Введение
По оценкам специалистов, в мире ежегодно отмечается около 340 млн. новых случаев излечимых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1], что создает серьезные проблемы в организации здравоохранения и наносит существенный экономический ущерб. Mycoplasma genitalium изучалась в качестве этиологического агента урогенитальных инфекций у мужчин и женщин в различных странах мира, в США она является новым возбудителем ИППП [2]. Сегодня, более чем через четверть века после первого сообщения о выделении M. genitalium от пациента с негонококковым уретритом (НГУ) [3], этот микроорганизм считается самостоятельным этиологическим агентом острого и персистирующего НГУ у мужчин и вызывает примерно 20–35% всех случаев нехламидийного НГУ [4,5]. Признание роли данного микроорганизма в этиологии урогенитальных инфекций у мужчин явилось существенным достижением в сфере наших знаний об ИППП, однако значение M. genitalium в этиологии воспалительных заболеваний репродуктивного тракта у женщин оставляло много вопросов. В данном исчерпывающем обзоре литературы, представленной в базе данных PubMed (поиск по медицинской предметной рубрике MeSH «Mycoplasma genitalium» без ограничений по дате публикации), рассматривается общая распространенность инфицирования M. genitalium в популяции и связь данного микроорганизма с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта у женщин.
Эпидемиология и распространенность инфекций, обусловленных
M. genitalium
С момента выделения M. genitalium в 1980 г. [3] проводилось крайне мало эпидемиологических исследований инфекций, связанных с его присутствием. В основном, это объяснялось трудностями культивирования этого «привередливого» микроорганизма. К концу XX века для выявления M. genitalium в образцах клинического материала впервые была использована полимеразная цепная реакция (ПЦР) [6,7], что позволило проводить более крупные исследования распространенности этого микроорганизма и его связи с патологией урогенитального тракта. При использовании молекулярных методов диагностики оказалось возможным установить половой путь передачи данного микроорганизма на основании высокой частоты инфицирования половых партнеров [8–15] и подтверждения одинакового генотипа M. genitalium у инфицированных половых партнеров [11,15]. Кроме того, вывод о половом пути передачи M. genitalium можно сделать на основании более высокой распространенности данного микроорганизма среди лиц, имеющих нескольких половых партнеров, причем частота обнаружения M. genitalium коррелирует с числом половых партнеров [2,16]. В данном обзоре к группе лиц высокого риска отнесены лица, обращавшиеся в клиники для лечения ИППП; принимавшие участие в исследованиях, критерии включения в которые предусматривали наличие симптомов заболеваний урогенитального тракта; пациентки, обращавшиеся в клиники по планированию семьи для проведения искусственного прерывания беременности, или женщины, занимавшиеся проституцией. К группе лиц с низким риском относились женщины, не обращавшиеся в клиники для лечения ИППП; пациентки клиник, занимающихся проблемами репродукции; женщины, выбранные случайным образом из популяции практически здоровых лиц, а также все женщины, принимавшие участие в исследованиях неблагоприятных исходов беременности.
Анализ данных 27 272 участниц 40 независимых исследований среди женщин из группы с низким риском (n=8434; [2,14,16–24]) показал: частота инфицирования M. genitalium составила 2,0%, с вариациями в большинстве исследований от – <1 до 5% (табл. S1). В трех исследованиях, для участия в которых женщины были случайным образом выбраны из общей популяции ([2,16,19]; n=4075), частота инфицирования также составила 2%. В числе этих исследований – «Многолетнее национальное исследование здоровья подростков в США» (US National Longitudinal Study of Adolescent Health), по данным которого частота обнаружения M. genitalium в образцах клинического материала из половых путей была на уровне около 1%, занимая промежуточное положение между частотой выделения Neisseria gonorrhoeae (0,4%) и C. trachomatis (4,2%) соответственно [2]. Таким образом, в общей популяции частота инфицирования M. genitalium находится на одном уровне с показателями инфицирования другими возбудителями ИППП, имеющими существенное значение для общественного здравоохранения.
В популяциях высокого риска (в соответствии с вышеприведенным определением) среди обследованных 18 838 женщин [6–8,10,13, 25–56] была обнаружена гораздо более высокая частота инфицирования урогенитального тракта M. genitalium (7,8%), чем среди женщин из групп низкого риска (табл. S1). В различных исследованиях, проведенных в популяциях высокого риска, частота инфицирования варьировала от 0 до 42%, что может быть объяснено целым рядом факторов, включающих место проведения исследования; специфичность использованных тестов, основанных на методах амплификации нуклеиновых кислот (МАНК); критерии отбора участников исследований (например, наличие специфических признаков или симптомов); географическое расположение исследовательского центра; особенности поведения, приводящие к высокому риску инфицирования (например, проституция); сопутствующая инфекция другими возбудителями ИППП, а также регистрируемый конечный результат распространенности инфицирования в определенный момент времени или кумулятивные показатели, основанные на результатах нескольких последовательных обследований. Важно отметить, что в данном обзоре приводятся только показатели распространенности инфицирования M. genitalium в определенный момент времени, так как кумулятивные показатели, основанные на результатах нескольких последовательных обследований, не подлежат прямому сравнению. В заключение следует заметить, что инфекции, обусловленные M. genitalium, у женщин потенциально имеют крайне важное значение для общественного здравоохранения, учитывая половой путь передачи и масштабы распространенности данного микроорганизма в различных странах мира.
Связь M. genitalium с признаками воспаления нижних отделов
урогенитального тракта у женщин:
результаты анализа вагинальных
выделений в клинической практике
Более чем в 20 независимых клинических исследованиях изучалась возможная роль M. genitalium в этиологии различных воспалительных синдромов, характерных для поражения нижних отделов урогенитального тракта у женщин, включая уретрит, цервицит и наличие выделений из влагалища. За период с 2002 по 2010 г. было проведено 6 исследований, изучавших связь между наличием инфекции M. genitalium и выделений из влагалища (n=3059; табл. 1), при этом достоверная связь между ними была отмечена в трех из этих исследований [14,43,51]. Определение наличия выделений из влагалища в данных исследованиях варьировало от простого присутствия данного симптома до явных патологических проявлений, характеризующихся наличием густого, желтоватого или серо–зеленого отделяемого из влагалища, слизистой или сливкообразной консистенции (в таблице 1 приведены специфические диагностические критерии для каждого исследования). Не было выявлено какой–либо явной тенденции в отношении того, какой из признаков или симптомов служит лучшим прогностическим фактором инфекции, обусловленной M. genitalium, так как только в 2 исследованиях отдельные вагинальные симптомы использовались в числе прочих диагностических критериев.
Этиологические факторы, приводящие к появлению выделений из влагалища, отличаются большим разнообразием: они могут быть как микробными, так и немикробными; как нормальными, так и патологическими; а также могут быть связаны с наличием воспаления других отделов репродуктивного тракта [57]. Только в одном из исследований была сделана поправка на наличие бактериального вагиноза (БВ) [43], и несмотря на высокую частоту БВ в обследованной когорте пациенток, в данном исследовании была продемонстрирована достоверная связь между присутствием M. genitalium и наличием выделений из влагалища. Однако при проведении исследования в сходной популяции пациенток 4 года спустя подобную связь подтвердить не удалось [13]. Кроме того, определения наличия патологических выделений из влагалища в различных исследованиях были весьма вариабельными, но что наиболее значимо, – регистрация симптомов, сообщаемых пациентками, представляется крайне субъективной мерой оценки вагинального отделяемого. Поэтому не удивительно, что в проведенных исследованиях были получены противоречивые результаты. Необходимы дальнейшие исследования с использованием четко определенных и/или количественно выраженных признаков или симптомов наличия выделений из влагалища, обязательного контроля на наличие ко–инфекции другими возбудителями ИППП или других воспалительных синдромов (например, бактериального вагиноза), чтобы определить, насколько связаны между собой M. genitalium и выделения из влагалища.
Уретрит
При учете только микроскопических признаков наличия воспаления уретры (>4–5 или >10 полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЛ) в поле зрения при большом увеличении) положительная связь между инфицированием M. genitalium и уретритом была обнаружена в 3 из 4 проведенных исследований [8,40,49]. В одном наиболее крупном скандинавском исследовании у женщин ([49]; n=7604; табл. 1) была обнаружена положительная связь между присутствием M. genitalium и наличием микроскопических признаков уретрита. В трех других скандинавских исследованиях не удалось установить достоверную связь между инфицированием M. genitalium и наличием уретрита, даже в тех случаях, когда пациентки с наличием ко–инфекции C. trachomatis [10] были исключены из анализа или когда была сделана поправка на наличие сопутствующего цервицита [8,9]. В то же время в исследовании Anagrius с соавт. была выявлена достоверная связь между наличием микроскопических признаков уретрита и/или цервицита у шведских пациенток [8]. Данное исследование продемонстрировало необходимость исключения из анализа женщин с сопутствующим цервицитом или другими воспалительными синдромами, так как наличие воспаления других отделов урогенитального тракта может вызывать контаминацию уретры, что приводит к ошибочной постановке диагноза уретрита. В двух исследованиях, в которых не удалось обнаружить достоверной связи между присутствием M. genitalium и уретритом, но в которых не проводилось контрольное исследование на наличие сопутствующего цервицита [8,40], продемонстрирована явная тенденция в отношении наличия подобной связи с показателями нижней границы соответствующих 95% доверительных интервалов (ДИ), близкими к нулю. Важно отметить, что M. genitalium является признанным возбудителем передаваемого половым путем острого и персистирующего уретрита у мужчин [4,5]. Однако принимая во внимание противоречивые результаты вышеперечисленных исследований, мы не можем сделать однозначное заключение о роли M. genitalium в этиологии уретрита у женщин. Необходимо проведение дополнительных исследований для изучения роли M. genitalium в развитии уретрита, особенно в популяциях пациенток за пределами скандинавских стран.
Цервицит
Цервицит, часто обозначаемый термином «слизисто–гнойный цервицит» [58], характеризуется такими клиническими симптомами, как наличие слизисто–гнойных выделений, рыхлостью и легкой кровоточивостью наружного зева шейки матки, повышением числа ПМЛ в мазках из цервикального канала при микроскопии, или комбинацией перечисленных симптомов [58]. Однако на сегодняшний день не существует общепризнанного определения цервицита. При эпидемиологических исследованиях цервицита в популяциях высокого и низкого риска (табл. 2; n=13 000 женщин) связь между присутствием M. genitalium и наличием воспаления шейки матки была отмечена во всех исследованиях, в которых микроскопические признаки воспаления рассматривались независимо от немикроскопических симптомов цервицита [8,10,30,40,47,49]. Достоверная связь была продемонстрирована только в двух из этих исследований [10,49]. Среди немикроскопических критериев цервицита [51] выделения из цервикального канала были наиболее постоянно регистрируемым симптомом цервицита в отобранных нами для анализа исследованиях. В 4 из 8 исследований была отмечена положительная связь между наличием выделений из цервикального канала и инфицированием M. genitalium, во всех случаях при сравнении с группами женщин без этого симптома различия были достоверными (табл. 2; [25,36,47,51]).
В двух исследованиях на одних и тех же популяциях пациенток изучался вопрос о том, какие симптомы цервицита (микроскопические или немикроскопические) являются лучшими прогностическими признаками наличия цервицита, обусловленного M. genitalium. В исследовании Casin с соавт. ни для выделений из цервикального канала, ни для микроскопических признаков цервицита (>10 ПМЛ в поле зрения) достоверной связи выявлено не было [30], но в данном исследовании у всех женщин отмечались выделения из влагалища. В другом исследовании Manhart с соавт. не выявили достоверной связи между инфицированием M. genitalium и цервицитом, определенным по микроскопическим критериям (>30 ПМЛ в поле зрения); однако критерий статистической значимости был достигнут при анализе связи между наличием M. genitalium и патологических выделений из цервикального канала ([47]; табл. 2). Кроме того, рассматривая все исследования, посвященные проблеме цервицита, обусловленного M. genitalium, необходимо отметить, что среди тех из них, в которых были использованы более высокие пороговые значения для микроскопической диагностики цервицита (>20 или >30 ПМЛ в поле зрения или больше ПМЛ, чем эпителиальных клеток), только в 3 из 7 исследований была продемонстрирована достоверная связь между микроскопическими признаками цервицита и инфицированием M. genitalium ([10,46,49]; табл. 2). Это позволяет предположить, что более высокие пороговые значения для микроскопических признаков воспаления не являются более специфичным признаком для цервицита, обусловленного M. genitalium, и данные исследования также могут пропускать случаи менее выраженного воспаления цервикального канала. В целом становится ясно, что противоречия результатов проанализированных исследований могут быть связаны с различиями в определении случаев цервицита и что необходимы дальнейшие исследования с использованием единых диагностических критериев цервицита для определения признаков или симптомов, являющихся наилучшими предикторами цервицита, обусловленного M. genitalium.
C. trachomatis является частым возбудителем цервицита и возможным искажающим фактором для определения роли M. genitalium, как независимого этиологического агента данной патологии. По возможности, мы исключали всех пациенток с ко–инфекцией C. trachomatis при расчете отношения шансов (ОШ) (табл. 2). В 6 из 9 исследований, в которых пациентки с ко–инфекцией C. trachomatis были исключены из анализа, или в которых данный фактор учитывался при проведении многофакторного анализа, была обнаружена достоверная связь между присутствием M. genitalium и наличием цервицита [10,25,36,46,49,51]; в то время как аналогичная достоверная связь была выявлена только в одном исследовании [47], в котором подобная коррекция не проводилась. Исследований, в которых бы в качестве вмешивающегося фактора учитывалась ко–инфекция N. gonorrhoeae, проведено не было. Несмотря на представленные выше противоречия результатов, в некоторых клинических исследованиях, посвященных проблеме урогенитальных инфекций у женщин, было достоверно показано, что M. genitalium должна рассматриваться, как независимый фактор риска развития цервицита, особенно в тех случаях, когда в клиническом материале не обнаруживаются другие известные возбудители урогенитальных инфекций. Важно отметить, что степень повышения риска развития цервицита при инфицировании M. genitalium сходна с таковой при наличии других известных возбудителей цервицита, в частности, C. trachomatis и N. gonorrhoeae [46].
Инфекции верхних отделов
репродуктивного тракта,
вызванные M. genitalium
Воспалительные заболевания
органов малого таза (ВЗОМТ)
После передачи половым путем проникновение M. genitalium через цервикальный канал может приводить к развитию восходящей инфекции эндометрия с дальнейшим распространением на фаллопиевы трубы, что вызывает воспаление маточных труб и бесплодие. Впервые предположение о роли M. genitalium в развитии ВЗОМТ было высказано в 1984 г. [59]. С того времени проведено 5 исследований с использованием ПЦР–диагностики в различных географических регионах мира, в которых было продемонстрировано наличие связи между инфицированием M. genitalium и наличием клинической картины ВЗОМТ ([27,31,39,54,56]; табл. 3). В первом из этих исследований у 58 женщин в Кении с гистологически подтвержденным диагнозом эндометрита M. genitalium обнаруживалась достоверно более часто у женщин с эндометритом по сравнению с группой женщин, не имеющих данной патологии (16% vs 2%; [31]). Аналогично, при анализе данных подгруппы женщин, принимавших участие в исследовании ВЗОМТ в клинической когорте здравоохранения в США (US PID Evaluation of Clinical Health cohort), было установлено, что вероятность наличия эндометрита на момент включения в исследование у пациенток, инфицированных M. genitalium, в 3 раза выше, чем у женщин, не инфицированных M. genitalium [39].
В двух одномоментных межгрупповых работах, в которых проводилось непосредственное исследование эндометрия для определения связи между наличием текущей инфекции эндометрия и ВЗОМТ [31,33,39], было продемонстрировано, что инфицирование M. genitalium достоверно связано с наличием эндометрита [31,39]. Напротив, в одном проспективном исследовании среди работниц коммерческого секса в Кении не удалось выявить связи между инфицированием M. genitalium и ВЗОМТ на протяжении 36 месяцев исследования [33]. Принимая во внимание персистирующий характер инфицирования M. genitalium (как и при других ИППП), можно допустить, что период последующего наблюдения и высокий процент выбывания пациенток из исследования на данном этапе не позволили реально оценить частоту возникновения ВЗОМТ. Важно отметить, что клинический диагноз ВЗОМТ устанавливался на основании нескольких весьма вариабельных симптомов (табл. 3), часто не соответствующих лапароскопической картине [54]. Несомненно, это приводит к значительным различиям самих исследований ВЗОМТ и может повлиять на выявление связи данной патологии с наличием инфекции M. genitalium. Кроме того, не было выявлено четкой тенденции при сравнении результатов исследований, в которых исключались женщины с сопутствующей инфекцией C. trachomatis или проводилась коррекция по наличию или отсутствию ко–инфицирования при проведении многофакторного анализа. В целом следует сделать вывод о том, что инфицирование M. genitalium связано с микроскопическими признаками эндометрита и ВЗОМТ, но явно необходимо проведение дальнейших исследований, способных подтвердить роль M. genitalium в развитии указанных патологических состояний и изучить механизмы развития воспаления верхних отделов репродуктивного тракта при инфекции данным микроорганизмом.
Осложнения течения беременности
и бесплодие
ВЗОМТ могут служить предвестниками развития различных серьезных осложнений со стороны верхних отделов репродуктивного тракта, включая внематочную беременность, синдром хронической тазовой боли и трубное бесплодие [60]. Результаты единственного исследования ([42]; табл. 4), в котором изучалась связь между наличием предшествующего контакта с M. genitalium (определяемого на основании серологических методов диагностики) и развитием внематочной беременности, оказались отрицательными. При анализе других неблагоприятных исходов беременности (преждевременные роды, самопроизвольный аборт или невынашивание беременности, мертворождение или низкая масса тела для данного гестационного возраста), по данным 5 независимых исследований ([20,21,42,44, 53]; таблица 4), в двух из них было показано наличие связи между инфицированием M. genitalium и преждевременными родами [18,20], но для всех остальных неблагоприятных исходов беременности подобной связи выявлено не было.
Напротив, все исследования, изучавшие роль M. genitalium в развитии бесплодия, продемонстрировали согласующиеся результаты, свидетельствующие о наличии достоверной связи между ними. В двух исследованиях, выполненных в Дании, была выявлена достоверная связь между наличием у женщин специфических антител к M. genitalium в сыворотке крови и лапароскопически подтвержденным трубным бесплодием ([17,24]; табл. 4). Исключение из анализа женщин с предшествующей хламидийной инфекцией не повлияло на полученные результаты о связи между инфицированием M. genitalium и бесплодием ([24]; табл. 4). В одном исследовании были предприняты попытки выявления M. genitalium методом ПЦР в мазках из цервикального канала, которые не увенчались успехом. Это позволяет предположить, что перенесенная инфекция M. genitalium может приводить к стойкому поражению маточных труб, или что исследование мазков из цервикального канала является неэффективным методом диагностики инфекции верхних отделов генитального тракта. Однако в недавно завершенном исследовании, проведенном Grzesko с соавт. с использованием метода ПЦР у польских женщин, M. genitalium более часто выявлялась в мазках из цервикального канала у пациенток с бесплодием, чем в контрольной группе здоровых женщин с ненарушенной фертильностью [37]. Результаты данной работы позволяют предположить, что показатели исследования мазков из цервикального канала могут быть использованы для прогнозирования наличия инфекции верхних отделов репродуктивного тракта. Важно заметить, что исследования с использованием МАНК позволяют установить наличие связи между имеющейся в настоящее время инфекцией и бесплодием, тогда как исследования с использованием серологических методов определяют наличие связи бесплодия с фактом предшествующего контакта с M. genitalium. Поскольку рубцовые изменения маточных труб в результате воспаления могут приводить к развитию стойкого бесплодия, вероятно, именно исследования с применением серологических методов диагностики наилучшим образом подходят для выявления связи между M. genitalium и развитием трубного бесплодия и могут эффективно использоваться как для выявления недавно перенесенной, так и длительно текущей инфекции (например, по наличию антител классов IgM или IgG). Доказательства того, что M. genitalium может колонизировать ткани верхних отделов репродуктивного тракта и приводить к развитию сальпингита или эндометрита, были получены также в экспериментальных исследованиях на животных моделях [61–63]. Таким образом, очевидно, что M. genitalium может быть причиной развития трубного бесплодия. Однако важно отметить, что до настоящего времени проведено сравнительно мало подобных исследований, к тому же с участием в них небольшого числа пациенток, в связи с чем крайне необходимо проведение долгосрочных исследований, способных внести существенный вклад в понимание патогенеза данного сложного состояния и того, каким образом предшествующая инфекция M. genitalium может приводить к развитию подобных отдаленных последствий.
Рекомендуемая терапия инфекций, вызванных M. genitalium, и важные соображения
Оценка эффективности терапии инфекций, вызванных M. genitalium, является предметом особого интереса, однако пока четких рекомендаций по данной проблеме не разработано. К сожалению, к настоящему времени проведено только одно рандомизированное контролируемое клиническое исследование по данной проблеме [64]. Тем не менее, оно показало, что терапия одной дозой азитромицина (1 г) более эффективна, чем 7–дневный курс лечения доксициклином, для эрадикации M. genitalium у мужчин. Для лечения пациенток с диагнозом ВЗОМТ в руководстве Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) США рекомендуется назначать цефтриаксон в комбинации с доксициклином или цефокситин и пробенецид в комбинации с доксициклином [65]. Предложенные варианты терапии направлены прежде всего против C. trachomatis и N. gonorrhoeae, с которыми, однако, связано менее половины всех случаев ВЗОМТ [66]. Важно отметить, что данные нескольких публикаций позволяют предположить, что эти режимы лечения могут оказаться неэффективными для эрадикации M. genitalium, так как у мужчин и женщин в большом проценте случаев наблюдалась персистенция инфекций генитального тракта после терапии антибиотиками из группы тетрациклинов [67–71] или левофлоксацином [68,72].
Применение азитромицина (в дозе 1 г однократно) для лечения мужчин и женщин с положительными результатами анализов на наличие M. genitalium обеспечивало частоту клинического выздоровления только в 79–87% случаев. При этом оставалась существенная доля пациентов с неизлеченными персистирующими инфекциями урогенитального тракта [29,64,67,73]. Использование продленного 5–дневного режима терапии азитромицином после установленной неэффективности лечения доксициклином повышает частоту выздоровления до 96% случаев [67]. На сегодняшний день необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для определения оптимальной дозы и режима терапии инфекций, вызванных M. genitalium. Единственным антибиотиком с доказанной высокой частотой излечения в случаях неэффективности продленной терапии азитромицином является моксифлоксацин [73], который должен применяться только у пациентов с зафиксированной предшествующей неэффективностью лечения другими препаратами. Успешное лечение инфекции, обусловленной M. genitalium, для женщин имеет огромное значение, так как длительно текущий воспалительный процесс в верхних отделах репродуктивного тракта может приводить к серьезным патологическим изменениям и бесплодию [74]. У женщин терапия должна эффективно излечивать инфекции как нижних, так и верхних отделов репродуктивного тракта.
Заключение. Направления
дальнейших исследований
На сегодняшний день твердо установлено, что M. genitalium вызывает НГУ у мужчин и является причиной ИППП. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об очевидной достоверной связи между присутствием данного микроорганизма и наличием патологии нижних и верхних отделов генитального тракта у женщин. В целом, M. genitalium должна рассматриваться в качестве этиологического агента, приводящего к воспалению шейки матки и развитию синдромов поражения верхних отделов репродуктивного тракта у женщин, включающих ВЗОМТ и бесплодие. Важно подчеркнуть, что для окончательного понимания связи между инфицированием M. genitalium и развитием цервицита необходимы дальнейшие исследования с использованием четко определенных диагностических критериев. Выполнение систематических обзоров и мета–анализов также может оказаться полезным для определения роли M. genitalium в развитии патологии репродуктивного тракта у женщин. Хотя этот вопрос не рассматривался в данном обзоре, известно, что M. genitalium, вероятно, поддерживает персистирующую инфекцию, выживая внутри эпителиальных клеток слизистой оболочки [75,76] и приводя к развитию воспаления [75,77]. Отмеченная связь между инфекциями генитального тракта, обусловленными M. genitalium, и ВИЧ–инфекцией (проанализированная в обзоре литературы [78]) может объясняться способностью M. genitalium вызывать длительное воспаление; наличие подобной связи является крайне важным, учитывая усилия мировой медицинской общественности, предпринимаемые в борьбе с ВИЧ–инфекцией. Поэтому важно продолжать исследования в данном направлении для изучения динамики персистирующей вагинальной и цервикальной ко–инфекции ВИЧ–1 и M. genitalium, особенно при анализе клинических факторов, коррелирующих с развитием заболевания.
Нам все еще предстоит многое узнать об инфекциях репродуктивного тракта, как с клинической точки зрения, так и с позиций фундаментальной науки. В целом представляется, что M. genitalium является широко распространенным бактериальным патогеном, передаваемым половым путем, который в случае несвоевременного выявления и неадекватного лечения инфицированного пациента может вызывать персистирующее воспаление урогенитального тракта у мужчин и женщин и повышать риск передачи и инфицирования ВИЧ. Продолжение исследований, посвященных изучению роли M. genitalium в развитии заболеваний, передаваемых половым путем, будет служить основой для понимания патогенеза сложных и динамических воспалительных синдромов поражения органов репродуктивного тракта у женщин.
Дополнительная информация
Таблица S1 «Краткая информация об опубликованных исследованиях, проведенных у женщин, в которых распространенность инфицирования урогенитального тракта M. genitalium определялась с использованием методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК)».
Ссылка на таблицу: doi:10.1371/journal.ppat. 1001324.s001 (0,18 MB, Документ Word)
Благодарности
Авторы выражают искреннюю благодарность за научное руководство д–ру R.B. Pyles из Медицинского отделения Техасского Университета в Галвестоне, штат Техас; д–ру D.H. Martin из Научного центра здоровья Государственного университета Луизианы в Новом Орлеане, штат Луизиана; д–ру P. Kissinger из Туланского университета в Новом Орлеане, штат Луизиана.
Литература
1. World Health Organization (2007) Sexually transmitted infections fact sheet. Available: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs110/en/. Accessed 22 April 2011.
2. Manhart LE, Holmes KK, Hughes JP, Houston LS, Totten PA (2007) Mycoplasma genitalium among young adults in the United States: an emerging sexually transmitted infection. Am J Public Health 97: 1118–1125.
3. Tully JG, Taylor–Robinson D, Cole RM, Rose DL (1981) A newly discovered mycoplasma in the human urogenital tract. Lancet 1: 1288–1291.
4. Jensen JS (2004) Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexually transmitted diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol 18: 1–11.
5. Martin DH (2008) Nongonococcal urethritis: new views through the prism of modern molecular microbiology. Curr Infect Dis Rep 10: 128–132.
6. Jensen JS, Uldum SA, Sondergard–Andersen J, Vuust J, Lind K (1991) Polymerase chain reaction for detection of Mycoplasma genitalium in clinical samples. J Clin Microbiol 29: 46–50.
7. Palmer HM, Gilroy CB, Claydon EJ, Taylor–Robinson D (1991) Detection of Mycoplasma genitalium in the genitourinary tract of women by the polymerase chain reaction. Int J STD AIDS 2: 261–263.
8. Anagrius C, Lore B, Jensen JS (2005) Mycoplasma genitalium: prevalence, clinical significance, and transmission. Sex Transm Infect 81: 458–462.
9. Falk L, Fredlund H, Jensen JS (2004) Symptomatic urethritis is more prevalent in men infected with Mycoplasma genitalium than with Chlamydia trachomatis. Sex Transm Infect 80: 289–293.
10. Falk L, Fredlund H, Jensen JS (2005) Signs and symptoms of urethritis and cervicitis among women with or without Mycoplasma genitalium or Chlamydia trachomatis infection. Sex Transm Infect 81: 73–78.
11. Hjorth SV, Bjornelius E, Lidbrink P, Falk L, Dohn B, et al. (2006) Sequencebased typing of Mycoplasma genitalium reveals sexual transmission. J Clin Microbiol 44: 2078–2083.
12. Keane FE, Thomas BJ, Gilroy CB, Renton A, Taylor–Robinson D (2000) The association of Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium with non–gonococcal urethritis: observations on heterosexual men and their female partners. Int J STD AIDS 11: 435–439.
13. Thurman AR, Musatovova O, Perdue S, Shain RN, Baseman JG, et al. (2010) Mycoplasma genitalium symptoms, concordance and treatment in high–risk sexual dyads. Int J STD AIDS 21: 177–183.
14. Tosh AK, Van Der Pol B, Fortenberry JD, Williams JA, Katz BP, et al. (2007) Mycoplasma genitalium among adolescent women and their partners. J Adolesc Health 40: 412–417.
15. Ma L, Taylor S, Jensen JS, Myers L, Lillis R, et al. (2008) Short tandem repeat sequences in the Mycoplasma genitalium genome and their use in a multilocus genotyping system. BMC Microbiol 8: 130.
16. Andersen B, Sokolowski I, Ostergaard L, Kjolseth Moller J, Olesen F, et al. (2007) Mycoplasma genitalium: prevalence and behavioral risk factors in the general population. Sex Transm Infect 83: 237–241.
17. Clausen HF, Fedder J, Drasbek M, Nielsen PK, Toft B, et al. (2001) Serological investigation of Mycoplasma genitalium in infertile women. Hum Reprod 16: 1866–1874.
18. Edwards RK, Ferguson RJ, Reyes L, Brown M, Theriaque DW, et al. (2006) Assessing the relationship between preterm delivery and various microorganisms recovered from the lower genital tract. J Matern Fetal Neonatal Med 19: 357–363.
19. Ghebremichael M, Paintsil E, Larsen U (2009) Alcohol abuse, sexual risk behaviors, and sexually transmitted infections in women in Moshi urban district, northern Tanzania. Sex Transm Dis 36: 102–107.
20. Hitti J, Garcia P, Totten P, Paul K, Astete S, et al. (2010) Correlates of cervical Mycoplasma genitalium and risk of preterm birth among Peruvian women. Sex Transm Dis 37: 81–85.
21. Oakeshott P, Hay P, Taylor–Robinson D, Hay S, Dohn B, et al. (2004) Prevalence of Mycoplasma genitalium in early pregnancy and relationship between its presence and pregnancy outcome. BJOG 111: 1464–1467.
22. Olsen B, Lan PT, Stalsby Lundborg C, Khang TH, Unemo M (2009) Population–based assessment of Mycoplasma genitalium in Vietnam–low prevalence among married women of reproductive age in a rural area. J Eur Acad Dermatol Venereol 23: 533–537.
23. Rahman S, Garland S, Currie M, Tabrizi SN, Rahman M, et al. (2008) Prevalence of Mycoplasma genitalium in health clinic attendees complaining of vaginal discharge in Bangladesh. Int J STD AIDS 19: 772–774.
24. Svenstrup HF, Fedder J, Kristoffersen SE, Trolle B, Birkelund S, et al. (2008) Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and tubal factor infertility–a prospective study. Fertil Steril 90: 513–520.
25. Arraiz RN, Colina Ch S, Marcucci JR, Rondon GN, Reyes SF, et al. (2008) Mycoplasma genitalium detection and correlation with clinical manifestations in population of the Zulia State, Venezuela. Rev Chilena Infectol 25: 256–261.
26. Baczynska A, Hvid M, Lamy P, Birkelund S, Christiansen G, et al. (2008) Prevalence of Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis and Chlamydia trachomatis among Danish patients requesting abortion. Syst Biol Reprod Med 54: 127–134.
27. Bjartling C, Osser S, Persson K (2010) The association between Mycoplasma genitalium and pelvic inflammatory disease after termination of pregnancy. BJOG 117: 361–364.
28. Blanchard A, Hamrick W, Duffy L, Baldus K, Cassell GH (1993) Use of the polymerase chain reaction for detection of Mycoplasma fermentans and Mycoplasma genitalium in the urogenital tract and amniotic fluid. Clin Infect Dis 17 Suppl 1: S272–279.
29. Bradshaw CS, Chen MY, Fairley CK (2008) Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy. PLoS ONE 3: e3618. doi:10.1371/journal.pone.0003618.
30. Casin I, Vexiau–Robert D, De La Salmoniere P, Eche A, Grandry B, et al. (2002) High prevalence of Mycoplasma genitalium in the lower genitourinary tract of women attending a sexually transmitted disease clinic in Paris, France. Sex Transm Dis 29: 353–359.
31. Cohen CR, Manhart LE, Bukusi EA, Astete S, Brunham RC, et al. (2002) Association between Mycoplasma genitalium and acute endometritis. Lancet 359: 765–766.
32. Cohen CR, Mugo NR, Astete SG, Odondo R, Manhart LE, et al. (2005) Detection of Mycoplasma genitalium in women with laparoscopically diagnosed acute salpingitis. Sex Transm Infect 81: 463–466.
33. Cohen CR, Nosek M, Meier A, Astete SG, Iverson–Cabral S, et al. (2007) Mycoplasma genitalium infection and persistence in a cohort of female sex workers in Nairobi, Kenya. Sex Transm Dis 34: 274–279.
34. de Barbeyrac B, Bernet–Poggi C, Febrer F, Renaudin H, Dupon M, et al. (1993) Detection of Mycoplasma pneumoniae and Mycoplasma genitalium in clinical samples by polymerase chain reaction. Clin Infect Dis 17 Suppl 1: S83–S89.
35. Edberg A, Jurstrand M, Johansson E, Wikander E, Hoog A, et al. (2008) A comparative study of three different PCR assays for detection of Mycoplasma genitalium in urogenital specimens from men and women. J Med Microbiol 57: 304–309.
36. Gaydos C, Maldeis NE, Hardick A, Hardick J, Quinn TC (2009) Mycoplasma genitalium as a contributor to the multiple etiologies of cervicitis in women attending sexually transmitted disease clinics. Sex Transm Dis 36: 598–606.
37. Grzesko J, Elias M, Maczynska B, Kasprzykowska U, Tlaczala M, et al. (2009) Occurrence of Mycoplasma genitalium in fertile and infertile women. Fertil Steril 91: 2376–2380.
38. Haggerty CL, Totten PA, Astete SG, Ness RB (2006) Mycoplasma genitalium among women with nongonococcal, nonchlamydial pelvic inflammatory disease. Infect Dis Obstet Gynecol 2006: 30184.
39. Haggerty CL, Totten PA, Astete SG, Lee S, Hoferka SL, et al. (2008) Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic inflammatory disease. Sex Transm Infect 84: 338–342.
40. Hogdahl M, Kihlstrom E (2007) Leucocyte esterase testing of first–voided urine and urethral and cervical smears to identify Mycoplasma genitalium–infected men and women. Int J STD AIDS 18: 835–838.
41. Huppert JS, Mortensen JE, Reed JL, Kahn JA, Rich KD, et al. (2008) Mycoplasma genitalium detected by transcription–mediated amplification is associated with Chlamydia trachomatis in adolescent women. Sex Transm Dis 35: 250–254.
42. Jurstrand M, Jensen JS, Magnuson A, Kamwendo F, Fredlund H (2007) A serological study of the role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease and ectopic pregnancy. Sex Transm Infect 83: 319–323.
43. Korte JE, Baseman JB, Cagle MP, Herrera C, Piper JM, et al. (2006) Cervicitis and genitourinary symptoms in women culture positive for Mycoplasma genitalium. Am J Reprod Immunol 55: 265–275.
44. Labbe AC, Frost E, Deslandes S, Mendonca AP, Alves AC, et al. (2002) Mycoplasma genitalium is not associated with adverse outcomes of pregnancy in Guinea–Bissau. Sex Transm Infect 78: 289–291.
45. Lawton BA, Rose SB, Bromhead C, Gaitanos LA, MacDonald EJ, et al. (2008) High prevalence of Mycoplasma genitalium in women presenting for termination of pregnancy. Contraception 77: 294–298.
46. Manhart LE, Critchlow CW, Holmes KK, Dutro SM, Eschenbach DA, et al. (2003) Mucopurulent cervicitis and Mycoplasma genitalium. J Infect Dis 187: 650–657.
47. Manhart LE, Mostad SB, Baeten JM, Astete SG, Mandaliya K, et al. (2008) High Mycoplasma genitalium organism burden is associated with shedding of HIV–1 DNA from the cervix. J Infect Dis 197: 733–736.
48. Mellenius H, Boman J, Lundqvist EN, Jensen JS (2005) Mycoplasma genitalium should be suspected in unspecific urethritis and cervicitis. A study from Vasterbotten confirms the high prevalence of the bacteria. Lakartidningen 102: 35383540–3531.
49. Moi H, Reinton N, Moghaddam A (2009) Mycoplasma genitalium in women with lower genital tract inflammation. Sex Transm Infect 85: 10–14.
50. Musatovova O, Baseman JB (2009) Analysis identifying common and distinct sequences among Texas clinical strains of Mycoplasma genitalium. J Clin Microbiol 47: 1469–1475.
51. Pepin J, Labbe AC, Khonde N, Deslandes S, Alary M, et al. (2005) Mycoplasma genitalium: an organism commonly associated with cervicitis among west African sex workers. Sex Transm Infect 81: 67–72.
52. Ross JD, Brown L, Saunders P, Alexander S (2009) Mycoplasma genitalium in asymptomatic patients: implications for screening. Sex Transm Infect 85: 436–437.
53. Short VL, Jensen JS, Nelson DB, Murray PJ, Ness RB, et al. (2010) Mycoplasma genitalium among young, urban pregnant women. Infect Dis Obstet Gynecol 2010: 984760.
54. Simms I, Eastick K, Mallinson H, Thomas K, Gokhale R, et al. (2003) Associations between Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis and pelvic inflammatory disease. J Clin Pathol 56: 616–618.
55. Tsunoe H, Tanaka M, Nakayama H, Sano M, Nakamura G, et al. (2000) High prevalence of Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae and Mycoplasma genitalium in female commercial sex workers in Japan. Int J STD AIDS 11: 790–794.
56. Uno M, Deguchi T, Komeda H, Hayasaki M, Iida M, et al. (1997) Mycoplasma genitalium in the cervices of Japanese women. Sex Transm Dis 24: 284–286.
57. Spence D, Melville C (2007) Vaginal discharge. BMJ 335: 1147–1151.
58. Marrazzo JM, Martin DH (2007) Management of women with cervicitis. Clin Infect Dis 44 Suppl 3: S102–S110.
59. Moller BR, Taylor–Robinson D, Furr PM (1984) Serological evidence implicating Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease. Lancet 1: 1102–1103.
60. Westrom L (1975) Effect of acute pelvic inflammatory disease on fertility. Am J Obstet Gynecol 121: 707–713.
61. McGowin CL, Spagnuolo RA, Pyles RB (2010) Mycoplasma genitalium rapidly disseminates to the upper reproductive tracts and knees of female mice following vaginal inoculation. Infect Immun 78: 726–736.
62. Moller BR, Taylor–Robinson D, Furr PM, Freundt EA (1985) Acute upper genital–tract disease in female monkeys provoked experimentally by Mycoplasma genitalium. Br J Exp Pathol 66: 417–426.
63. Taylor–Robinson D, Furr PM, Tully JG, Barile MF, Moller BR (1987) Animal models of Mycoplasma genitalium urogenital infection. Isr J Med Sci 23: 561–564.
64. Mena LA, Mroczkowski TF, Nsuami M, Martin DH (2009) A randomized comparison of azithromycin and doxycycline for the treatment of Mycoplasma genitalium–positive urethritis in men. Clin Infect Dis 48: 1649–1654.
65. Workowski KA, Berman S (2010) Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep 59: 1–110.
66. Ness RB, Soper DE, Holley RL, Peipert J, Randall H, et al. (2002) Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol 186: 929–937.
67. Bjornelius E, Anagrius C, Bojs G, Carlberg H, Johannisson G, et al. (2008) Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 84: 72–76.
68. Deguchi T, Yoshida T, Yokoi S, Ito M, Tamaki M, et al. (2002) Longitudinal quantitative detection by real–time PCR of Mycoplasma genitalium in first–pass urine of men with recurrent nongonococcal urethritis. J Clin Microbiol 40: 3854–3856.
69. Falk L, Fredlund H, Jensen JS (2003) Tetracycline treatment does not eradicate Mycoplasma genitalium. Sex Transm Infect 79: 318–319.
70. Horner PJ, Gilroy CB, Thomas BJ, Naidoo RO, Taylor–Robinson D (1993) Association of Mycoplasma genitalium with acute non–gonococcal urethritis. Lancet 342: 582–585.
71. Wikstrom A, Jensen JS (2006) Mycoplasma genitalium: a common cause of persistent urethritis among men treated with doxycycline. Sex Transm Infect 82: 276–279.
72. Maeda SI, Tamaki M, Kojima K, Yoshida T, Ishiko H, et al. (2001) Association of Mycoplasma genitalium persistence in the urethra with recurrence of nongonococcal urethritis. Sex Transm Dis 28: 472–476.
73. Jernberg E, Moghaddam A, Moi H (2008) Azithromycin and moxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open study. Int J STD AIDS 19: 676–679.
74. Quayle AJ (2002) The innate and early immune response to pathogen challenge in the female genital tract and the pivotal role of epithelial cells. J Reprod Immunol 57: 61–79.
75. McGowin CL, Popov VL, Pyles RB (2009) Intracellular Mycoplasma genitalium infection of human vaginal and cervical epithelial cells elicits distinct patterns of inflammatory cytokine secretion and provides a possible survival niche against macrophage–mediated killing. BMC Microbiol 9: 139.
76. Ueno PM, Timenetsky J, Centonze VE, Wewer JJ, Cagle M, et al. (2008) Interaction of Mycoplasma genitalium with host cells: evidence for nuclear localization. Microbiology 154: 3033–3041.
77. McGowin CL, Ma L, Martin DH, Pyles RB (2009) Mycoplasma genitalium encoded MG309 activates NF–kappaB via Toll–like receptors 2 and 6 to elicit proinflammatory cytokine secretion from human genital epithelial cells. Infect Immun 77: 1175–1181.
78. Napierala Mavedzenge S, Weiss HA (2009) Association of Mycoplasma genitalium and HIV infection: a systematic review and meta–analysis. AIDS 23: 611–620. PLoS Pathogens | www.plospathogens.org 10 May 2011 | Volume 7 | Issue 5 | e1001324
