В 1830 году анемия, гипохромия и дефицит железа в крови у пациентов с хлорозом были объединены соответственно Hoefer, Popp и Foedisch; Ashwell отнес хлороз к болезням крови. В 1832 году Pierre Blaud описал положительный эффект в лечении хлороза назначением таблеток, содержащих сульфат железа и карбонат калия.
Потребность организма в железе обычно удовлетворяется поступлением железа с пищей и в большей степени – разрушением «старых» эритроцитов. При повышении потребности в железе или возрастании его потерь организм мобилизует имеющиеся запасы железа, чтобы поддержать нормальный состав крови. В организме основными депо железа являются ферритин и гемосидерин. Депо-органами железа являются печень, головной мозг, селезенка (рис. 1).
В условиях физиологической нормы (у небеременных и некормящих) железо не выводится активно из организма. Ежесуточная потеря железа составляет только 1 мг в сутки с мочой, калом, желчью, слущенным эпителием (рис. 2).
В то же время почти столько же железа (около 1 мг) абсорбируется из двенадцатиперстной кишки, однако в условиях дефицита абсорбция железа в кишечнике может значительно увеличиваться (в 5-6 раз).
В слизистой оболочке железо переходит в трехвалентное состояние, связывается с ферритином.
С помощью белкового комплекса с трансферрином железо доставляется в клетку посредством взаимодействия с рецепторами к трансферрину. Железо высвобождается из связи с трансферрином в эритроидных клетках костного мозга и мышечных клетках. В клетке трехвалентное железо восстанавливается в двухвалентное, которое затем непосредственно включается в синтез гема и в дальнейшем – гемоглобина. Железо в форме гемоглобина эритроцитов циркулирует в плазме. Жизненный цикл эритроцитов составляет в среднем 100-120 дней, после чего в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы селезенки происходит их утилизация и высвобождение железа, которое возвращается в плазменный пул, вновь соединяясь с трансферрином, чтобы затем вновь включиться в синтез гемоглобина в составе новых эритроцитов (рис. 2).
Таким образом, только 1-2 мг железа, поступающего извне, необходимо для коррекции ежедневных потерь железа и поддержания запасов железа в организме, которые достаточны для кругооборота железа, включающегося в синтез гемоглобина.
Прогрессирующее истощение запасов железа в организме приводит к возникновению различных клинических состояний – от прелатентной, латентной или диагностированной гипоферремии до явной анемии.
В клинической практике наиболее приемлема классификация анемии, основанная на определении размеров эритроцитов и содержанию гемоглобина в них.
По размерам эритроцитов различают анемию:
- макроцитарную
- микроцитарную
- нормоцитарную,
а по содержанию гемоглобина:
- гиперхромную
- гипохромную
- нормохромную анемии
Наиболее распространенной формой анемии является железодефицитная анемия (ЖДА); более 500 млн. человек в мире страдают этой формой анемии.
Железодефицитная анемия является гипохромной микроцитарной анемией. То есть, это синдром, для которого характерно снижение содержания железа в гемоглобине, сопровождаемое дальнейшим снижением гемоглобина в эритроците и угнетением эритропоэза. Основной причиной ЖДА является несоответствие между поступлением и расходованием железа в организме. В сущности ЖДА – конечный результат длительного периода отрицательного баланса железа в организме.
Этиологических факторов, способствующих отрицательному балансу железа в организме и развитию ЖДА, множество: это и несбалансированное питание, и нарушение абсорбции в ЖКТ, заболевания ЖКТ, избыточные потери крови (менструация, маточные кровотечения и др.) и, конечно, потери, связанные с повышенным расходованием железа во время беременности и особенно во время лактации (рис. 4).
Клинические проявления при ЖДА можно объединить в две основные группы: а) общеанемический синдром; б) сидеропенический синдром (табл. 1).
Железодефицитная анемия отмечается у большого процента женщин детородного возраста (20-50%) и беременных (15-58%).
В детородном возрасте женщины подвержены развитию железодефицитных состояний, в основном, в связи с двумя физиологическими феноменами: менструациями и беременностью.
Менструация приводит к потере железа в количестве 0,5 мг/сут.; у 10-20% молодых женщин может присутствовать даже более высокий уровень суточной потери железа.
Кроме того, развитие гинекологических заболеваний (полипы, фибромиомы) у женщин с нормальными менструациями приводит к увеличению кровопотери и дальнейшему уменьшению запасов железа.
Расчетная общая потеря железа за период нормальной беременности составляет примерно 0,8-1,0 г. Потребность в железе постепенно возрастает по мере увеличения срока беременности; это связано с плацентарным барьером, поддерживающим железо сыворотки плода на более высоком уровне по сравнению с аналогичным показателем матери. Данный физиологический механизм предотвращает развитие анемии у растущего плода, но увеличивает вероятность развития дефицита железа у матери. В связи с очень высокой потребностью в железе в материнском организме развивается отрицательный баланс этого элемента (даже в условиях повышенного потребления железа с пищей и усиления всасывания железа в кишечнике), особенно при наличии уменьшенных запасов железа еще до беременности.
Наконец, дополнительная потеря железа связана с грудным вскармливанием, особенно если грудное вскармливание продолжается длительный период времени.
Таким образом, женщины считаются подверженными риску развития железодефицитной анемии, особенно в детородном возрасте.
Что касается баланса железа во время беременности (рис. 5), то прежде всего следует заметить, что потребление железа у беременной женщины в 3,5 раза больше, чем у неменструирующих женщин; значительное количество железа расходуется и при лактации.
Плод получает железо, которое абсолютно необходимо для его роста и нормального развития, путем активного переноса железа через плацентарный барьер и за счет запасов железа, которые формируются в плаценте. Наиболее активно перенос железа к плоду происходит в конце II-III триместра беременности.
Таким образом, важно подчеркнуть, что исходный запас железа не может обеспечить потребности в железе при беременности (особенно, если в анамнезе были беременности в предыдущие два года), а железо, содержащееся в пище, не способно восполнить его дефицит.
По определению ВОЗ, анемией у беременных следует считать состояние, при котором уровень гемоглобина составляет:
– менее 110 г/л в I и III триместрах;
– менее 105 г/л во II триместре беременности.
При анемии у родильниц уровень гемоглобина составляет менее 100 г/л.
Тем не менее диагностика ЖДА не может ограничиваться определением уровня гемоглобина. В первую очередь при подозрении на ЖДА следует определять уровень ферритина, сывороточного железа, эти же параметры в первую очередь следует оценивать и с целью контроля при проведении антианемической терапии (рис. 6).
Скрытые (латентные) формы железодефицита не сопровождаются снижением уровня гемоглобина, и только уровень ферритина при этом снижается.
Прием элементарного железа поддерживает запас железа во время и после беременности и приводит к повышению неонатального запаса железа. При этом профилактический прием железа с 16 нед. беременности предупреждает развитие ЖДА. Согласно рекомендациям ВОЗ, все беременные на протяжении II-III триместров беременности и в первые 6 месяцев лактации должны получать препараты железа в профилактической дозе.
Однако длительный прием препаратов железа предъявляет и особые требования к ним, особенно у женщин с тромбофилией и осложненным течением гестационного процесса.
До последнего времени наиболее часто применяемыми в этих случаях препаратами были соли двухвалентного железа.
Соли двухвалентного железа обычно хорошо всасываются в кровь, но оказывают раздражающее воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, в результате которого развиваются зависимые от дозы побочные реакции, такие как диарея, запоры и боли в эпигастральной области. Не менее опасна и потенциальная токсичность двухвалентного железа . Несмотря на то, что в состав гема входит двухвалентное железо, всасываться может только трехвалентное железо, и только в процессе синтеза гема Fe3+ восстанавливается вновь до Fe2+. Таким образом, на I этапе (в случае приема препаратов двухвалентного (Fe2+) железа) в слизистой кишечного эндотелия происходит окисление Fe2+ в Fe3+ с образованием свободных радикалов, что обусловливает потенциальную токсичность Fe2+, в том числе и для клеток эндотелия (рис. 7).
Частота и тяжесть данных побочных реакций, вызываемых этими соединениями, в значительной мере ограничивает возможности их использования в терапии. Эти же обстоятельства обусловили необходимость разработки новых, безопасных и лучше переносимых пациентами, альтернативных препаратов железа. Такими препаратами стали комплексы трехвалентного железа . К наиболее инновационным разработкам , несомненно, следует отнести соединения трехвалентного железа с белком. Таковым является протеин-сукцинилат железа – препарат «Ферлатум». Белок в составе комплекса выполняет как транспортную, так и защитную функции, предотвращая взаимодействие слизистой желудка и ионов железа: благодаря белковой оболочке, которая преципитируется в кислой среде желудка, железо высвобождается только в двенадцатиперстной кишке, то есть в физиологических условиях, благоприятных для всасывания железа (рис. 8). Крайне важно, что такой комплекс обладает хорошей абсорбцией и высокой биодоступностью. Кроме того, он высоко безопасен, поскольку в отличие от солей двухвалентного железа всасывается путем активного, а не пассивного транспорта. При насыщении организма железом его резорбция прекращается по принципу отрицательной обратной связи, что исключает возможность передозировки и отравления.
В идеале железосодержащий препарат должен:
• обладать минимальным количеством побочных эффектов,
• иметь простую схему применения,
• иметь оптимальное содержание железа,
Желательно также наличие факторов, усиливающих всасывание и стимулирующих гемопоэз.
В то же время у беременных с тромбофилией и осложненным течением гестационного процесса крайне важны:
а) профилактика и терапия анемии, поскольку как гипоксический, так и сидеропенический синдромы являются факторами активации внутрисосудистого микросвертывания крови и тромбообразования;
б) выбор препарата, не обладающего потенциально прооксидантными и протромботическими свойствами, поскольку свободные радикалы являются факторами повреждения эндотелия, что сопровождается усугублением тромбофилии, повышением сосудистого тонуса (вследствие снижения естественной вазодилататорной функции эндотелия) и развитием или утяжелением гестоза и других осложнений беременности.
В настоящее время этим требованиям удовлетворяет протеин-сукцинилат железа – «Ферлатум». Препарат трехвалентного железа – Ферлатум достоверно улучшает гематологические показатели крови. Положительная динамика наблюдается уже к первому месяцу терапии. В отличие от препаратов двухвалентного железа он не потенцирует тромбофилические нарушения и не обладает прооксидантными свойствами.
В сочетании с противотромботическими препаратами Ферлатум способствует более быстрому снижению молекулярных маркеров тромбофилии у беременных, а потому является препаратом выбора у беременных с тромбофилией и отягощенным течением беременности (гестоз, ВЗРП и др.). при железодефицитной анемии.
