Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
4417
11 ноября 2009
Для цитирования: Пасман Н.М., Жукова В.А., Ершова А.В., Гончаров О.В., Королёва Е.Г., Смирнова Ю.А. Органосохраняющая терапия сочетанной гиперпластической патологии эндо– и миометрия на основании иммуногистохимического анализа рецепторов стероидных гормонов. РМЖ. 2009;23:1574.
Актуальность темы Сочетанная гиперпластическая патология эндо– и миометрия остается одной из наиболее значимых проблем в гинекологической практике. Частота сочетания миомы с гиперплазией эндометрия достигает, по данным некоторых авторов, 30–76%, что свидетельствует о системном характере поражения матки при сочетанных гиперпластических заболеваниях эндо– и миометрия [10]. Возраст возникновения заболевания имеет неуклонную тенденцию к снижению и приходится на 30–35 лет, что приводит к преждевременной утрате репродуктивной функции, росту частоты оперативных вмешательств, увеличению степени риска рака эндометрия у молодых женщин.
Сочетанная гиперпластическая патология эндо– и миометрия остается одной из наиболее значимых проблем в гинекологической практике. Частота сочетания миомы с гиперплазией эндометрия достигает, по данным некоторых авторов, 30–76%, что свидетельствует о системном характере поражения матки при сочетанных гиперпластических заболеваниях эндо– и миометрия [10]. Возраст возникновения заболевания имеет неуклонную тенденцию к снижению и приходится на 30–35 лет, что приводит к преждевременной утрате репродуктивной функции, росту частоты оперативных вмешательств, увеличению степени риска рака эндометрия у молодых женщин.
Наряду с традиционными представлениями о ведущей роли эстрогенов в патогенезе гормонозависимых заболеваний [1,3] в последние годы пересматривается отношение к прогестерону как стимулятору опухолевого роста [12]. Оба этих гормона принимают участие в патогенезе гиперпластической патологии матки, используя противоположные пути. Эстрогены стимулируют гиперплазию гладкомышечных клеток, прогестерон повышает митотическую активность клеток, инициирует продукцию факторов роста и их рецепторов, участвует в процессе дифференцировки гладкомышечных клеток [4,6]. Прогестероновым влиянием объясняется быстрый рост миом во время беременности [13].
В литературе последних лет большое значение в развитии гормонозависимых гиперпластических заболеваний матки придают роли тканевых рецепторов стероидных гормонов [15]. Синтез рецепторов в матке также имеет гормонозависимый характер и происходит под влиянием многих факторов: количества и соотношения половых гормонов и факторов роста, фазы менструального цикла, степени поражения патологическим процессом органа–мишени, нарушения обмена веществ и дисбаланса других гормонов [9,10,14].
Применяемая в настоящее время гормональная терапия имеет различную эффективность, вплоть до полной нечувствительности к лечению гормонами (это подтверждается и собственными наблюдениями авторов), что объясняется не только различным содержанием сывороточных половых гормонов, но и состоянием рецепторного аппарата матки. Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии часто заканчивается гистерэктомией в репродуктивном возрасте со всеми последствиями развивающегося дефицита эстрогенов.
Для выяснения причин различия в чувствительности к лечению сочетанной с миомой патологии эндометрия нами проводилось изучение содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия и фиброматозных узлах и уровня половых гормонов в плазме крови.
Цель исследования. Обоснование выбора рациональной гормонотерапии у пациенток репродуктивного возраста и в перименопаузе на основании изучения содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия и фиброматозных узлов для выявления причин различия в чувствительности к гормонотерапии у пациенток с сочетанной гиперпластической патологией эндо– и миометрия.
Материал и методы исследования
Обследовано 164 больных репродуктивного возраста с сочетанными гиперпластическими процессами в эндо– и миометрии, находившихся на стационарном лечении и посещавших амбулаторный прием в женской консультации. Всем больным проведено иммуногистохимическое исследование гормональных рецепторов эндо– и миометрия и определение уровня яичниковых, гипофизарных и надпочечниковых гормонов в сыворотке крови. Возраст пациенток составил от 22 до 51 года (средний возраст – 39,5±1,2 лет). Жалобы носили весьма типичный для сочетанной патологии характер: гиперменструальный синдром, рецидивирующие метроррагии, болевой синдром. В анамнезе больных было от 1 до 22 беременностей; родов от 0 до 3; большая часть беременностей закончилась искусственным и самопроизвольным прерыванием. Среди сопутствующей генитальной патологии на первом месте были острые и хронические воспалительные заболевания половых органов (65%) и патология шейки матки у (40%). При оценке соматического статуса были выявлены заболевания печени (ЖКБ, холецистит, хронический вирусный гепатит), щитовидной железы (гипотиреоз), сердечно–сосудистой системы (артериальная гипертензия) и обмена веществ (ожирение, сахарный диабет).
Размеры миоматозной матки соответствовали 7–24–недельному сроку беременности. У 98 больных (60%) имели место небольшие интрамуральные и интерстицио–субсерозные узлы диаметром 1,5–5 см. 65 больных (40%) имели множественные опухоли больших размеров (12–24 недель).
В структуре гиперпластических процессов в эндометрии преобладала простая (железистая и железисто–кистозная) гиперплазия эндометрия, диагностированная у 82 пациенток (50%). Железистые и железисто–фиброзные полипы эндометрия выявлены у 23,3%. У 36,7% больных гиперпластические процессы имели характер рецидивирующих. У 12% (19 пациенток) наблюдалась атипическая гиперплазия эндометрия.
Исследовался материал, полученный во время оперативных вмешательств, а также соскобы эндометрия и эндоцервикса, полученные в результате диагностического выскабливания, произведенного на 10–14 день менструального цикла либо при поступлении в стационар по поводу маточного кровотечения. У 105 пациенток в ткани эндометрия и миометрия определяли содержание рецепторов половых гормонов иммуногистохимическим методом. Исследование проводилось в патологоанатомическом отделении 1–й городской клинической больницы г. Новосибирска.
Всем пациенткам проводилось определение содержания гипофизарных, яичниковых и надпочечниковых гормонов в сыворотке крови в позднюю фазу пролиферации менструального цикла радиоиммунологическим методом. По характеру гиперпластического процесса в эндометрии выделено три группы больных. В 1–ю группу вошли больные с миомами матки, сочетающимися с полипами эндометрия (42 человека). 2–ю группу составили 46 пациенток с железистой и железисто–кистозной гиперплазией эндометрия, впервые выявленной на фоне миомы матки. В 3–ю группу были включены 76 больных с рецидивирующей и атипической гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки. Группу сравнения составили 30 женщин репродуктивного возраста, умерших от причин, не связанных с генитальной патологией, при отсутствии воспалительных и гиперпластических процессов в матке.
Средний возраст больных 1–й и 2–й группы составил 39,6±5,3 лет; больные 3–й группы находились в возрасте 45,6±4,7 лет. Длительность заболевания миомой матки у больных 1–й группы составила в среднем 2,8±2 года, 2–й группы – 2±1,2 года, в то время как представительницы 3–й группы болели в среднем в течение 4,5±3,6 лет.
Больные 1–й и 2–й группы не получали лечения гормонами. В анамнезе у больных 3–й группы было от 1 до 4 курсов гормонотерапии. На фоне лечения у данного контингента больных отмечалось прогрессирование заболевания.
В клинической картине заболевания у пациенток 1–й и 2–й групп преобладали симптомы, связанные с быстрым ростом и нарушением питания узлов миомы, в то время как у больных 2–й группы ведущими были нарушения менструальной функции – хронические метроррагии – и анемизация. У большинства пациенток 2–й и 3–й групп заболеванию сопутствовал хронический воспалительный процесс в области гениталий.
Иммуногистохимическое исследование рецепторов стероидных гормонов в эндометрии и фиброматозных узлах проведено на гистологических срезах с парафиновых блоков с полуколичественной оценкой окраски рецепторов пероксидазой следующим образом: учитывалась пропорция позитивных клеток (гетерогенность экспрессии рецепторов) и интенсивность реакции (от 0 до + + +) и далее по формуле:
Н = 3x + 2x + 1x,
Где Н – число баллов, цифры 3, 2, 1 – интенсивность окрашивания ядер, x – процент окрашенных ядер. В случае неравномерного окрашивания ядер оценка носила суммарный характер.
Для визуализации использовался микроскоп AXIOSKOP 2 PLUS фирмы ZEISS (Германия), оборудованный CCD–камерой AxioCam HRC. Компьютерная обработка проводилась с использованием программы Axiovision 3.1.
Статистический анализ данных проводили с использованием непараметрического критерия Уилкоксона – Манна – Уитни. В связи со сложностью математических расчетов указанные операции проводятся на компьютере с использованием программы BIOSTAT.
Обсуждение полученных результатов
Для определения сравнительных данных в качестве контроля возникла необходимость гистологического и иммуногистохимического исследования эндометрия и миометрия в ходе нормального менструального цикла. Содержание рецепторов половых гормонов в ядрах эпителиальных клеток и в строме эндометрия на протяжении менструального цикла представительниц контрольной группы представлено в виде таблицы 1.
В ходе нормального менструального цикла при иммуногистохимическом исследовании в фазе ранней пролиферации отмечено 40% экспрессирующих ядер клеток эпителия к ER и PR с умеренно высокой плотностью распределения рецепторов и значительным (в 2 раза) превышением экспрессии рецепторов ER в строме по сравнению с PR. В средней стадии фазы пролиферации отмечена самая высокая плотность распределения рецепторов к половым стероидам. В поздней стадии фазы пролиферации в эпителии процент и плотность распределения рецепторов к ER и PR приближается к ранней стадии фазы пролиферации, в строме же продолжает увеличиваться процент экспрессирующих ядер к PR. Самые высокие показатели экспрессии к ER отмечены в средней стадии фазы пролиферации. Самая высокая экспрессия рецепторов к PR отмечена в эпителии в ранней стадии фазы секреции, в строме – в поздней стадии фазы пролиферации. Практически равное содержание рецепторов к ER и PR в железах и строме отмечено в поздней стадии фазы пролиферации и близкое к равному – в средней (отношение ER:PR=1:1). В фазе секреции отмечается снижение рецептивной активности к ER, особенно в железах, и постепенное уменьшение рецепторов к PR, вследствие чего соотношение ER:PR в железах меняется в сторону прогестероновых рецепторов (составляет 1:2) и остается таким на протяжении всей фазы секреции. В строме соотношение ER:PR нарастает с 1:1,4 до 1:3 (к концу менструального цикла). В фазе десквамации исследован 1 случай, рецепторов к ER и PR в ядрах желез и стромы не выявлено. В целом отношение средних значений экспрессирующих ядер к ER и PR в эпителии желез и стромы эндометрия на протяжении нормального цикла составляет 1:1.
Количество рецепторов к ER и PR в миометрии коррелировало с показателями экспрессии к половым стероидам в эндометрии в ходе нормального менструального цикла, но с уменьшением числа экспрессирующих ядер к ER в 7–8 раз, к PR в 5–6 раз (табл. 2).
При сопоставлении полученных результатов обследованных групп больных и контрольной группы отмечено следующее: уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани миометрия женщин контрольной группы значительно ниже количества рецепторов у больных в 1–й и 2–й группах. У больных 3–й группы количество прогестероновых рецепторов также превышает норму при полном отсутствии эстрогеновых рецепторов.
Наибольшее количество гормональных рецепторов выявлено в миометрии и миоматозных узлах больных 1–й группы, у больных 2–й группы отмеченное увеличение количества рецепторов выражено в меньшей степени. Соотношение ER:PR в эндометрии пациенток 1–й группы увеличено в сторону прогестерона в железах (1:1,4) и в строме (1:3). У больных 2–й группы это соотношение составляет 1:12 в железах и 1:17 в строме эндометрия. У пациенток 3–й группы на фоне полного отсутствия эстрогеновых рецепторов, как в эндометрии, так и в ткани миоматозных узлов, определяется высокий уровень прогестероновых рецепторов в эпителии желез и узлах миомы. Уровень гормональных рецепторов в строме эндометрия всех больных в целом ниже, чем в контрольной. Уровень эстрогеновых рецепторов в эпителии желез также значительно ниже, чем в контрольной (вплоть до полного отсутствия либо мозаичного распределения рецепторов у пациенток 3–й группы). Напротив, степень экспрессии прогестероновых рецепторов в эпителии всех больных превышает показатели контрольной группы. Наибольший уровень эстрогеновых рецепторов выявлен в эндометрии и миоматозных узлах больных с железистыми полипами, сочетающимися с миомой (1–я группа). Самый высокий уровень прогестероновых рецепторов обнаружен у молодых пациенток с впервые возникшей гиперплазией эндометрия (2–я группа). Наименьшее количество эстрогеновых и прогестероновых рецепторов обнаружено у больных рецидивирующей гиперплазией эндометрия на фоне лечения гестагенами, а также при сопутствующем воспалительном процессе (отрицательные значения и близкие к ним обнаружены при кандидозе). Нами исследовано также два препарата эндометрия без гиперпластических процессов, но при наличии эндометрита, при этом отмечено резкое снижение содержания рецепторов к ER и PR (5% в железах и 15% в строме) вплоть до полного отсутствия в одном случае.
Сравнение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии больных с сочетанной гиперпластической патологией матки показало, что уровень рецепторов у больных 1–й и 2–й группы наиболее близок к средней и началу поздней фазы секреции, у пациенток 3–й группы – к поздней фазе секреции и десквамации.
Выводы
1) Проведенный анализ экспрессии рецепторов стероидных гормонов в клетках желез и стромы эндометрия в различные стадии пролиферации и секреции в ходе нормального менструального цикла и при гиперпластических процессах в матке показал, что нарушение экспрессии стероидных гормонов является ведущим в формировании и рецидивировании гиперпластических процессов в эндометрии.
2) В ходе исследования самое высокое содержание рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эпителии и строме нормального эндометрия обнаружено в средней и поздней стадии фазы пролиферации с показателем ER:PR практически равным 1, следовательно, эта фаза менструального цикла является оптимальной для забора материала для гистологического и иммуногистохимического исследования (в том числе и контрольных исследований в ходе лечения).
3) Прогестерон имеет решающее значение в развитии и прогрессировании сочетанной гиперпластической патологии эндо– и миометрия [4]. Большое количество рецепторов прогестерона в миоматозных узлах и гиперплазированном эндометрии больных всех групп подтверждает значение этого гормона в патогенезе заболевания.
4) Отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных рецидивирующими гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне миомы ставит под сомнение возможность гормонального лечения данной категории больных и является следствием хронической локальной гиперэстрогении, а также, возможно, гиперпрогестеронемии с формированием порочного круга по типу «стимуляции потребления». Рекомендации по лечению у данной группы больных должны включать аблацию эндометрия, а также радикальное оперативное лечение.
5) Наличие миоматозных узлов усугубляет течение гиперпластических процессов в эндометрии [2]. Длительное воздействие гиперэстрогении на фоне миомы приводит к ингибированию синтеза и появлению мозаичности тканевых гормональных рецепторов, снижая эффективность гормонотерапии, и увеличивает риск рака эндометрия.
6) Целесообразно раннее начало лечения сочетанной гиперпластической патологии эндо– и миометрия. Необходимо отказаться от пассивного наблюдения за больными при выявлении миомы матки (даже небольших размеров), так как длительное существование локальной гиперэстрогении на фоне миомы приводит к развитию гиперпластической трансформации эндометрия. Высокий уровень тканевых рецепторов у больных с небольшой длительностью заболевания свидетельствует об эффективности гормонотерапии. При выявлении данной патологии необходимо решить вопрос об удалении фиброматозных узлов, по возможности лапароскопическим доступом, и назначении гормональной терапии гиперпластических процессов в эндометрии, например, Линдинета 30 – низкодозированного монофазного комбинированного орального контрацептива на основе гестодена.
7) Определение содержания гормональных рецепторов в матке больных сочетанной гиперпластической патологией эндо– и миометрия имеет большое значение в обосновании метода адъювантной терапии и прогнозировании исхода заболевания.
Литература
1. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М., 1987.
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989.
3. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Опухоли гормонально–зависимых и гормонопродуцирующих органов. М.: Медпресс–информ, 2003.
4. Ленис Н.Е., Корень Н.А. Дифференцированный подход к лечению миом матки с учетом определения содержания рецепторов к эстрогенам и прогестерону // Проблемы репродукции. №3. 2003. С. 24–29.
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
6. Миома матки / Под ред. И.С. Сидоровой. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
7. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Мед. информ. агентство, 2000.
8. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 2003.
9. Стрижаков Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н. и соавт. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии в сочетании с миомой матки // Акушерство и гинекология. №3. 1998. С. 30–33.
10. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндометрия и миометрия у больных репродуктивного возраста. Автореф. дис... д–ра мед. наук. М., 1993.
11. Adams A., Hild–Petito S., Donnelly K. Regulation of estrogen and progesterone receptors in leiomyomas during the cycle. – American fertility society. 1993 Vol. 38, № 1, P 59–65..
12. Genton Y.C. Histopathology aspect of lesions. – Arch. Ob. Stet. Gynecol. 1994, 255. Supple. 2 P. 76–79.
13. Lieberman J.R., Wiznitzer A., Glezerman M. Estrogen and progesterone receptors in uterine artery of rats during and after pregnancy. – Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1993, Vol. 51, P 158–166.
14. Richards P.A., Tiltman A.J. Anatomical variation of the estrogen receptor in the non–neoplastic myometrium of fibromyomatous uteri. – Virchows Arch., 1996, aug. Vol 193 № 8, P 265–275.
15. Wilsin E.A., Yang F., Rees E.D. Estradiol and progesterone binding in uterine leiomyomata and in normal uterine tissues. – Obstet. Gynecol. 1980, Vol. 55, P 347–353.
Наряду с традиционными представлениями о ведущей роли эстрогенов в патогенезе гормонозависимых заболеваний [1,3] в последние годы пересматривается отношение к прогестерону как стимулятору опухолевого роста [12]. Оба этих гормона принимают участие в патогенезе гиперпластической патологии матки, используя противоположные пути. Эстрогены стимулируют гиперплазию гладкомышечных клеток, прогестерон повышает митотическую активность клеток, инициирует продукцию факторов роста и их рецепторов, участвует в процессе дифференцировки гладкомышечных клеток [4,6]. Прогестероновым влиянием объясняется быстрый рост миом во время беременности [13].
В литературе последних лет большое значение в развитии гормонозависимых гиперпластических заболеваний матки придают роли тканевых рецепторов стероидных гормонов [15]. Синтез рецепторов в матке также имеет гормонозависимый характер и происходит под влиянием многих факторов: количества и соотношения половых гормонов и факторов роста, фазы менструального цикла, степени поражения патологическим процессом органа–мишени, нарушения обмена веществ и дисбаланса других гормонов [9,10,14].
Применяемая в настоящее время гормональная терапия имеет различную эффективность, вплоть до полной нечувствительности к лечению гормонами (это подтверждается и собственными наблюдениями авторов), что объясняется не только различным содержанием сывороточных половых гормонов, но и состоянием рецепторного аппарата матки. Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии часто заканчивается гистерэктомией в репродуктивном возрасте со всеми последствиями развивающегося дефицита эстрогенов.
Для выяснения причин различия в чувствительности к лечению сочетанной с миомой патологии эндометрия нами проводилось изучение содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия и фиброматозных узлах и уровня половых гормонов в плазме крови.
Цель исследования. Обоснование выбора рациональной гормонотерапии у пациенток репродуктивного возраста и в перименопаузе на основании изучения содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия и фиброматозных узлов для выявления причин различия в чувствительности к гормонотерапии у пациенток с сочетанной гиперпластической патологией эндо– и миометрия.
Материал и методы исследования
Обследовано 164 больных репродуктивного возраста с сочетанными гиперпластическими процессами в эндо– и миометрии, находившихся на стационарном лечении и посещавших амбулаторный прием в женской консультации. Всем больным проведено иммуногистохимическое исследование гормональных рецепторов эндо– и миометрия и определение уровня яичниковых, гипофизарных и надпочечниковых гормонов в сыворотке крови. Возраст пациенток составил от 22 до 51 года (средний возраст – 39,5±1,2 лет). Жалобы носили весьма типичный для сочетанной патологии характер: гиперменструальный синдром, рецидивирующие метроррагии, болевой синдром. В анамнезе больных было от 1 до 22 беременностей; родов от 0 до 3; большая часть беременностей закончилась искусственным и самопроизвольным прерыванием. Среди сопутствующей генитальной патологии на первом месте были острые и хронические воспалительные заболевания половых органов (65%) и патология шейки матки у (40%). При оценке соматического статуса были выявлены заболевания печени (ЖКБ, холецистит, хронический вирусный гепатит), щитовидной железы (гипотиреоз), сердечно–сосудистой системы (артериальная гипертензия) и обмена веществ (ожирение, сахарный диабет).
Размеры миоматозной матки соответствовали 7–24–недельному сроку беременности. У 98 больных (60%) имели место небольшие интрамуральные и интерстицио–субсерозные узлы диаметром 1,5–5 см. 65 больных (40%) имели множественные опухоли больших размеров (12–24 недель).
В структуре гиперпластических процессов в эндометрии преобладала простая (железистая и железисто–кистозная) гиперплазия эндометрия, диагностированная у 82 пациенток (50%). Железистые и железисто–фиброзные полипы эндометрия выявлены у 23,3%. У 36,7% больных гиперпластические процессы имели характер рецидивирующих. У 12% (19 пациенток) наблюдалась атипическая гиперплазия эндометрия.
Исследовался материал, полученный во время оперативных вмешательств, а также соскобы эндометрия и эндоцервикса, полученные в результате диагностического выскабливания, произведенного на 10–14 день менструального цикла либо при поступлении в стационар по поводу маточного кровотечения. У 105 пациенток в ткани эндометрия и миометрия определяли содержание рецепторов половых гормонов иммуногистохимическим методом. Исследование проводилось в патологоанатомическом отделении 1–й городской клинической больницы г. Новосибирска.
Всем пациенткам проводилось определение содержания гипофизарных, яичниковых и надпочечниковых гормонов в сыворотке крови в позднюю фазу пролиферации менструального цикла радиоиммунологическим методом. По характеру гиперпластического процесса в эндометрии выделено три группы больных. В 1–ю группу вошли больные с миомами матки, сочетающимися с полипами эндометрия (42 человека). 2–ю группу составили 46 пациенток с железистой и железисто–кистозной гиперплазией эндометрия, впервые выявленной на фоне миомы матки. В 3–ю группу были включены 76 больных с рецидивирующей и атипической гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки. Группу сравнения составили 30 женщин репродуктивного возраста, умерших от причин, не связанных с генитальной патологией, при отсутствии воспалительных и гиперпластических процессов в матке.
Средний возраст больных 1–й и 2–й группы составил 39,6±5,3 лет; больные 3–й группы находились в возрасте 45,6±4,7 лет. Длительность заболевания миомой матки у больных 1–й группы составила в среднем 2,8±2 года, 2–й группы – 2±1,2 года, в то время как представительницы 3–й группы болели в среднем в течение 4,5±3,6 лет.
Больные 1–й и 2–й группы не получали лечения гормонами. В анамнезе у больных 3–й группы было от 1 до 4 курсов гормонотерапии. На фоне лечения у данного контингента больных отмечалось прогрессирование заболевания.
В клинической картине заболевания у пациенток 1–й и 2–й групп преобладали симптомы, связанные с быстрым ростом и нарушением питания узлов миомы, в то время как у больных 2–й группы ведущими были нарушения менструальной функции – хронические метроррагии – и анемизация. У большинства пациенток 2–й и 3–й групп заболеванию сопутствовал хронический воспалительный процесс в области гениталий.
Иммуногистохимическое исследование рецепторов стероидных гормонов в эндометрии и фиброматозных узлах проведено на гистологических срезах с парафиновых блоков с полуколичественной оценкой окраски рецепторов пероксидазой следующим образом: учитывалась пропорция позитивных клеток (гетерогенность экспрессии рецепторов) и интенсивность реакции (от 0 до + + +) и далее по формуле:
Н = 3x + 2x + 1x,
Где Н – число баллов, цифры 3, 2, 1 – интенсивность окрашивания ядер, x – процент окрашенных ядер. В случае неравномерного окрашивания ядер оценка носила суммарный характер.
Для визуализации использовался микроскоп AXIOSKOP 2 PLUS фирмы ZEISS (Германия), оборудованный CCD–камерой AxioCam HRC. Компьютерная обработка проводилась с использованием программы Axiovision 3.1.
Статистический анализ данных проводили с использованием непараметрического критерия Уилкоксона – Манна – Уитни. В связи со сложностью математических расчетов указанные операции проводятся на компьютере с использованием программы BIOSTAT.
Обсуждение полученных результатов
Для определения сравнительных данных в качестве контроля возникла необходимость гистологического и иммуногистохимического исследования эндометрия и миометрия в ходе нормального менструального цикла. Содержание рецепторов половых гормонов в ядрах эпителиальных клеток и в строме эндометрия на протяжении менструального цикла представительниц контрольной группы представлено в виде таблицы 1.
В ходе нормального менструального цикла при иммуногистохимическом исследовании в фазе ранней пролиферации отмечено 40% экспрессирующих ядер клеток эпителия к ER и PR с умеренно высокой плотностью распределения рецепторов и значительным (в 2 раза) превышением экспрессии рецепторов ER в строме по сравнению с PR. В средней стадии фазы пролиферации отмечена самая высокая плотность распределения рецепторов к половым стероидам. В поздней стадии фазы пролиферации в эпителии процент и плотность распределения рецепторов к ER и PR приближается к ранней стадии фазы пролиферации, в строме же продолжает увеличиваться процент экспрессирующих ядер к PR. Самые высокие показатели экспрессии к ER отмечены в средней стадии фазы пролиферации. Самая высокая экспрессия рецепторов к PR отмечена в эпителии в ранней стадии фазы секреции, в строме – в поздней стадии фазы пролиферации. Практически равное содержание рецепторов к ER и PR в железах и строме отмечено в поздней стадии фазы пролиферации и близкое к равному – в средней (отношение ER:PR=1:1). В фазе секреции отмечается снижение рецептивной активности к ER, особенно в железах, и постепенное уменьшение рецепторов к PR, вследствие чего соотношение ER:PR в железах меняется в сторону прогестероновых рецепторов (составляет 1:2) и остается таким на протяжении всей фазы секреции. В строме соотношение ER:PR нарастает с 1:1,4 до 1:3 (к концу менструального цикла). В фазе десквамации исследован 1 случай, рецепторов к ER и PR в ядрах желез и стромы не выявлено. В целом отношение средних значений экспрессирующих ядер к ER и PR в эпителии желез и стромы эндометрия на протяжении нормального цикла составляет 1:1.
Количество рецепторов к ER и PR в миометрии коррелировало с показателями экспрессии к половым стероидам в эндометрии в ходе нормального менструального цикла, но с уменьшением числа экспрессирующих ядер к ER в 7–8 раз, к PR в 5–6 раз (табл. 2).
При сопоставлении полученных результатов обследованных групп больных и контрольной группы отмечено следующее: уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани миометрия женщин контрольной группы значительно ниже количества рецепторов у больных в 1–й и 2–й группах. У больных 3–й группы количество прогестероновых рецепторов также превышает норму при полном отсутствии эстрогеновых рецепторов.
Наибольшее количество гормональных рецепторов выявлено в миометрии и миоматозных узлах больных 1–й группы, у больных 2–й группы отмеченное увеличение количества рецепторов выражено в меньшей степени. Соотношение ER:PR в эндометрии пациенток 1–й группы увеличено в сторону прогестерона в железах (1:1,4) и в строме (1:3). У больных 2–й группы это соотношение составляет 1:12 в железах и 1:17 в строме эндометрия. У пациенток 3–й группы на фоне полного отсутствия эстрогеновых рецепторов, как в эндометрии, так и в ткани миоматозных узлов, определяется высокий уровень прогестероновых рецепторов в эпителии желез и узлах миомы. Уровень гормональных рецепторов в строме эндометрия всех больных в целом ниже, чем в контрольной. Уровень эстрогеновых рецепторов в эпителии желез также значительно ниже, чем в контрольной (вплоть до полного отсутствия либо мозаичного распределения рецепторов у пациенток 3–й группы). Напротив, степень экспрессии прогестероновых рецепторов в эпителии всех больных превышает показатели контрольной группы. Наибольший уровень эстрогеновых рецепторов выявлен в эндометрии и миоматозных узлах больных с железистыми полипами, сочетающимися с миомой (1–я группа). Самый высокий уровень прогестероновых рецепторов обнаружен у молодых пациенток с впервые возникшей гиперплазией эндометрия (2–я группа). Наименьшее количество эстрогеновых и прогестероновых рецепторов обнаружено у больных рецидивирующей гиперплазией эндометрия на фоне лечения гестагенами, а также при сопутствующем воспалительном процессе (отрицательные значения и близкие к ним обнаружены при кандидозе). Нами исследовано также два препарата эндометрия без гиперпластических процессов, но при наличии эндометрита, при этом отмечено резкое снижение содержания рецепторов к ER и PR (5% в железах и 15% в строме) вплоть до полного отсутствия в одном случае.
Сравнение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии больных с сочетанной гиперпластической патологией матки показало, что уровень рецепторов у больных 1–й и 2–й группы наиболее близок к средней и началу поздней фазы секреции, у пациенток 3–й группы – к поздней фазе секреции и десквамации.
Выводы
1) Проведенный анализ экспрессии рецепторов стероидных гормонов в клетках желез и стромы эндометрия в различные стадии пролиферации и секреции в ходе нормального менструального цикла и при гиперпластических процессах в матке показал, что нарушение экспрессии стероидных гормонов является ведущим в формировании и рецидивировании гиперпластических процессов в эндометрии.
2) В ходе исследования самое высокое содержание рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эпителии и строме нормального эндометрия обнаружено в средней и поздней стадии фазы пролиферации с показателем ER:PR практически равным 1, следовательно, эта фаза менструального цикла является оптимальной для забора материала для гистологического и иммуногистохимического исследования (в том числе и контрольных исследований в ходе лечения).
3) Прогестерон имеет решающее значение в развитии и прогрессировании сочетанной гиперпластической патологии эндо– и миометрия [4]. Большое количество рецепторов прогестерона в миоматозных узлах и гиперплазированном эндометрии больных всех групп подтверждает значение этого гормона в патогенезе заболевания.
4) Отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных рецидивирующими гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне миомы ставит под сомнение возможность гормонального лечения данной категории больных и является следствием хронической локальной гиперэстрогении, а также, возможно, гиперпрогестеронемии с формированием порочного круга по типу «стимуляции потребления». Рекомендации по лечению у данной группы больных должны включать аблацию эндометрия, а также радикальное оперативное лечение.
5) Наличие миоматозных узлов усугубляет течение гиперпластических процессов в эндометрии [2]. Длительное воздействие гиперэстрогении на фоне миомы приводит к ингибированию синтеза и появлению мозаичности тканевых гормональных рецепторов, снижая эффективность гормонотерапии, и увеличивает риск рака эндометрия.
6) Целесообразно раннее начало лечения сочетанной гиперпластической патологии эндо– и миометрия. Необходимо отказаться от пассивного наблюдения за больными при выявлении миомы матки (даже небольших размеров), так как длительное существование локальной гиперэстрогении на фоне миомы приводит к развитию гиперпластической трансформации эндометрия. Высокий уровень тканевых рецепторов у больных с небольшой длительностью заболевания свидетельствует об эффективности гормонотерапии. При выявлении данной патологии необходимо решить вопрос об удалении фиброматозных узлов, по возможности лапароскопическим доступом, и назначении гормональной терапии гиперпластических процессов в эндометрии, например, Линдинета 30 – низкодозированного монофазного комбинированного орального контрацептива на основе гестодена.
7) Определение содержания гормональных рецепторов в матке больных сочетанной гиперпластической патологией эндо– и миометрия имеет большое значение в обосновании метода адъювантной терапии и прогнозировании исхода заболевания.
Литература
1. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М., 1987.
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989.
3. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Опухоли гормонально–зависимых и гормонопродуцирующих органов. М.: Медпресс–информ, 2003.
4. Ленис Н.Е., Корень Н.А. Дифференцированный подход к лечению миом матки с учетом определения содержания рецепторов к эстрогенам и прогестерону // Проблемы репродукции. №3. 2003. С. 24–29.
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
6. Миома матки / Под ред. И.С. Сидоровой. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
7. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Мед. информ. агентство, 2000.
8. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 2003.
9. Стрижаков Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н. и соавт. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии в сочетании с миомой матки // Акушерство и гинекология. №3. 1998. С. 30–33.
10. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндометрия и миометрия у больных репродуктивного возраста. Автореф. дис... д–ра мед. наук. М., 1993.
11. Adams A., Hild–Petito S., Donnelly K. Regulation of estrogen and progesterone receptors in leiomyomas during the cycle. – American fertility society. 1993 Vol. 38, № 1, P 59–65..
12. Genton Y.C. Histopathology aspect of lesions. – Arch. Ob. Stet. Gynecol. 1994, 255. Supple. 2 P. 76–79.
13. Lieberman J.R., Wiznitzer A., Glezerman M. Estrogen and progesterone receptors in uterine artery of rats during and after pregnancy. – Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1993, Vol. 51, P 158–166.
14. Richards P.A., Tiltman A.J. Anatomical variation of the estrogen receptor in the non–neoplastic myometrium of fibromyomatous uteri. – Virchows Arch., 1996, aug. Vol 193 № 8, P 265–275.
15. Wilsin E.A., Yang F., Rees E.D. Estradiol and progesterone binding in uterine leiomyomata and in normal uterine tissues. – Obstet. Gynecol. 1980, Vol. 55, P 347–353.
Новости/Конференции
Все новости
19 апреля 2024
Диспансеризация для оценки репродуктивного здоровья
Ближайшие конференции
Читать дальше