Введение
Проблема невынашивания беременности (НБ) и преждевременных родов (ПР) является одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем. ПР – это роды у больной матери с рождением больного ребенка [1]. В акушерской практике НБ и ПР приводят к возникновению серьезных перинатальных рисков и осложнений. В развитых странах частота ПР составляет от 5 до 9%, в различных регионах Российской Федерации – от 6 до 15%, по данным ВОЗ, частота указанной патологии колеблется от 5 до 30% [1, 2]. Ежегодно в мире рождаются более 15 млн недоношенных детей. В структуре ранней неонатальной смертности 60–70% составляют недоношенные дети, 50% из них имеют неврологические расстройства различной степени выраженности [3].Рождение недоношенного ребенка, особенно с экстремально низкой и очень низкой массой тела, является комплексной медико-социальной проблемой, т. к. напрямую сопряжено с материально-экономическими затратами. Качество жизни недоношенного ребенка коррелирует со сроком гестации, объемом и своевременностью оказания акушерской помощи и реанимационных мероприятий новорожденному [4–6]. Однако несмотря на совершенствование неонатальной медицины, проблема ПР остается крайне актуальной и требует глубокого изучения.
В настоящее время перед акушерами стоят две основные задачи: детекция угрожающих ПР и подготовка плода к преждевременному рождению с помощью адекватных, но безопасных медикаментозных средств. Многочисленные научные исследования в последние годы направлены на совершенствование методов диагностики, профилактики и лечения ПР.
Проблема НБ и ПР, вне сомнения, является мультифакторной. Однако стоит отметить смену доминирующих факторов, и в этой связи предпочтение следует отдать реализации инфекционного механизма и неадекватному иммунному ответу организма матери на имплантацию плодного яйца. Не стоит забывать и про социально-экономические факторы. К числу таковых относят возраст беременной, уровень образования, расовую принадлежность, вредные привычки (табакокурение, злоупотребление алкоголем, наркомания).
Профилактика и диагностика преждевременных родов
Чрезвычайно важной и приоритетной задачей является профилактика ПР. Факторы риска следует учитывать еще на этапе прегравидарной подготовки [2, 7, 8]. Комплексное обследование состояния репродуктивного здоровья в прегравидарный период, реабилитация супружеской пары после потери беременности значительно улучшают течение беременности и увеличивают срок гестации к моменту родоразрешения, а значит, способствуют снижению частоты ПР.Диагностика ПР в связи с отсутствием специфической симптоматики сопряжена со значительными трудностями. Традиционно диагностика основана на появлении сократительной активности матки, приводящей к укорочению, размягчению и открытию шейки матки. Однако мультицентровые исследования показали, что около 40% беременных с такой симптоматикой, не получавшие по разным причинам токолитическую терапию, родоразрешились в срок [1, 9].
Большое диагностическое значение имеют также следующие маркеры ПР [1, 9]:
– цервикометрия трансвагинальным датчиком при УЗИ;
– обнаружение в 24 нед. в слизи шейки матки плодового фибронектина (гликопротеина);
– определение наличия связывающего протеина инсулинподобного фактора роста в цервикальном канале;
– повышение в 20 нед. в 3–4 раза уровня кортикотропин-рилизинг-гормона в плазме крови матери;
– содержание эстриола в слюне (уровень ≥2,1 нг/мл);
– определение цитокинов TNF-a, ИЛ-1b, ИЛ-6 в крови матери указывает не только на риск ПР, но и на наличие внутриутробной инфекции;
– тест на определение фосфорилированной формы протеина-1, диагностическая значимость которого равна 89%, специфичность – 100% [7].
Пролонгирование беременности
При ведении беременной с угрозой ПР приоритетной задачей акушера-гинеколога является максимальное пролонгирование срока гестации по принципу «каждый день в зачет».С целью пролонгирования беременности в акушерстве активно используется токолитическая терапия, которая необходима на время проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода. Усилия, направленные на повышение жизнеспособности плода при ПР, заключаются в назначении кортикостероидных препаратов (курсовая доза глюкокортикостероидов – 24 мг). При этом необходимо определить предполагаемую причину угрозы прерывания беременности и провести коррекцию лечения в соответствии с выявленным патологическим состоянием. Также своевременный токолиз позволяет акушеру выиграть время, необходимое для транспортировки беременной в высокоспециализированное учреждение – стационар III уровня [10].
В настоящее время распространение в практике акушера получили следующие токолитические препараты: селективные β2-адреномиметики, блокаторы рецепторов окситоцина и блокаторы кальциевых каналов. Наиболее распространены в России селективные β2-адреномиметики, такие как гексопреналина сульфат, сальбутамол и фенотерол. Действие β2-адреномиметиков осуществляется через β-рецепторы, которые имеются во многих тканях, в т. ч. сердце, чем и определяется выраженность побочных эффектов препаратов данной группы. β-рецепторы в миометрии появляются в достаточном количестве с 26 нед., именно поэтому назначение данной группы препаратов раньше этого срока нецелесообразно.
Гексопреналина сульфат не рекомендуется для длительного применения из-за побочных эффектов: тахикардии, тремора, диспноэ, инфаркта миокарда и отека легких. Кроме того, через 2–3 сут использования этого препарата происходит десенситизация рецепторов, и его применение становится менее эффективным. Применение β2–адреномиметиков с целью токолиза не привело к значимому снижению частоты ПР [11, 12]. Также необходимо помнить, что β2-адреномиметики противопоказаны при наличии клиники хориоамнионита из-за риска генерализации инфекции.
Ввиду существенной роли простагландинов в развитии родовой деятельности в качестве ингибитора их синтеза используются нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) в терапии угрозы ПР. В сравнении с β2-адреномиметиками побочные эффекты на фоне приема индометацина у матери незначительные, у плода имеется кумулятивный эффект. Метаболизм препарата в организме плода происходит 14 дней, и этот факт следует учитывать при назначении повторных курсов. В сроке ≥32 нед. препарат не назначается, т. к. у плода наблюдается сужение d. arterious, что приводит впоследствии к задержке созревания легочной ткани и легочной гипертензии. При развитии родовой деятельности и укорочении шейки матки индометацин менее эффективен, чем β2-адреномиметики.
В качестве токолитиков используются блокаторы кальциевых каналов, например, нифедипин. Этот препарат снижает активность сокращения матки в малых дозах и с меньшими побочными эффектами, однако нифедипин не зарегистрирован в России в качестве токолитического средства, поэтому перед его применением необходимо получить письменное информированное согласие пациентки на его использование [10].
На современном этапе в акушерстве активно внедряются блокаторы рецепторов окситоцина (атозибан), способствующие снижению тонуса миометрия и прекращению сокращений матки. Данные препараты так же, как и предшественники, проникают через плацентарный барьер, однако в ряде многочисленных исследований в нашей стране и за рубежом зарекомендовали себя как эффективные токолитики при отсутствии побочных эффектов у плода и беременной [12].
Особое значение в схеме лечения угрозы ПР имеют гестагены. Их токолитический эффект обусловлен [13]:
– блокированием поступления кальция в клетку;
– уменьшением синтеза простагландинов;
– снижением чувствительности миометрия к окситоцину;
– увеличением количества β-адренергических рецепторов;
– гестагенным эффектом;
– иммуномодулирующими эффектами.
Имеются данные о назначении прогестерона при угрозе прерывания в основном в I триместре беременности [14–16], другие же рекомендуют использовать его и в более поздние сроки [11, 17–19].
На кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова проведен анализ осложнений и течения беременности при угрозе ПР, представлен алгоритм ведения беременности после коррекции истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН). На основании проанализированных случаев сделано заключение, что добавление микронизированного прогестерона к базовой терапии у беременных с ИЦН позволяет пролонгировать срок гестации и улучшить перинатальные исходы [20].
В качестве альтернативного токолитика может использоваться сернокислая магнезия. Ее побочные эффекты менее выражены по сравнению с таковыми β2-адреномиметиков. Результаты сравнительных исследований показали, что терапия сернокислой магнезией при угрозе ПР не уступает терапии β-адреномиметиками, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами циклооксигеназы и плацебо [21]. Кроме того, у новорожденных, чьи матери получали сернокислую магнезию во время беременности, в меньшей степени диагностировались внутрижелудочковые и церебральные кровоизлияния [1, 22].
Однако отношение к сернокислой магнезии как токолитику неоднозначное. Тем не менее ионы магния играют существенную роль в ранние сроки беременности. Дефицит ионов магния может стать причиной осложнений беременности на этих сроках, включая угрозу прерывания беременности. Своевременная диагностика дефицита макроэлементов и его коррекция современными лекарственными средствами предупреждают развитие патологических симптомов.
В последние годы специалисты, сферой научных интересов которых является перинатальная охрана плода, особое внимание уделяют I триместру, т. к. именно в этот период происходят формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей плода, экстраэмбриональных структур, что в большинстве наблюдений определяет дальнейшее течение беременности.
Особо важное значение имеет угроза прерывания беременности в I триместре – в это время происходят первая волна инвазии цитотрофобласта и гестационная перестройка спиральных артерий, аррозия их концевых отделов с последующим проникновением цитотрофобласта в просвет бывших спиральных артерий и его активная пролиферация в зоне погибшего эндотелия. Тем самым, особенно при наличии повышенного тонуса миометрия, создаются дополнительные препятствия для полноценного развития плодного яйца со снижением глубины инвазии и формированием в последующем нарушений фетоплацентарного кровотока [23].
Применение препаратов магния
В настоящее время значительную роль в формировании тканей организма, поддержании постоянства осмотического давления, ионного и кислотно-основного состава, нормального обмена веществ, обеспечивающего физиологические процессы, необходимые для жизнедеятельности человека, отводят макро- и микроэлементам. В частности, ионы магния относят к универсальным регуляторам биохимических и физиологических процессов в организме, они участвуют в пластическом, энергетическом и электролитном обмене.Магний является кофактором более 350 ферментов и необходим для многих метаболических реакций организма, в т. ч. для синтеза белков, энергетического внутриклеточного обмена, воспроизводства РНК и ДНК, поддержания электролитного баланса, стабилизации клеточных мембран и митохондрий. Ионы магния участвуют в передаче нервного импульса, регуляции сердечной и нервно-мышечной возбудимости, нервно-мышечной проводимости, мышечного сокращения, тонуса.
Магний относится к естественным антагонистам кальция, его концентрация влияет на электрофизиологические процессы в клетках вследствие изменения трансмембранного потенциала. Установлена важная роль ионов магния в регуляции метаболизма глюкозы (участие в регуляции гликолиза, уменьшение накопления лактата) и инсулина, секреции других гормонов и цитокинов, процессов остеогенеза [9].
Дефицит магния, возникающий в результате генетических нарушений, изменения всасывания или увеличения экскреции, способствует гиперагрегации тромбоцитов, отрицательно влияет на функцию рецепторов серотонина, синтез и высвобождение нейротрансмиттеров, обусловливая развитие вазоспазма [10].
Магний участвует в модулировании уровня оксида азота в клетке, снижение которого отмечают при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете. Применение препаратов магния влияет на состояние микроциркуляции, сосудистого эндотелия и улучшает нарушенную эндотелийзависимую релаксацию [10, 11].
Магний относится к щелочноземельным металлам и не синтезируется в организме, а поступает с пищей, солью и водой. Суточная потребность в магнии составляет 280 мг для женщин и возрастает при беременности и лактации не менее чем в 1,5 раза (360–400 мг/сут).
Во время беременности ежедневная потребность в магнии повышается вследствие увеличения массы матки от 100 до 1000 г и общей массы крови (из-за роста количества эритроцитов) на 18–30%. В связи с этим у врачей нередко возникает вопрос о нормальном уровне электролита при беременности. Часто концентрация ионов магния находится в пределах нормы (0,8–1,1 ммоль/л), и при этом организм уже страдает от его дефицита.
При грудном вскармливании для нормального развития растущего организма новорожденного концентрация магния в грудном молоке должна составлять 30–40 мг/л [24]. Наиболее богаты магнием зерновые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30–35%.
Дефицит магния корригируют на этапе эмбрионального развития, в течение жизни человека во всех возрастных периодах, поскольку известны многие патологические симптомы, обусловленные нарушениями магниевого гомеостаза.
К причинам дефицита магния во время беременности относят многие факторы, в т. ч. повышенную потребность в макроэлементе в связи с ростом плода, увеличением размера матки и молочных желез, высоким уровнем эстрогенов и повышением уровня альдостерона, увеличением объема крови, анемией, физиологической реакцией на стресс.
Дефицит магния во время беременности сопряжен со многими осложнениями беременности и родов. При недостатке магния у беременных повышаются АД, тонус миометрия, приводящий к преждевременной родовой деятельности, происходят задержка внутриутробного развития плода и ухудшение его жизнеспособности [25, 26].
Существующие до беременности заболевания нередко также сопровождаются дефицитом магния [27, 28]. Мигрень относится к распространенным формам первичной головной боли. Во время беременности частота мигренозных приступов, как правило, уменьшается. Вместе с тем в случаях появления или сохранения приступов мигрени во время беременности возникают трудности при подборе лекарственных препаратов [29]. Поскольку магний оказывает влияние на серотонинергическую регуляцию сосудистого тонуса, нарушение которой приводит к появлению мигрени, назначение патогенетических средств – магнийсодержащих препаратов является оправданным, эффективным, доступным, безопасным и недорогим методом лечения [25, 30].
В большинстве случаев дефицит этого микроэлемента не имеет патогномоничных клинических признаков. Метод определения содержания магния в волосах позволяет охарактеризовать состояние магниевого гомеостаза в целом и отражает устойчивые показатели, сформировавшиеся за большие промежутки времени (недели, месяцы, годы). Данный метод, согласно проведенным фундаментальным исследованиям, позволяет достоверно выявить и оценить степень магниевого дефицита [28].
Учитывая вышеизложенное, применение препаратов магния в комплексном лечении угрожающего прерывания беременности следует считать патогенетически обоснованным. Лекарственные препараты магния могут быть неорганическими и органическими. К первому поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму – органические соединения: магния оротат, лактат, пидолат и др. [4, 11, 28]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность оротата магния в 5–6 раз превышает таковую у сульфата магния. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.
Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксатор, например, оротовую кислоту. Оротовая кислота является хорошим магнезиофиксатором, т. к. она улучшает биодоступность магния, способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри [3, 4, 30].
Препаратом выбора для клинической оценки терапевтического эффекта стал Магнерот (Woerwag Pharma, Германия), 1 таблетка которого содержит 500 мг магния оротата (32,8 мг в пересчете на чистый магний).
Проводилось исследование препарата Магнерот (1–2 таблетки 3 р./сут в течение 10 дней) у первобеременных женщин (средний возраст – 24,6±4,5 года) с пролапсом митрального клапана, явлениями раннего токсикоза, угрозой прерывания, анемией беременных I, II или III триместра, преэклампсией, артериальной гипертензией [8, 17].
В результате терапии у большинства женщин наступило значительное улучшение: купировались явления угрожающего ПБ (прекратился болевой синдром, нормализовался тонус матки по данным УЗИ). У всех пациенток отмечена нормализация показателей концентрации магния в крови.
Применение Магнерота приводило к нормализации нервно-мышечной проводимости, спазмолитическим эффектам, повышению устойчивости к стрессу.
Отмечено влияние Магнерота на усиление маточно-плацентарного кровотока, фетоплацентарную систему [8, 17].
Длительный опыт применения Магнерота в других странах свидетельствует об эффективности его использования для профилактики и лечения магниевого дефицита при физиологических и патологических состояниях. Оротовая кислота в составе препарата повышает абсорбцию магния в кишечнике, обеспечивает доставку иона в клетку, поддерживает высокий уровень АТФ в клетке и обладает самостоятельным метаболическим действием, являясь предшественником пиримидиновых оснований, составляющих структуру ДНК и РНК, участвует в обновлении миофибриллярных структур и влияет на симпатический отдел вегетативной нервной системы [31].
Профилактика дефицита и восполнение недостатка магния у беременных в гестационном периоде препаратом Магнерот улучшают состояние пациенток и повышают эффективность стандартной терапии. Данные литературы свидетельствуют о том, что препарат Магнерот может быть рекомендован в качестве эффективного терапевтического средства в комплексном лечении угрозы ПБ.
Таким образом, анализ данных литературы и научных исследований показал, что применение препаратов магния в комплексном лечении невынашивания беременности и, соответственно, профилактики ПР является оправданным. Любое исследование, связанное с комплексной терапией невынашивания беременности, приближает нас к разработке единого алгоритма, а любое обоснованное заключение следует рассматривать как попытку снижения частоты ПБ и ПР (и улучшения перинатальных показателей), что является основополагающим критерием эффективности пролонгирования беременности.
