и дозировки отдельных активных ингредиентов препарата соответствуют современным международным и российским рекомендациям для прегравидарной подготовки.
    Элевит® Пронаталь зарегистрирован как ЛП для медицинского применения (регистрационный номер: П N015935/01), имеет показание к использованию в преконцепционный период, во время беременности и грудного вскармливания.
    В открытом доступе имеется информация о соответствии производства высокому стандарту качества – сертификат GMP Европейского союза (http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPCompliance.do). Проведены два крупных клинических исследования ВМК Элевит® Пронаталь: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование использования поливитаминов в преконцепционный период с целью предотвращения пороков развития плода [18], а также когортное проспективное исследование применения поливитаминов в преконцепционный период с целью предотвращения некоторых врожденных аномалий (1993–1996 гг.) [23].
    Элевит® Пронаталь – единственный ВМК для беременных с клинически доказанной эффективностью в отношении предупреждения ряда ВПР, продемонстрированной в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие 4753  женщины. Элевит® Пронаталь показал значительную эффективность в снижении риска нескольких ВПР, а также способствовал улучшению самочувствия матери [24].
Литература
1. Blessy M. et al. Development of forced degradation and stability indicating studies of drugs—A review // Journal of Pharmaceutical Analysis. 2014. Vol. 4. P. 159–165.
2. Gillian J. Buckley and Lawrence O. Gostin, editors. Countering the Problem of Falsified and Substandard Drugs // National Academies Press (US). 2013. 351 p.
3. Ball G.F. Bioavailability and analysis of vitamins in foods. Chapman and Hall. 1998. 569 p.
4. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия // РМЖ. 2004. № 12(17). С. 1011–1012 [Shih E.V. Vzaimodejstvija komponentov vitaminno-mineral'nyh kompleksov i racional'naja vitaminoterapija // RMZh. 2004. № 12(17). S. 1011–1012 (in Russian)].
5. Ших Е.В., Раменская Г.В., Гребенщикова Л.Ю., Шумкова О.Е. Всасывание цинка при приеме в составе различных витаминно-минеральных комплексов // Лечебное дело. 2010. № 4. С. 17–22 [Shih E.V., Ramenskaja G.V., Grebenshhikova L.Ju., Shumkova O.E. Vsasyvanie cinka pri prieme v sostave razlichnyh vitaminno-mineral'nyh kompleksov // Lechebnoe delo. 2010. № 4. S. 17–22 (in Russian)].
6. Daly L.E. et al. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention // JAMA. 1995. Vol. 274(21). P. 1698–1702.
7. Duhig K., Chappell L.C., Shennan A.H. Oxidative stress in pregnancy and reproduction // Obstet Med. 2016. Vol. 9(3). P. 113–116.
8. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2010. № 1. Интернет-ресурс: https://medi.ru/info/5757/ [Gromova O.A., Torshin I.Ju., Hadzhidis A.K. Analiz molekuljarnyh mehanizmov vozdejstvija zheleza (II), medi, marganca v patogeneze zhelezodeficitnoj anemii // Klinicheskaja farmakologija i farmakojekonomika. 2010. №1. Internet-resurs: https://medi.ru/info/5757/ (in Russian)].
9. Reeves P. G., DeMars L. C. Copper deficiency reduces iron absorption and biological half-life in male rats // J. Nutr. 2004. Vol. 134(8). P. 1953–1957.
10. Lane D.J., Richardson D.R. The active role of vitamin C in mammalian iron metabolism: much more than just enhanced iron absorption! // Free Radic Biol Med. 2014. Vol. 75. P. 69–83.
11. Lamers Y., Prinz-Langenohl R. et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age // Am J Clin Nutr. 2006. Vol. 84(1). P. 156–161.
12. WHO. Guideline: Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects // Geneva: World Health Organization. 2015. 38 p.
13. Brämswig S., Prinz-Langenohl R. et al. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women // Int J Vitam Nutr Res. 2009. Vol. 79(2). P. 61–70.
14. Berti C. et al. Micronutrients in pregnancy: Current knowledge and unresolved questions // Clin Nutr. 2011. Vol. 30. P. 689–701.
15. Schalinske K.L., Smazal А.L. Homocysteine Imbalance: a Pathological Metabolic Marker // Adv Nutr. 2012. Vol. 3(6). P. 755–762.
16. Радзинский В.Е. и др. Прегравидарная подготовка: клинический протокол. М., 2016. 80 с. [Radzinskij V.E. i dr. Pregravidarnaja podgotovka : klinicheskij protokol. M., 2016. 80 s. (in Russian)].
17. Haider B.A., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11: CD004905.
18. Czeizel A.E., Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N Engl J Med. 1992. Vol. 327. P. 1832–1835.
19. Мозговая Е.В., Прокопенко В.М. с соавт. Оценка клинической эффективности витаминно-минерального комплекса для профилактики осложнений беременности // Акушерство и гинекология. 2011. №4. С. 89-94 [Mozgovaja E.V., Prokopenko V.M. s soavt. Ocenka klinicheskoj jeffektivnosti vitaminno-mineral'nogo kompleksa dlja profilaktiki oslozhnenij beremennosti // Akusherstvo i ginekologija. 2011. №4. S. 89-94 (in Russian)].
20. Ходова С.И., Мурашко Л.Е. Коррекция дефицита витаминов, минералов и микроэлементов во время беременности Влияние поливитаминного препарата "Элевит" на микроэлементный состав крови у беременных с анемией, гестозом и заболеваниями щитовидной железы // Consilium Medicum. 2006. Том 6. С. 20-23 [Hodova S.I., Murashko L.E. Korrekcija deficita vitaminov, mineralov i mikrojelementov vo vremja beremennosti Vlijanie polivitaminnogo preparata "Jelevit" na mikrojelementnyj sostav krovi u beremennyh s anemiej, gestozom i zabolevanijami shhitovidnoj zhelezy // Consilium Medicum. 2006. Tom 6. S. 20-23 (in Russian)].
21. Guideline: Daily iron supplementation in adult women and adolescent girls. Geneva: World Health Organization. 2016. 26 p.
22. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva, World Health Organization. 2012. 28 p.
23. Czeizel A.E., Dobó M., Vargha P. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004. Vol. 70(11). P. 853–861.
24. Czeizel A.E., Dudás I. et al. The effect of periconceptional multivitamin-mineral supplementation on vertigo, nausea and vomiting in the first trimester of pregnancy // Arch Gynecol Obstet. 1992. Vol. 251(4). P. 181–185.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?