Введение
В последние годы внимание исследователей направлено на поиск эффективных профилактических мер для снижения частоты осложнений беременности. Дефицит микро- и макронутриентов способствует развитию патологии беременности и родов. Снижение уровня магния, цинка, кальция и фосфора – часто наблюдаемое явление во время беременности [1]. Распространенность дефицита магния в популяции беременных женщин РФ составляет 81,2% [2]. Введение этих микроэлементов в рацион необходимо для женщины и ее будущего ребенка.Представлен обзор литературы за последние годы в международной и российской базах данных, посвященный исследованию роли магния в профилактике осложнений беременности. Изучены показатели магниевого обмена у женщин во время беременности, и определены группы риска по развитию акушерских осложнений на фоне дефицита магния.
Профилактика осложнений беременности путем применения препаратов магния
В течение последнего десятилетия гипертензивные осложнения при беременности занимают 4-е место в списке причин материнской̆ смертности и в 2014 г. составили 15,7% в структуре материнских потерь [3]. Кроме того, они являются причиной тяжелой̆ заболеваемости, инвалидизации матерей̆ и их детей̆ [4–6]. В настоящее время считают, что преэклампсия и эклампсия являются системной эндотелиальной болезнью, вызванной активацией тромбоцитов, эритроцитов, интерлейкинов, диффузными ишемическими расстройствами в жизненно важных органах [7–9]. Наиболее полной и актуальной теорией развития преэклампсии и эклампсии является теория эндотелиальной дисфункции, которая включает в себя несколько более ранних этиологических теорий, в том числе теорию «дефекта плацентации» [10]. Лечение беременных женщин с указанной патологией по-прежнему противоречиво [11]. Рандомизированные контролируемые исследования показали эффективность и безопасность режима низких и высоких доз парентеральных препаратов магния для профилактики судорог при тяжелой преэклампсии, церебральных нарушений [12, 13], а также нейропротективного воздействия на плод [14, 15].Известно, что магний и кальций играют важную роль в функции гладких мышц сосудов. Уровень магния снижается во время беременности, частично вследствие дилюции и выхода во внеклеточное пространство, частично – из-за исходного до беременности дефицита в крови и тканях [16]. Также при беременности суточная потребность в магнии возрастает не менее чем в 1,5 раза, что обусловлено синтетическими процессами в организме матери и плода. Потребность беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление, что позволяет рассматривать беременность как состояние физиологической гипомагниемии [17].
При развитии преэклампсии и эклампсии перфузионные нарушения в плаценте возникают в результате «дефекта плацентации», что приводит к артериолоспазму, повышению чувствительности к вазопрессорам и снижению маточно-плацентарного кровотока [10]. Во время беременности магний обладает выраженным токолитическим эффектом, он вытесняет из клетки ионы кальция и блокирует медленные кальциевые каналы, препятствует выходу калия из клетки. Также известно влияние магния на нормализацию сосудисто-тромбоцитарного звена и торможение факторов свертывания крови во время беременности. Магний снижает тонус сосудистой стенки, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, что оказывает положительное действие на гемодинамику у беременной. Стабилизируя клеточные мембраны, магний обеспечивает потенциал покоя клетки. За счет данного эффекта нормальная концентрация ионов магния в организме беременной препятствует ишемизации сосудов плаценты. Также магний обеспечивает работу аденилатциклазной системы, что в свою очередь является необходимым условием для нормальной функции маточно-плацентарного кровотока [8].
На основе многолетних клинических наблюдений российских ученых сделан вывод о безопасности и эффективности препаратов магния как для уменьшения вегетативной дисрегуляции и нормализации частоты сердечных сокращений, артериального давления, так и для положительного влияния на физическую работоспособность, особенно у пациентов с наследственными нарушениями и дисплазией соединительной ткани (ННСТ и ДСТ), имеющих изначально низкую толерантность к физическим нагрузкам [18].
Коррекция дефицита магния и цинка до беременности
Магний (Mg) – минерал, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот и белков, регуляции температуры тела, а также поддержания электрических потенциалов нервных и мышечных клеток [19, 20]. Отмечена корреляция между половыми стероидными гормонами, важными для здоровья женщин перед зачатием, и значениями магния и кальция (Ca). Также известно, что в крови концентрация ионизированной формы этих катионов изменяется во время менструального цикла [21].Так, было показано, что дополнение магния, цинка, кальция и витамина D улучшает гормональные профили у женщин с наличием синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) при планировании и во время беременности [22]. Известно, что магний и цинк обладают множеством полезных эффектов, включая противовоспалительные и антиоксидантные. Добавки магния и цинка влияют на биомаркеры воспаления, окислительного стресса и экспрессии генов. Установлено, что добавление магния и цинка при СПКЯ значительно уменьшает сывороточный высокочувствительный С-реактивный белок и увеличивает общую антиоксидантную способность плазмы, а также экспрессию гена интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли-α [23].
Кроме того, уровни минералов в сыворотке крови беременной коррелируют с уровнями в пуповинной крови новорожденного. Оценка концентрации кальция, магния, цинка (Zn), железа (Fe) и меди (Cu) в материнской крови до и после родов и в пупочной вене и артерии новорожденного выявила значительное снижение их концентраций после родов [13]. Анализ влияния магния на неонатальные исходы преждевременных родов, осложненных хориоамнионитом, показал снижение частоты невынашивания беременности [24]. Результаты Кохрановского метаанализа семи исследований (n = 2689), оценивавшего влияние магнийсодержащих препаратов во время беременности на ее исход и состояние плода, свидетельствуют о том, что по сравнению с плацебо прием магния до 25-й нед. беременности снижает частоту преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела. Кроме того, женщины, принимавшие магний, реже госпитализировались, и у них практически не наблюдались явления угрозы прерывания беременности [25].
Известно, что отставание роста плода и нарушение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока сопровождается компенсаторным ростом плацентарной щелочной фосфатазы и повышением энергетического обмена в ткани плаценты. На поздних стадиях наблюдается угнетение активности указанного фермента [26]. Снижение уровня щелочной фосфатазы, содержащей ионы цинка, выступающие в роли кофермента в реакциях дефосфорилирования, наблюдается у пациенток с нарушенным кальцие-магниевым равновесием.
Препараты магния
Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов, в которых содержание элементного магния неодинаково [27].К первому поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид; ко второму — органические соединения: магния оротат, пидолат, лактат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат [28]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе) [29]. Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже приводят к развитию побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Преимуществом препаратов магния второго поколения (магния оротат, пидолат, цитрат, глюконат, аспартат) является то, что они обладают более высокой экскреторной способностью (выделение с мочой), чем неорганические соли. Между тем лечение становится более эффективным, если вводить одновременно и магний, и «магнезиофиксатор»: оротовую кислоту, витамины группы B (В6 или В1). Оротовая кислота является хорошим магнезиофиксатором, т. к. она улучшает биодоступность магния, способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри [30].
Одним из наиболее оптимальных органических соединений является оротат магния – Магнерот. Препарат выпускается в таблетках по 500 мг и широко используется для коррекции дефицита магния. Магнерот хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладая высокой биодоступностью.
Магнерот назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 7 дней, затем — по 1 таблетке 2–3 раза в день ежедневно. Продолжительность курса — не менее 4–6 нед. При необходимости Магнерот можно применять длительное время.
Таким образом, представляется целесообразным восполнение депо магния до беременности с целью предупреждения развития в дальнейшем ее осложнений (преэклампсия, эклампсия, плацентарная недостаточность, угроза преждевременных родов). Одной из ведущих форм в данном случае является сочетание магния с оротовой кислотой, которая повышает абсорбцию магния в кишечнике, обеспечивает доставку иона в клетку, поддерживает высокий уровень АТФ в клетке и обладает самостоятельным метаболическим действием, являясь предшественником пиримидиновых оснований, составляющих структуру ДНК и РНК, и участвует в обновлении миофибриллярных структур [31], чем выгодно отличается от других органических солей магния.
Эффекты магния при наследственных нарушениях соединительной ткани и дисплазии соединительной ткани
Известно, что для реализации внешнего и внутреннего пути свертывания крови необходимы ионы кальция, магния, цинка. Было показано, что ННСТ и ДСТ ассоциируются с недостаточным содержанием в крови перечисленных минералов [32]. Стоит учитывать, что ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани (СТ) [33] и участвуют в регуляции ее метаболизма. При этом активируются ферменты окислительного фосфорилирования в митохондриях, щелочная фосфатаза, участвующая в синтезе коллагена I типа, полимеразы РНК и ДНК. В условиях магниевой недостаточности [34] способность фибробластов продуцировать коллаген нарушается, поэтому у пациенток с ННСТ и ДСТ определяются сниженные значения магния в сыворотке крови.Одновременно установлен опосредованный эффект влияния магния на свертывание крови. Магний замещает кальций в структурах прокоагуляционных белков, снижая их активность, оказывает антикоагулянтное действие, уменьшает агрегацию тромбоцитов через ускорение протеолиза фактора Виллебранда, приводя к гипокоагуляции, снижает уровень тромбоксана А2. Кроме того, ионы магния необходимы для нормальной работы витаминов группы В, т. к. служат кофактором при образовании тиаминпирофосфата, который должен накопиться в организме, прежде чем начнется реализация эффекта витаминов этой группы [35]. Если наблюдается дефицит минералов, участвующих в каскаде гемостазиологических реакций, и в первую очередь магния, то мы наблюдаем лабораторные маркеры перехода из протромбогенного в тромбогенное состояние крови.
Пациенты с ДСТ и ННСТ – группа риска по возникновению плацентарной недостаточности
Согласно литературным данным, у подавляющего большинства пациентов с ДСТ и ННСТ имеет место снижение уровня большей части коллагеноспецифических биоэлементов. Наиболее часто встречается дефицит кремния (100%), селена (95,6%), калия (83,5%), кальция (64,1%), меди (58,7%), марганца (53,8%), магния (47,8%) [32]. Все они принимают активное участие в минерализации костной ткани, а также в синтезе и созревании коллагена, входящего в каркас плаценты. Рациональная тактика ведения пациенток из группы высокого риска предполагает применение препаратов магния не только во время беременности, но и на этапе подготовки к ней [36].Диагностика симптомов соединительнотканных нарушений у пациенток позволяет своевременно отнести их к группе высокого риска по осложнениям беременности и провести профилактические мероприятия. В этом случае применение препаратов магния в сочетании с оротовой кислотой при планировании беременности способствует стимуляции коллагенообразования в репродуктивных органах, а при беременности – нормализации коллагенового каркаса плаценты и функционирования сосудов маточно-плацентарного комплекса.
В репродуктивных органах СТ представлена во всех отделах, включая нижние и верхние этажи. Состоятельность генитального тракта обусловлена функционированием эпителия репродуктивных органов, а также кровоснабжением субэпителиальных слоев и фибробластов стромы, секретирующих компоненты внеклеточного матрикса – предшественники белков коллагена и эластина и колониестимулирующие факторы (гранулоциты, макрофаги) [37]. Подслизистая основа влагалища не выражена, и субэпителиальный слой рыхлой волокнистой ткани непосредственно переходит в прослойки СТ в мышечной оболочке. В шейке матки соединительнотканные волокна составляют ее наибольшую долю (70%) [38]. Соединительнотканная строма в виде рыхлой волокнистой ткани составляет основу маточных труб, а в яичниках является «ложем» для фолликулов различной степени зрелости и основой мозгового вещества, в котором проходят магистральные кровеносные сосуды и нервы, эпителиальные тяжи, остатки канальцев первичной почки.
С уменьшением количества рыхлой СТ в структуре миометрия у пациенток с ННСТ или ДСТ связана высокая частота расстройств менструаций (РМ) с возраста менархе. Олигоменорея и аномальные маточные кровотечения наряду с дистрофическими изменениями и недостаточностью нервно-мышечного аппарата миометрия характерны для пациенток с нарушением развития СТ в репродуктивных органах [39]. Структурные изменения стромы яичников у них обусловливают диссонанс внутриорганной регуляции роста и созревания фолликулов, проявляющийся ановуляцией и эстрогенной недостаточностью.
Недостаточность коллагенообразования в органах малого таза и влагалища наряду с дефицитом эссенциальных металлов в сыворотке крови, сопровождаясь снижением Т-лимфоцитарного иммунитета и уменьшением активности моноцитарно-макрофагального барьера, способна нарушить колонизационную резистентность генитального тракта как к патогенным, так и к условно-патогенным микроорганизмам [40] и взаимосвязана с нарушением влагалищного биотопа.
Высокий инфекционный индекс обсемененности половых путей способствует при беременности запуску гемокоагуляционного каскада. Вместе с тем недостаточное развитие коллагена, матриксных белков, нарушения соотношений внеклеточно-внутриклеточных механизмов, в первую очередь кальция/магния, способствуют недостаточному обеспечению маточно-плацентарного комплекса и плода питательными веществами, длительной вазоконстрикции сосудов маточно-плацентарного комплекса, в связи с чем возрастает риск акушерских осложнений беременности как для матери, так и для плода [41].
Коррекция дефицита микро- и макроэлементов, создание депо в организме женщины обеспечивают баланс синтеза коллагена и нормальное вне- и внутриклеточное соотношение, в первую очередь магния [42, 43].
При достаточном содержании ионов магния в крови определяются адекватные перфузионные соотношения в плаценте за счет снижения риска вазоконстрикции миометрия. Имеются работы, отмечающие снижение частоты при беременности преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки развития плода у пациенток с достигнутыми референсными значениями минералов, в первую очередь магния [44].
Магний обусловливает состоятельность маточно-плацентарных и плодово-плацентарных соотношений. При клинической картине преэклампсии тяжелой и умеренной степени тяжести, а также угрозе преждевременных родов рациональная тактика ведения беременных включает назначение препаратов магния [45]. Для предупреждения развития указанных осложнений целесообразно применять препараты магния [45, 46], особенно у пациенток с нарушениями метаболизма коллагена.
Исследование показателей магния и щелочной фосфатазы у беременных
В проведенном нами исследовании у беременных женщин магниевый дефицит установлен уже в I триместре беременности, в большей мере у пациенток с неклассифицируемым фенотипом (НКФ) ННСТ.Изучены показатели магниевого обмена: магний и щелочная фосфатаза в сыворотке крови в 4 группах беременных женщин, давших добровольное информированное согласие на обработку данных: 1-я группа – пациентки с НКФ ННСТ и РМ в анамнезе; 2-я группа – пациентки с НКФ ННСТ и без РМ, 3-я группа – пациентки без НКФ ННСТ и без РМ, 4-я группа – пациентки без НКФ ННСТ и с РМ в анамнезе. Статистический анализ проведен с использованием программного пакета SPSS Statistics 17.0.1.
Магниево-кальциевое соотношение в сыворотке крови оказалось наименьшим (p<0,01) в 1-й и 2-й группах (0,30 и 0,32), а в 3-й и 4-й группах было в 1,2 раза выше соответственно (0,35 и 0,36). Магниевый дефицит наблюдался в I триместре беременности (p<0,05) у пациенток 1-й группы чаще в 3,7 раза, 2-й группы – в 1,4 раза в сравнении с 3-й группой (16,6%), а в 4-й группе отсутствовал.
Частота преэклампсии в родах (p<0,0001) в 1-й и 2-й группах оказалась в 5,8 и 5,7 раза выше (36,0 и 34,2%), чем в 3-й группе (6,2%), и в 1,9 раза, чем в 4-й группе (18,1%). Эклампсия осложнила течение родов у 2,7% женщин 1-й группы, в остальных группах указанное осложнение беременности отсутствовало. Маловесный для срока беременности плод с признаками внутриутробной гипоксии рождался в 1-й и 2-й группах в 29,3 и 25,8% случаев, что в 9 раз чаще (p<0,001) в сравнении с 3-й и 4-й группами (2,8 и 11,8%).
Оценка системы гемостаза выявила наличие гиперагрегационного синдрома при планировании беременности у пациенток, имевших НКФ ННСТ и РМ, в 17% случаев. Наступление беременности ассоциировалось с повышением агрегационной активности тромбоцитов крови у имевших НКФ ННСТ. В I триместре этот лабораторный критерий наблюдался у каждой четвертой, а в поздних сроках – у каждой второй женщины с НКФ ННСТ (табл. 1).
Статистический анализ уровней магния и цинка в сыворотке крови выявил наиболее низкие значения минералов у пациенток с НКФ ННСТ, в большей мере – у имевших РМ в анамнезе (рис. 1). В связи с этим коррекция минералодефицитных состояний при планировании беременности у пациенток с нарушением коллагенообразования (НКФ ННСТ и ДСТ) наиболее необходима.
В таблице 2 представлены уровни магния и щелочной фосфатазы в сыворотке крови у пациенток в группах исследования. Щелочная фосфатаза крови коррелирует с уровнем плацентарной̆ щелочной̆ фосфатазы, изменение которой сопряжено с прогрессированием плацентарных нарушений̆. В начальных стадиях плацентарной̆ недостаточности имеется компенсаторное повышение плацентарной̆ щелочной̆ фосфатазы, свидетельствующее о повышении энергетического обмена в ткани плаценты компенсаторно на снижение кровотока. В поздних стадиях наблюдается угнетение активности указанного фермента, что коррелирует с отставанием роста плода и нарушением маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока [26].
