Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) представляет собой патологический симптомокомплекс, включающий вторичную аменорею, бесплодие, высокие уровни гонадотропинов, низкий уровень эстрогенов и вегетативно-сосудистые нарушения у женщин до 40 лет [1]. При этом до развития ПНЯ у пациенток были сформированы менструальная и репродуктивная функции. Частота ПНЯ в популяции составляет 1,5%, а в структуре вторичной аменореи — до 10% [2–4]. Существует ряд теорий, объясняющих причины преждевременной недостаточности яичников: пре- и постпубертатная деструкция ооцитов, хромосомные аномалии, аутоиммунные расстройства и др. Точная природа преждевременного нарушения функции яичников неясна [5].
ПНЯ может быть обусловлена рядом факторов: генетическими дефектами, наследственной предрасположенностью (ферментопатиями), травматическими (в т. ч. при хирургических вмешательствах), лучевыми, химическими повреждениями, приемом антимитотических и цитотоксических препаратов, аутоиммунными нарушениями, действием инфекционно-токсических агентов при воспалительных процессах, психогенных факторов внешней среды, а также нарушениями структуры гонадотропинов и/или их действия [6–8]. Хронический сальпингоофорит (ХСО) является преобладающей нозологической формой воспалительных заболеваний внутренних половых органов и составляет 65–68% всех гинекологических заболеваний [9]. Морфологические и функциональные изменения в органах репродуктивной системы при воспалении активируют патологическую афферентацию центральных регулирующих отделов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате этих изменений происходит снижение эндокринной функции яичников, при котором нередко нарушается процесс овуляции, снижается продукция эстрогенов и прогестерона, а эпизоды обострения ХСО способствуют нарушению микроциркуляторных процессов в яичнике. Клинически эти нарушения проявляются синдромом ПНЯ [10] (нарушением менструальной функции, бесплодием, высокими уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), низким уровнем эстрадиола, симптомами дефицита эстрогенов: приливами жара, потливостью, бессонницей, раздражительностью, снижением памяти, трудоспособности, может развиться остеопения, повышение атерогенных фракций липидов и снижение ЛПВП).
Цель исследования: оценка эффективности комплекса низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота (polypeptides of pineal gland — PPG), и менопаузальной гормональной терапии в лечении соматических и вегетативных нарушений у женщин с нейровегетативными расстройствами на фоне преждевременной овариальной недостаточности и ХСО.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 45 пациенток репродуктивного возраста, разделенных на 2 группы. Группу сравнения составили 25 пациенток, лечение которых включало менопаузальную гормональную терапию (МГТ) препаратом Фемостон® 2 (дидрогестерон + эстрадиол) по 1 таблетке в день в циклическом режиме. Основную группу составили 20 женщин, которым, помимо МГТ, с 16–17-го дня первого цикла приема Фемостона 2 внутримышечно вводили комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота (Пинеамин®). Содержимое флакона перед инъекцией растворяли в 1–2 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводили однократно ежедневно в дозе 10 мг в течение 10 дней. В зависимости от выраженности нейровегетативных проявлений и уровня ФСГ некоторым пациенткам курс повторяли через 3 мес. Выбор препарата Пинеамин® обусловлен тем, что он способен восстановить функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза, тем самым увеличивая продукцию эндогенного мелатонина. Эндогенный мелатонин играет значительную роль в регуляции функции репродуктивной системы, а именно в активации расположенных в гипоталамусе нейронов, синтезирующих гонадотропин-ингибирующий гормон (GnIH), и тормозящем действии GnIH на синтез кисспептина (KISS) в одноименных нейронах, входящих в группу KNDy-нейронов гипоталамуса [2].
В различных исследованиях описан опыт применения препарата Пинеамин® у женщин в менопаузе [2, 3]. И принимая во внимание, что симптоматика ПНЯ схожа с ранней менопаузой, а наличие ХСО усугубляет патологическую передачу нервных импульсов от периферических нейронов к центральным, усиливая проявление нейровегетативных расстройств, мы применили его у женщин репродуктивного возраста.
Критерии включения в исследование:
бесплодие I или II степени; первичная недостаточность яичников; нарушение менструального цикла в виде вторичной аменореи;
наличие вегетососудистых нарушений;
ХСО в стадии ремиссии с проходимостью маточных труб, подтвержденной данными МСГ/гистеросонографии и/или лапароскопии с хромосальпингоскопией;
нормальный кариотип пациенток;
информированное согласие пациенток на участие в исследовании.
Выраженность вегетососудистых нарушений у пациенток (приливы, головные боли, колебания АД, перепады настроения, раздражительность, сердцебиение в покое и т. д.) оценивали по менопаузальному индексу Куппермана (МИК). Особенности вегетативной реактивности обследуемых женщин изучали по данным анализа электроэнцефалограммы (ЭЭГ) с помощью программно-аппаратного комплекса «Нейрон-спектр» («Нейрософт», Россия) с оценкой частотно-амплитудных показателей основных ритмов ЭЭГ (альфа-, бета-, тета- и дельта-ритма) в состоянии спокойного, расслабленного бодрствования. Определяли уровни ФСГ и эстрадиола в периферической крови. Для оценки объема яичников и обедненности фолликулярного аппарата выполняли УЗИ органов малого таза на аппарате GE LOGIQ E9 (General Electrik, США) (датчик вагинальный: I–C5–9d, частота 3,6–9,0 Мгр; датчик абдоминальный: С1–6D, частота 1,7–6,0 Мгр).
Полученные данные сопоставлены с аналогичными показателями 27 здоровых женщин-добровольцев репродуктивного возраста (в первую фазу менструального цикла) группы контроля. Обследование проводили перед началом и через 6 мес. после начала лечения.
В статистической обработке полученных результатов использовали методы вариационной статистики, параметрического и непараметрического анализа. Различия сравниваемых показателей между группами оценивали с помощью программного обеспечения «EXCEL 2010» при доверительной вероятности 95% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
Все обследованные пациентки были сопоставимы по возрасту: 35±1,8 года в основной группе и 36±1,3 года в группе сравнения (средний возраст 35,5±1,6 года). Выраженность вегетососудистых симптомов, определяемая по МИК, в исследуемых группах также достоверно не отличалась и составила более 40 баллов. На ЭЭГ в 95% случаев отмечался высокоамплитудный гиперсинхронный альфа-ритм с низкой частотой. В основной группе показатели бета-ритма достигали высоких цифр и в 1,78 раза превышали значения у здоровых пациенток (р<0,05). В передних отделах головного мозга выявлялось незначительное усиление тета-ритма. Средние амплитуда и частота тета-колебаний были в 1,7 раза выше, чем показатели в группе контроля. При исследовании реакции на открывание глаз уменьшения амплитуды и частоты альфа-ритма не было выявлено в 92,5% случаев. Это свидетельствовало о нарушении регуляторного взаимодействия коры головного мозга и подкорковых центров (табл. 1).
Из представленных в таблице данных видно, что значения ФСГ в основной группе были высокими и в 9 раз превышали показатели здоровых женщин контрольной группы, а уровни эстрадиола были в 1,7 раза ниже, чем показатели в контрольной группе (р<0,05). Изменения гормонального фона, характерные для ПНЯ, подтверждались и данными УЗИ, визуализировались единичные фолликулы (примерно в 6 раз меньше, чем в группе контроля), и наблюдалось снижение объема яичников в 2,5 раза относительно здоровых обследованных (р<0,05).
После курса проведенной комбинированной терапии все пациентки основной группы отмечали купирование приливов, головных болей, колебаний АД, сердцебиений в покое, а в группе сравнения данная симптоматика сохранялась у 6 (24%) пациенток. Сохраняющиеся перепады настроения и раздражительность в основной группе отмечали 2 (10%) пациентки, что в 3,2 раза меньше, чем в группе сравнения — 8 (32%) (р<0,05). Использование МГТ и низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота, обусловило достоверное снижение МИК у всех обследованных (p<0,05), но в основной группе МИК оказался в 2,2 раза ниже, чем в группе сравнения (табл. 2).
Через 6 мес. лечения отмечалось восстановление биоэлектрической активности головного мозга у 93% пациенток. Амплитуда альфа-волн в основной группе уменьшилась в 1,6 раза, а частота увеличилась в 1,3 раза (р<0,05), что было в 1,3 раза меньше, чем у пациенток группы сравнения, и приближалось к показателям здоровых женщин (р<0,05). Произошла нормализация бета-ритма и выравнивание амплитуды тета-колебаний (р<0,05), причем данные пациенток основной группы при отсутствии достоверных отличий (p>0,05) были в 1,3 раза меньше, чем показатели в группе сравнения. При проведении реакции на открывание-закрывание глаз у 69,8% пациенток группы сравнения уменьшались амплитуда и частота альфа-ритма, что на 15,4% меньше, чем у пациенток основной группы — 85,2% (р<0,05). Выявленные изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга указывали на восстановление регуляторного взаимодействия центральных и подкорковых структур головного мозга.
Оценка уровней гормонального профиля у пациенток с ПНЯ после окончания лечения выявила снижение концентрации ФСГ в основной группе в 7,2 раза и в группе сравнения в 5,6 раза, причем показатели в основной группе превышали норму всего в 1,2 раза против 1,7 раза в группе сравнения (р<0,05) (табл. 3).
Достоверных различий в уровнях ФСГ и эстрадиола у пациенток основной группы и группы сравнения после проведенного лечения не выявлено, однако уровни эстрадиола в исследуемых группах повысились в 2,3 раза и приближались к показателям здоровых женщин (р<0,05).
Данные УЗИ органов малого таза через 6 мес. от начала лечения выявили увеличение количества примордиальных фолликулов в основной группе в 4,9 раза, а в группе сравнения в 2,6 раза, причем в основной группе данный показатель в 2,1 раза превышал показатели в группе сравнения и приближался к показателям здоровых женщин (р<0,05) (табл. 4).
Объем яичниковой ткани в результате различных вариантов лечения достоверно увеличивался в обеих группах, однако в основной группе он был в 1,3 раза больше, чем в группе сравнения, и всего лишь в 1,2 раза меньше, чем у здоровых женщин, против 1,6 в группе сравнения (р<0,05). Оценка объема и фолликулярного аппарата яичников показала, что на фоне комбинированного медикаментозного лечения у пациенток с ПНЯ и ХСО происходит увеличение размеров яичников и появляется количество фолликулов, достаточное как для регуляции менструального цикла, так и для возможности наступления беременности с собственными яйцеклетками в протоколах ЭКО.
Отдаленные результаты исследования показали, что у пациенток и основной группы, и группы сравнения восстанавливался менструальный цикл, но в программах ЭКО в группе сравнения отмечался менее выраженный эффект (из 10 вступивших в ЭКО перенос эмбрионов, полученных из своих яйцеклеток, осуществлен только у 2 пациенток). В основной же группе у 2 пациенток наступили спонтанные беременности, которые закончились родами в срок, а из 7 пациенток, вступивших в протокол ЭКО, у 6 беременность наступила с собственными яйцеклетками.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что комбинированное применение МГТ (Фемостон® 2) и комплекса PPG (Пинеамин®) у пациенток с ПНЯ и ХСО привело к выраженному клиническому эффекту в виде уменьшения соматических и вегетативных нарушений, что обусловило достоверное снижение МИК в 4,9 раза. На фоне устранения вегетативной дисфункции и изменений биоэлектрической активности головного мозга наблюдалось более быстрое восстановление функции вегетативной и центральной нервной системы у 93% пациенток. Восстановление передачи нервных импульсов от периферических нейронов к центральным, снижение активности синтезирующих GnIH нейронов, расположенных в гипоталамусе, за счет повышения секреции эндогенного мелатонина на фоне МГТ привело к снижению уровней ФСГ с превышением нормы всего в 1,2 раза и повышению уровней эстрадиола в 2,3 раза относительно показателей здоровых женщин. Выравнивание гормонального фона оказало влияние на фолликулогенез и механизмы его стимуляции, что характеризовалось усилением процесса рекрутинга примордиальных фолликулов в 4,9 раза. Это способствовало наступлению беременности как спонтанной, так и в протоколах ЭКО. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать применение комбинации препаратов Фемостон® 2 и Пинеамин® в комплексном лечении преждевременной недостаточности яичников на фоне ХСО.Сведения об авторах:
1Бурова Наталья Александровна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, заведующая учебной частью;
2Селезнева Татьяна Александровна — к.м.н., врач акушер-
гинеколог высшей категории, главный врач;
1,2Аболонина Оксана Викторовна — к.м.н., врач акушер-гинеколог, репродуктолог, ассистент кафедры акушерства и гинекологии.
1ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1.
2ООО «ЛДК «ВитаНова». 400137, Россия, г. Волгоград, бульвар 30-летия Победы, д. 32б.
Контактная информация: Бурова Наталья Александровна, e-mail: natalia-burova@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.01.2019.
About the authors:
1Natalia A. Burova — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology;
2Tatiana A. Selezneva — MD, PhD, obstetrician-gynecologist Chief physician;
1,2Oksana V. Abolonina — MD, PhD, obstetrician-gynecologist, reproductologist, Assistant of Obstetrics and Gynecology Department.
1Volgograd State Medical University. 1, Pavshikh Bortsov square, Volgograd, 400131, Russian Federation.
2LLC “Healthcare Clinic “VitaNova”. 32B, Bul'var 30-letiya Pobedy, Volgograd, 400137, Russian Federation.
Contact information: Natalia A. Burova, e-mail: natalia-burova@yandex.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.01.2019.
