Особенности лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным расстройством у женщин репродуктивного возраста во всем мире [1–3]. СПКЯ определяют как гетерогенное заболевание, основными клиническими признаками которого являются нарушения менструального цикла, бесплодие, гиперандрогения и гирсутизм. Распространенность СПКЯ зависит от этнической принадлежности, экологических и генетических факторов, а также критериев, используемых для его определения [3, 4]. Так, например, известно, что низкая масса тела при рождении и воздействие андрогенов на плод могут способствовать развитию фенотипа СПКЯ в течение жизни [5].

СПКЯ представляет собой конечную стадию порочного круга эндокринных нарушений, которые могут быть инициированы различными факторами. СПКЯ характеризуется «динамическим равновесием» между постоянно повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пониженным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В результате влияния высокой концентрации ЛГ на тека-клетки и клетки стромы яичника увеличивается синтез андрогенов, которые подвергаются периферическому превращению посредством ароматизации в эстрогены, а эстрогены в свою очередь поддерживают хроническую ановуляцию [3, 6]. Пониженный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов, однако их полного созревания и овуляции не происходит [3].

СПКЯ часто выявляется в подростковом или раннем репродуктивном возрасте у женщин с симптомами олигоменореи, гирсутизма или с жалобами на бесплодие. Однако риски для здоровья, связанные с СПКЯ, выходят далеко за рамки этих симптомов и, вероятно, сохраняются на долгие годы, вплоть до менопаузы и после нее [7, 8].

Особенности течения СПКЯ и метаболического синдрома

В настоящее время выделены четыре фенотипа СПКЯ: 1) гиперандрогения, олиго-ановуляция, поликистоз яичников; 2) гиперандрогения, олиго-ановуляция; 3) гиперандрогения, поликистоз яичников; 4) олиго-ановуляция, поликистоз яичников. Каждый из перечисленных фенотипов СПКЯ имеет различные долгосрочные перспективы и последствия для здоровья и метаболизма [9].

Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе СПКЯ и выявляется у 50–70% женщин с данной патологией [10]. Результаты исследований продемонстрировали, что пациентки с СПКЯ с любым индексом массы тела (ИМТ) могут иметь инсулинорезистентность, которая опосредует овуляторную дисфункцию при СПКЯ, нарушая гипоталамо-гипофизарно-яичниковую взаимосвязь [1, 2, 11]. Кроме того, инсулинорезистентность считается основным причинным фактором развития не только СПКЯ, но и метаболического синдрома (МС) [9, 12, 13]. Также установлено, что нарушения метаболизма инозитола связаны с инсулинорезистентностью и длительными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, что подтверждает роль инозитола или его производных в метаболизме глюкозы [14].

СПКЯ ассоциируется с множеством факторов, которые повышают риск развития осложнений при беременности, включая гестационный сахарный диабет и МС с гипертонией, что увеличивает вероятность преэклампсии и отслойки плаценты [1, 9]. Женщины с СПКЯ в большей степени подвержены развитию гипергомоцистеинемии по сравнению со здоровыми, что способствует нарушению овуляции и может приводить к прерыванию беременности. МС также связан с дефектами овуляции, зачатия, осложнениями беременности. На фоне МС увеличиваются потери беременности и уменьшается количество живорожденных детей, что указывает на то, что эти два состояния приводят к дефектам на различных репродуктивных стадиях [15].

СПКЯ связан с целым рядом метаболических осложнений, помимо инсулинорезистентности: ожирением, дислипидемией, гипертонией, обструктивным апноэ сна и неалкогольным жировым гепатозом. То есть у пациенток с СПКЯ есть риски развития МС, который приводит к увеличению частоты возникновения сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний и рака эндометрия [4, 13, 16]. Надо отметить, что, по мнению некоторых авторов, у женщин с СПКЯ более высок риск развития МС по сравнению с пациентками без эндокринопатии Поэтому диагностика и лечение МС у женщин с СПКЯ может оказать существенное влияние на состояние здоровья этих пациенток и снизить уровень смертности и заболеваемости [17]. Также имеются данные о том, что повышенная распространенность МС наблюдается среди женщин с избыточной массой тела или ожирением с СПКЯ (отношение шансов (ОШ) 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,16–3,04), а не среди женщин с нормальным ИМТ, даже при наличии СПКЯ (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,35–6,12) [18].

Кроме того, известно, что наличие МС у пациенток с СПКЯ снижает шансы наступления беременности и негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у бесплодных женщин с СПКЯ. Так, по результатам исследования, в котором участвовали 1508 женщин с СПКЯ с МС и без МС, оказалось, что пациентки с МС имели более продолжительное бесплодие по сравнению с пациентками без МС. Во время стимуляции яичников пациенткам с МС требовались значительно более высокие дозы препаратов и более длительное лечение. Они имели и более низкий пиковый уровень эстрадиола, меньшее количество извлеченных ооцитов, доступных эмбрионов. Суммарный коэффициент рождаемости показал, что МС отрицательно влияет на количество живорожденных [19].

Как свидетельствуют данные литературы, у пациенток с СПКЯ часто наблюдается дефицит витамина D, который может быть связан с метаболическими и эндокринными нарушениями при данном заболевании [20, 21]. Метаанализ 30 исследований показал, что более низкие уровни витамина D в сыворотке крови были связаны с метаболическими и гормональными нарушениями у женщин с СПКЯ. В частности, у пациенток с СПКЯ и дефицитом витамина D чаще наблюдались инсулинорезистентность, более высокий индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) и нарушения липидного обмена по сравнению с пациентками без дефицита витамина D [20, 22].

По данным литературы, МС у пациенток с СПКЯ может снизить антиоксидантную активность организма и привести к развитию окислительного стресса. Снижение антиоксидантной активности при СПКЯ с МС связано с повышенным уровнем триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что может ухудшить течение данных заболеваний [23].

Диагностика

Обследование пациенток с подозрением на СПКЯ включает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, выявление гирсутизма, ультразвуковое исследование органов малого таза с оценкой структуры яичников и исследование гормонального фона для подтверждения гипер­андрогении и олиго-ановуляции [9, 24].

Согласованные критерии ASRM/ESHRE (American Society for Reproductive Medicine / European Society of Human Reproduction and Embryology, 2003) предполагают для постановки диагноза СПКЯ наличие любых двух из трех признаков: олиго-ановуляции, гиперандрогенемии и/или гирсутизма, поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ [3, 23].

Учитывая связь с инсулинорезистентностью, у всех женщин с СПКЯ должна быть проведена оценка риска развития МС и его проявлений, включая сахарный диабет 2 типа, гипертонию, гиперлипидемию, а также рисков осложнений, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [1]. Необходимо выполнение перорального глюкозотолерантного теста каждые 1–2 года при сахарном диабете 2 типа в семейном анамнезе и в зависимости от ИМТ и ежегодно у женщин с нарушением толерантности к глюкозе [1].

Лечение

Терапевтические мероприятия при СПКЯ зависят от фенотипа, жалоб и планов пациенток и должны быть направлены на достижение трех целей: 1) подавление и противодействие секреции и действию андрогенов; 2) улучшение метаболического статуса; 3) улучшение фертильности [9].

Методы лечения СПКЯ разнообразны по своим эффектам и мишеням и включают как нефармакологические, так и фармакологические подходы. Масса тела является основной мишенью терапии при СПКЯ. Так, снижение массы тела всего на 5% может восстановить регулярные менструации и повысить чувствительность к препаратам, вызывающим овуляцию и повышающим фертильность [1, 24]. Показано, что изменение образа жизни (повышение физической активности, ограничение потребления калорий) улучшает как метаболические, так и репродуктивные результаты [16].

Метформин является основным инсулиносенсибилизирующим препаратом, который используется в качестве адъювантной терапии у пациентов с инсулинорезистентностью и нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у тех, кто планирует реализовать свою репродуктивную функцию. А у женщин с СПКЯ в пременопаузе прием метформина связан с уменьшением проявлений МС. Тиазолидиндионы рекомендованы женщинам с непереносимостью или устойчивостью к метформину, в то время как аналоги глюкагоноподобного пептида 1 показаны женщинам с ожирением и СПКЯ [5, 25, 26].

На сегодняшний день в лечении пациенток с СПКЯ большое внимания стали уделять инозитолам — медиаторам действия инсулина — в связи с тем, что дефицит D-хиро-инозитола, содержащего инозитол-фосфогликаны, может быть причиной развития инсулинорезистентности, часто наблюдаемой у пациенток с СПКЯ [27]. Кроме того, в исследованиях было показано, что некоторые изомеры инозитола, в частности мио-инозитол и D-хиро-инозитол, обладают инсулиномиметическими свойствами и эффективно снижают уровень глюкозы в крови после приема пищи [14]. Установлено, что обе изоформы инозитола способствуют нормализации функции яичников и метаболизма у пациенток с СПКЯ, хотя мио-инозитол более выраженно влиял на метаболический профиль, тогда как D-хиро-инозитол — на уровень андрогенов [28].

Оказалось, что введение инозитола при СПКЯ улучшает не только метаболические и гормональные показатели, но и нормализует функцию яичников и улучшает результаты использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Накопленные данные свидетельствуют о том, что он также способен улучшать фолликулогенез, повышать качество эмбрионов и увеличивать частоту наступления овуляции при стимуляции яичников для применения ВРТ у женщин с СПКЯ [29, 30].

Согласно данным, полученным P.A. Regidor [31], введение 2000 мг мио-инозитола 2 р/сут и 200 мкг фолиевой кислоты 2 р/сут в течение 12 нед. является безопасным и перспективным способом уменьшения выраженности симптомов и эффективного лечения бесплодия при СПКЯ. Так, у пациенток на фоне лечения отмечалось снижение уровня тестостерона с 96,6 нг/мл до 43,3 нг/мл и повышение уровня прогестерона с 2,1 нг/мл до 12,3 нг/мл в среднем через 12 нед. лечения (р<0,05). Кроме того, в ходе исследования выяснилось, что терапия мио-инозитолом у женщин с СПКЯ приводит к улучшению показателей оплодотворения и четкой тенденции повышения качества эмбрионов, т. е. использование мио-инозитола улучшает результаты протоколов ЭКО для пациенток с СПКЯ.

Сравнение метформина и инозитола показало их сопоставимую эффективность. Так, чувствительность к инсулину улучшалась в обеих группах лечения. Два инсулиносенсибилизатора, метформин и мио-инозитол, показали свое положительное влияние при СПКЯ, которое выражалось в снижении ИМТ и повышении чувствительности к инсулину, а также улучшении менструального цикла без существенных различий между двумя методами лечения [32].

В исследованиях последних лет описаны особенности использования различных комбинаций мио-инозитола и D-хиро-инозитола с дополнительными соединениями, такими как микро- и макроэлементы, витамины, α-липоевая кислота, а также и без таких дополнений [33].

При этом было показано, что лечение D-хиро-инозитолом может быть полезным при введении низких доз, а прогрессирующее увеличение дозы приводит к потере его благоприятного влияния на репродуктивную функцию женщин и может ухудшить качество бластоцист, созданных в процессе ЭКО. Кроме того, в связи с тем, что D-хиро-инозитол является ингибитором ароматазы, при введении больших доз может повышаться уровень андрогенов [33]. Учитывая все вышеизложенное, приходим к выводу, что формы инозитола, используемые при лечении СПКЯ, должны быть тщательно подобраны. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что соотношение мио-инозитола и D-хиро-инозитола, равное 40:1, является оптимальным в их комбинации, применяемой для восстановления овуляции у женщин с СПКЯ [33]. При этом некоторые авторы указывают на положительное влияние инозитолов и в комбинации с соотношением 10:1, при использовании которой наблюдалось значительное снижение массы тела и снижение уровня свободного тестостерона, нормализация концентраций ФСГ, ЛГ и инсулина, а также значительное повышение в сыворотке крови концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень глюкозы в сыворотке крови во время проведения перорального глюкозотолерантного теста снизился через 6 мес. лечения [34].

В литературе последних лет можно встретить данные, указывающие на положительное влияние длительного лечения α-липоевой кислотой в сочетании с мио-инозитолом на клинические и метаболические особенности женщин с СПКЯ [35]. На фоне лечения данной комбинацией препаратов в течение 18 мес. отмечалось снижение уровня инсулина, а также нормализация менструальной функции [35]. Другие авторы отмечали дополнительно снижение ИМТ и уменьшение объема яичников при динамическом наблюдении за пациентками [36–38].

На сегодняшний день активно рассматривается вопрос о пользе витамина D для пациенток с СПКЯ в связи с его ролью в патогенезе СПКЯ: в развитии овуляторной дисфункции на фоне дефицита витамина D, инсулинорезистентности, а также гиперандрогении [39]. Однако по результатам многих исследований оказалось, что витамин D существенно не повлиял на метаболические и эндокринные показатели при СПКЯ, за исключением снижения уровня глюкозы в плазме крови во время орального глюкозотолерантного теста [21, 22, 39].

С другой стороны, имеются данные о влиянии совместного приема витамина D и пробиотиков на показатели психического здоровья, гормонального статуса, воспалительного и окислительного стресса у женщин с СПКЯ [40], а также влиянии совместного применения витамина D и омега-3 жирных кислот на клинические, метаболические и иммунологические показатели [41]. Были получены результаты, указывающие на то, что их совместное применение достоверно снижало уровень общего тестостерона, выраженность гирсутизма, уровень С-реактивного белка, малонового диальдегида — маркера окислительного стресса. Также отмечалось значительное снижение экспрессии генов интерлейкина 1, повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с аналогичными результатами применения плацебо [41].

Проводились исследования и по оценке уровня витамина D в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ в зависимости от фенотипа заболевания, однако достоверных различий в уровне витамина D при различных фенотипах СПКЯ не обнаружено [42].

Несмотря на то что мнение большинства исследователей сводится к тому, что прием витамина D не оказывает положительного влияния на эндокринные и метаболические изменения при СПКЯ [22, 39], тем не менее в ряде исследований показано, что дефицит витамина D усугубляет метаболические нарушения [20, 21, 23, 40, 41], в связи с чем мы считаем целесообразным его назначение в качестве одного из лечебных компонентов при СПКЯ.

Лечение клинических проявлений СПКЯ включает в себя использование комбинированных контрацептивов при нарушениях менструального цикла и гирсутизме [10].

Для всех без исключения женщин, планирующих беременность, обязателен прием фолатов в суточной дозе 400–800 мкг не менее чем за 3 мес. до наступления беременности и как минимум на протяжении всего I триместра. Российская Федерация является эндемической зоной по дефициту фолатов: их поступление с пищей составляет не более 240 мкг при рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При этом почти у 60% беременных диагностируется их недостаточность. Дефицит фолатов вызывает нарушение эмбриогенеза и формирование врожденных пороков развития, в т. ч. незаращение нервной трубки (spina bifida, анэнцефалия, грыжи мозговых оболочек, спинного мозга и головного мозга) [43]. Поэтому прием фолатов необходим в качестве прегравидарной подготовки и при поддержке беременности в ранние сроки.

Пациентки с СПКЯ относятся к группе риска по развитию дефектов нервной трубки в связи с наличием метаболических особенностей при данном заболевании. Также, учитывая статистически значимую корреляцию между гипергомоцистеинемией и избыточной массой тела, пациенток с ожирением в соответствии с рекомендациями FIGO (2015) следует относить к группе высокого риска по развитию врожденных пророков развития (ВПР) [43]. В связи с этим пациенткам с СПКЯ важно нормализовать фолатный статус в целях профилактики развития ВПР.

В качестве средства, направленного на нормализацию метаболических и эндокринных нарушений, может быть рекомендован Дифертон^®, в состав которого входят мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1, которое, как было сказано выше, по данным некоторых исследований, на сегодняшний день считается оптимальным [33]. При назначении инозитолов в данном соотношении ожидается восстановление овуляции, снижение ИМТ, уровня свободного тестостерона, инсулина и глюкозы [33, 34]. Данная биологически активная добавка содержит α-липоевую кислоту, которая в сочетании с мио-инозитолом способствует снижению уровня инсулина и нормализации менструальной функции [35]. Также в состав Дифертона^® входит фолиевая кислота, дотация которой при прегравидарной подготовке обязательна. Кроме того, фолиевая кислота у пациенток с СПКЯ и повышенной массой тела является профилактикой гипергомоцистеинемии, повышающей риск развития гиперкоагуляционного синдрома и осложнений беременности.

Лечение женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием следует начинать с перорального средства, такого как цитрат кломифена, в ином случае рекомендуется проводить стимуляцию овуляции гонадотропинами [1, 2, 24].

Вариантами лечения бесплодия и при наличии сопутствующей патологии (трубно-перитонеального фактора бесплодия, эндометриоза, миомы матки, объемных образований в области придатков) показано проведение лапароскопии и, при необходимости, применение ВРТ [10].

Пациенткам с СПКЯ и МС в некоторых случаях рекомендуют прием статинов. Показано, что статины снижают уровень тестостерона либо самостоятельно, либо в комбинации с оральными контрацептивами, однако при их применении не отмечено нормализации менструального цикла, возникновения спонтанной овуляции, уменьшения выраженности гирсутизма или акне. Известно, что статины снижают уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, но не влияют на уровень липопротеинов высокой плотности, С-реактивного белка, инсулина натощак или течение инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ. Не было проведено долгосрочных исследований влияния статинов на клинические сердечные исходы у женщин с СПКЯ [1].

На сегодняшний день пациенткам с СПКЯ и МС все чаще предлагают методы бариатрической хирургии при определенных условиях и при неэффективности ранее проведенной терапии [16, 27]. Так, в исследовании с участием 930 женщин, перенесших бариатрическую операцию, отмечалось достоверное снижение ИМТ, маркеров дислипидемии в послеоперационном периоде (р<0,05). При СПКЯ наблюдалось значительное снижение уровня андрогенов (р<0,05). Однако не выявлено достоверного снижения объема яичников в послеоперационном периоде ни у пациенток с СПКЯ, ни в контрольной группе [44].

Заключение

Таким образом, женщины с СПКЯ подвержены риску развития метаболических нарушений, включая ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемию. Кроме того, нередко у данной категории пациенток наблюдаются психические расстройства, включая депрессию, тревогу, биполярное расстройство и нарушение пищевого поведения. Поэтому так важно подобрать адекватное лечение, которое будет направлено не только на устранение клинических проявлений СПКЯ, но и на профилактику развития возможных осложнений. Правильная диагностика и лечение СПКЯ необходимы для решения проблем пациенток, связанных с реализацией фертильной функции, а также для предотвращения метаболических, эндокринных, психиатрических и сердечно-сосудистых осложнений [10].

Благодарность

Редакция благодарит АО «Аквион» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgment 

Editorial Board is grateful to JC «Akvion» for the assistance in technical edition of this publication

Сведения об авторе:

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.09.2020, поступила после рецензирования 14.10.2020, принята в печать 10.11.2020.

About the author:

Irina Yu. Il’ina — Doct. of Sci. (Med.), professor of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Contact information: Irina Yu. Il’ina, e-mail: iliyina@mail.ru. Financial Disclosure: the author has not a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.09.2020, revised 14.10.2020, accepted 10.11.2020.