Крупные клинико-эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между дефицитом магния (низкие уровни магния в плазме крови и эритроцитах) и хроническими патологиями [1, 2]. С другой стороны, в фундаментальных исследованиях выявлена эссенциальность иона Mg2+ для поддержания физиологического течения беременности.
Специфические магний-связывающие белки участвуют в поддержании функции мышечной ткани (в т. ч. миокардиоцитов), сохранении структуры соединительной ткани, энергетическом метаболизме, внутриклеточном транспорте, цикле деления клетки и репарации ДНК, что имеет особую важность для поддержания физиологического течения беременности [3].
Российскими исследователями накоплен уникальный опыт применения препарата Магнерот в кардиологии. Метаанализ клинических исследований показал достоверные ассоциации между приемом препарата Магнерот и снижением риска гипомагниемии (р=2,5х10-46), непереносимости физической нагрузки (р=0,0004), синдрома сосудистых нарушений (р=2,4х10-21), утренней головной боли (р=1,6х10-8), головной боли напряжения (р=5,4х10-10), головокружений (р=0,0004), пролапсом митрального клапана (относительный риск (ОР) 0,05, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,03–0,09, р=1,2х10-25), наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами (р<0,02), пароксизмальной наджелудочковой тахикардией (р=0,0002) и артериальной гипертензией (АГ) (р=0,0027) [4].
Положительные эффекты от включения препарата Магнерот в терапию пациентов кардиологического профиля важны и для поддержания здоровья беременных, имеющих в т. ч. и нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы. В настоящей работе представлены результаты метаанализа исследований, в которых были изучены клинические эффекты от использования препарата Магнерот в акушерстве и гинекологии.
Материалы и методы
Виды исследований: все опубликованные и продолжающиеся рандомизированные клинические исследования эффективности и безопасности использования оротата магния (препарат Магнерот).
Участники: пациентки акушерско-гинекологических отделений.
Терапевтическое вмешательство: прием Магнерота в дозах 1500–3000 мг/сут. оротата магния.
Критерии оценки эффективности терапии: регистрировалось наличие у пациентов таких состояний, как выраженная гипомагниемия (Mg в плазме крови <0,75 ммоль/л или Mg в эритроцитах <1,65 ммоль/л), непереносимость физической нагрузки, обращали внимание на такие показатели здоровья и самочувствия пациенток, как слабость, астенический синдром, депрессия, эмоциональная лабильность (раздражительность), головная боль, мастодиния/масталгия, отеки, тахикардия, кардиалгии, респираторный синдром, нарушения терморегуляции, бессонница, повышенный тонус матки, преэклампсия, преждевременные роды, нарушения маточно-плацентарного кровотока, зрелость шейки матки, показатели артериального давления (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС). Для каждой группы в каждом из включенных исследований была собрана информация по 21 параметру.
Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине MEDLINE (более 23 млн публикаций), EMBASE (более 27 млн публикаций), российский портал ELIBRARY (15 млн публикаций), базы данных РГБ (для нахождения авторефератов и полных текстов соответствующих диссертационных работ).
Сбор и анализ данных: в ходе сбора и систематизации данных анализируемых исследований из работ извлекалась информация о количестве, возрасте, поле, диагнозах пациентов в соответствующих группах, режиме приема препарата Магнерот и сведения о перечисленных выше критериях для оценки эффективности терапии. Произведена предобработка собираемых данных в соответствии с руководством [5]. Были использованы критерии оценки качества биомедицинских исследований, сформулированные и апробированные в монографии [6]. Оценка каждого исследования проводилась тремя экспертами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии. Когда возможно, были запрошены исходные таблицы данных, использованные для подготовки оригинальных публикаций, вошедших в метаанализ. Все испытания, удовлетворяющие критериям включения, вошли в первоначальный анализ.
Основными критериями включения исследования в метаанализ являлись:
1. Использование оротата магния.
2. Рандомизированный дизайн исследования.
3. Дозировки оротата магния не менее 1500 мг/сут.
4. Различия между группами «случай» и «контроль» заключались только в использовании/неиспользовании препаратов магния, а не каких-либо других витаминно-минеральных комплексов, видов терапии и т. п. (за исключением тех случаев, когда привносимый эффект относится именно к приему оротата магния – например, повышение уровней магния в плазме крови и эритроцитах и др.).
Метаанализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические данные о дихотомических переменных представлены в виде ОР с 95% ДИ; статистические данные для непрерывных переменных – в виде взвешенной разности средних с 95% ДИ. Расчеты производились с использованием авторского пакета программ MEDSTUDY, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных [7]. Визуализация результатов метаанализа проводилась с использованием специального апплета для электронных таблиц MS Excel.
Результаты и обсуждение
В результате поиска литературы было найдено 85 публикаций по клиническим исследованиям оротата магния и препарата Магнерот (81 – в отечественной медицинской литературе и 4 – в зарубежной), установлено наличие 12 публикаций по акушерству и гинекологии, в которых упоминается Магнерот как компонент терапии. Сформулированным в Методах критериям отбора соответствовало 6 исследований.
В метаанализ вошли данные 6 рандомизированных исследований (табл. 1), которые суммарно включили 214 пациентов в группе «случай» (прием Магнерота) и 192 – в группе «контроль» (стандартная терапия или плацебо). В 5 исследованиях Магнерот применялся во время беременности (на сроке 24±11 нед., с 13-й до 35–й нед.), в 1 исследовании – для терапии предменструального синдрома (ПМС).
Средний возраст пациенток составил 26±3 лет; пациентки принимали Магнерот в среднем по 2000±775 мг/сут. в течение 1,3±1,0 мес. Группы пациенток в данных исследованиях характеризовались широким спектром сердечно-сосудистой и коморбидной ей патологии: пролапс митрального клапана (ПМК), АГ, дисплазия соединительной ткани (ДСТ), сахарный диабет (СД 1–го типа, СД 2-го типа), синдром вегетативной дистонии (СВД), аритмии (АР), угроза прерывания беременности (УПБ).
Были проведены анализы ассоциаций между приемом Магнерота и риском 20 патологических состояний. Установлены достоверные ассоциации (табл. 2) между приемом препарата и снижением риска таких состояний, как повышенный тонус матки (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, р=0,00019), ощущение слабости и астенический синдром (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, р=0,0051) и головная боль (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, р=3,3х10-6). Метаанализ показал, что прием Магнерота ассоциирован со снижением систолического АД в среднем на 7,05±3,5 мм рт. ст. в сторону нормы (р=0,012), диастолического АД – на 4,85±3,5 мм рт. ст. (р=0,005) и повышенной ЧСС – на 10±5 уд./мин (р=0,029).
В вошедших в метаанализ исследованиях не было зарегистрировано побочных эффектов, связанных с применением препарата. Пациенты отмечали его хорошую переносимость на фоне тех или иных положительных эффектов воздействия оротата магния на состояние сердца и сосудов. Усредненные показатели курсового приема препарата Магнерот в эффективной и безопасной терапии различных сердечно-сосудистых патологических состояний приведены в таблице 3.
Все подтвержденные в результате метаанализа эффекты (табл. 2) наблюдались при приеме приблизительно одинаковых доз Магнерота (2250±866 мг/сут.) в течение сравнительно короткого срока (1–2 мес.), так что суммарная доза Магнерота достигала 70–100 г на курс. Для сравнения: перечисленные выше кардиологические эффекты Магнерота (снижение риска непереносимости физической нагрузки, синдрома сосудистых нарушений, пролапса митрального клапана, экстрасистол и тахикардии) достигались при его приеме в среднем по 1878±823 мг/сут. в течение 4,2±2,9 мес., так что средняя суммарная доза составляла 230–420 г Магнерота [4].
Тем не менее, несмотря на сравнительно короткий срок приема Магнерота, в цитируемых исследованиях по акушерству были достигнуты достоверно положительные результаты терапии. В частности, прием оротата магния был ассоциирован со снижением риска повышенного тонуса матки на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, р=0,00019, рис. 1). Известно, что повышенный тонус матки (патогномоничный признак дефицита магния [14]) часто сопутствует прерыванию беременности или является предвестником ее прерывания.
Прием оротата магния ассоциирован со снижением риска ощущения слабости на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, р=0,0051, рис. 2). Роды требуют консолидации нервных и физических сил женщины. Дефицит магния, снижающий энергетический метаболизм клеток, способствует развитию слабости родовой деятельности.
Прием Магнерота ассоциирован со снижением на 76% риска головной боли (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, р=3,3х10-6, рис. 3). Наиболее часто головная боль у беременных ассоциирована с головной болью напряжения или СВД (диагноз G90.9 по МКБ-10). СВД, ощущение слабости, астения ассоциированы со слабостью и дискоординацией родовой деятельности. В третьем триместре головная боль у беременной должна настораживать врача, т. к. она часто сопутствует АГ беременных и преэклампсии.
Прием оротата магния ассоциирован с достоверным снижением повышенного систолического АД в среднем на 7,05±3,5 мм рт. ст. в сторону нормы (р=0,005, рис. 4).
Прием оротата магния ассоциирован с достоверным снижением повышенного диастолического АД в среднем на 4,85±3,5 мм рт. ст. в сторону нормы (р=0,012, рис. 5). Таким образом, Магнерот в несколько большей степени нормализует повышенное систолическое давление (на 7,05±3,5 мм рт. ст.), чем диастолическое.
В ходе проведения метаанализа был установлен достоверный дозозависимый эффект воздействия оротата магния на снижение диастолического АД (рис. 6). Аппроксимация зависимости между суммарной дозой Магнерота и снижением диастолического АД логарифмической кривой была достоверной (р=0,047, тест Стьюдента) и показала высокое значение коэффициента корреляции (r=+0,92). Для терапии снижение повышенного диастолического АД является значительно более сложной задачей, чем снижение систолического АД. Поэтому вполне закономерно, что с увеличением суммарной дозы (что приводит к насыщению тканей организма ионами магния) снижение диастолического АД является более выраженным.
Прием оротата магния был достоверно ассоциирован со снижением повышенной ЧСС в среднем на 10±5 уд./мин (р=0,029, рис. 7). Повышенная ЧСС – один из «классических» признаков ВСД, возникающей на фоне дефицита магния.
Следует отметить, что описанные выше положительные терапевтические эффекты, ассоциированные с приемом Магнерота беременными (воздействие на повышенный тонус матки, ощущение слабости, головная боль, показатели АД и ЧСС), являлись наиболее исследованными. В то же время, в отдельных исследованиях отмечались позитивные эффекты Магнерота на риск преэклампсии, преждевременных родов, маточно-плацентарный кровоток, зрелость шейки матки, мастодинию/масталгию, отеки, кардиалгии, респираторный синдром, депрессивные состояния, раздражительность, нарушения терморегуляции и сна. К сожалению, данные результаты были получены только в отдельных исследованиях и выполнить метаанализы по каждому из этих весьма важных показателей здоровья беременных не было возможности.
Заключение
В метаанализ клинических исследований по использованию препарата Магнерот в акушерско-гинекологической практике вошли данные 6 рандомизированных исследований. Установлены достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска таких состояний, как повышенный тонус матки – на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, р=0,00019), ощущение слабости – на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, р=0,0051) и головной боли – на 76% (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, р=3,3х10-6).
Метаанализ показал, что прием Магнерота ассоциирован со снижением систолического АД в сторону нормы в среднем на 7,05±3,5 мм рт. ст. (р=0,005), диастолического АД – на 4,85±3,5 мм рт. ст. (р=0,012) и снижением тахикардии – на 10±5 уд./мин (р=0,029). Установлены достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска повышенного тонуса матки на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, р=0,00019), ощущения слабости – на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, р=0,0051) и головной боли – на 76% (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, р=3,3х10-6).
Проведенный метаанализ применения Магнерота в акушерской практике требует дальнейшего изучения влияния данного препарата на течение беременности. Для оценки течения беременности важны следующие показатели: процесс имплантации, плацентации, нарушение маточно-плацентарного кровотока, плацентарная недостаточность, преэклампсия, преждевременные роды.
Литература
1. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России // Фарматека. 2013. № 6. С. 114–129.
2. Torshin I., Gromova O. Magnesium: fundamental studies and clinical practice // Nova Biomedical. Publishers. NY, 2011.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Перспективы применения препаратов на основе оротата магния у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 33. С. 52–63.
4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Мартынов А.И. Метаанализ клинических исследований сердечно-сосудистых эффектов оротата магния // Терапевтический архив. 2015.
5. Clarke M. (ed.). Cochrane Reviewers’ Handbook 5.3. // Review Manager [Computer program]. Version 5.3. The Cochrane Collaboration, 2014.
6. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine // Nova Biomedical. Books. NY (USA), 2007.
7. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. № 2. С. 5–15.
8. Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Михсин С.В. и др. Опыт применения препарата оротата магния у беременных с ПМК в гестационный период // Проблемы репродукции. 2006. № 3. С. 80–84.
9. Буданов П.В. Лечение предменструального синдрома: современные представления и перспективы // Трудный пациент. 2012. № 2–3. Т. 10. С. 3–7.
10. Клеменов А.В., Алексеева О.П., Востокова А.А. и др. Течение и исходы беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // РМЖ. 2003. Т. 11, № 28. С. 150.
11. Козинова О.В., Ищенко А.И., Федорова Е.В. и др. Комплексное лечение беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Врач. 2008. № 10. С. 91–94.
12. Томилова И.К., Юргель И.С., Громова О.А., Ребров В.Г. Особенности применения магния в период беременности и в педиатрической практике // Фарматека. 2009. № 14. С. 1–4.
13. Лебедев В.А., Игнатко И.В., Пашков В.М. Магнерот в комплексной терапии угрожающего прерывания беременности в первом триместре // Трудный пациент. 2014. № 12(8–9).
14. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. Диагностика дефицита магния. Концентрации магния в биосубстратах в норме и при различной патологии // Кардиология. 2014. № 10. С. 63–71.
